張龍富　張新（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科　上海 200032）

EGFR抑制劑在非小細胞肺癌中的應(yīng)用

張龍富張新*
（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科上海 200032）

人類表皮生長因子受體（EGFR）是原癌基因C-erbB1的表達產(chǎn)物，屬于酪氨酸激酶生長因子受體家族成員之一，在人類多種實體腫瘤中過度表達，與腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生長等有關(guān)。選擇EGFR為靶點是近年來非小細胞肺癌（NSCLC）治療的前沿手段，第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）吉非替尼或厄洛替尼對于復(fù)發(fā)或進展期NSCLC顯示出較好的療效，但僅對特定人群有效。如何規(guī)范臨床應(yīng)用、建立完善的療效預(yù)測系統(tǒng)、探討耐藥的機制及處理策略等是臨床面臨的難題。本文就關(guān)于這些問題的研究進展作一綜述。

非小細胞肺癌表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑突變耐藥

表皮生長因子受體（EGFR）在多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中起十分重要的作用，是最重要的靶向治療靶點之一。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是一類作用于細胞內(nèi)EGFR酪氨酸激酶區(qū)的小分子藥物，能與受體TK區(qū)ATP位點結(jié)合，從而抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。EGFRTKI在我國批準上市已過十年，這類藥物極大地改變了非小細胞癌的臨床實踐，大大改觀了治療效果，本文將對EGFT-TKI治療非小細胞肺癌的適用人群、用藥時機，耐藥機制及處理等方面作一綜述。

1　EGFR-TKI的臨床應(yīng)用

1.1EGFR-TKI在晚期NSCLC的二線治療介紹

目前臨床應(yīng)用的EGFR-TKI主要為吉非替尼（gefitinib，商品名易瑞沙，Iressa）、厄洛替尼（erlotinib，商品名特羅凱，Tarceva）和埃克替尼（icotinib，商品名凱美納）。在早期的Ⅱ期多中心隨機試驗IDEALl和IDEAL2中，使用吉非替尼二、三線單藥治療NSCLC患者，緩解率分別為18.4%和11.8%，中位生存期分別達7.6個月和6.5個月，約半數(shù)患者的疾病得到了控制。上述研究提示一線化療后使用吉非替尼仍能受益。隨后的ISEL試驗[2]比較了吉非替尼與安慰劑二線治療對生存的影響，共1 692例化療失敗患者入選，以2∶1的方式分入吉非替尼組或安慰劑組。試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，治療組未表現(xiàn)生存受益，但亞組分析卻顯著延長了亞裔患者的生存期[3]。BR.21研究[4]驗證了厄洛替尼作為二線治療的效果；與ISEL試驗不同，BR.21證實EGFR靶向治療有2個月的生存優(yōu)勢，這是第一個證實在化療后使用EGFR-TKI能延長NSCLC患者生存期的臨床隨機試驗。在BR.21的基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA批準了厄洛替尼用于晚期NSCLC的二線治療。在中國等東亞國家吉非替尼也首先批準為NSCLC的二、三線治療。

INTERST研究[5]作為將EGFR-TKI與化療直接對照的隨機III期研究，比較吉非替尼與多西他賽治療接受過含鉑化療的局部晚期或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的NSCLC的療效，結(jié)果顯示生存期相似[總生存期（overall survival，OS）7.6 vs 8個月，1年存活率32% vs 34%]，生活質(zhì)量更高，安全性更好，再次確定吉非替尼可作為晚期NSCLC二線治療。另外兩個多中心、隨機對照、開放的研究（V-15-32研究和ISTANA研究），均為吉非替尼二線治療與多西他賽直接比較，結(jié)果與INTEREST研究相似。

隨后的研究證實，EGFR突變狀態(tài)決定著NSCLC對EGFR-TKI的敏感性，臨床上將EGFR突變作為使用EGFR-TKI的最主要因素。近幾年的IDEA、CT0806等研究顯示，對NSCLC的二線治療，如果為EGFR敏感突變，EGFR-TKI優(yōu)于化療；如果為EGFR野生型，則化療優(yōu)于EGFR-TKI。但到目前為止，我國對EGFRTKI二線治療NSCLC的適應(yīng)證并未要求明確EGFR突變狀態(tài)。

?？颂婺崾俏覈孕醒邪l(fā)的第一個肺癌靶向治療藥物，ICOGEN臨床試驗[6]是比較?？颂婺崤c吉非替尼二、三線治療NSCLC的III期多中心臨床試驗，顯示兩藥療效相似，而肝功能損害、腹瀉等方面，埃克替尼更有優(yōu)勢。

1.2EGFR-TKI在晚期NSCLC的一線治療

IPASS研究[7]比較一線吉非替尼與卡鉑/紫杉醇治療非吸煙或輕度吸煙ⅢB和Ⅳ期腺癌療效，結(jié)果表明：對于261例有EGFR突變的亞組患者，吉非替尼組較化療組的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）均有顯著優(yōu)勢（PFS：9.5 vs 6.3個月，P＜0.000 1；ORR：71.2%vs 47.3%，P=0.000 1）；但對EGFR野生型患者，吉非替尼組PFS和ORR均不及化療組（PFS：1.5 vs 5.5個月，P＜0.000 1；ORR：1.1% vs 23.5%，P=0.001 3)。IPASS研究提示EGFR基因突變狀態(tài)是TKI療效的強力預(yù)測因子。另3項前瞻性Ⅲ期隨機對照臨床研究（韓國的First-SIGNAL研究、日本的NEJGSG002和WJOG3405研究）也印證了IPASS研究的發(fā)現(xiàn)，對EGFR突變的NSCLC，一線吉非替尼較標準化療有更長的PFS、更高的緩解率、更好的生活質(zhì)量。

2010年ESMO大會上報道了來自中國的OPTIMAL研究，該研究入組165例有EGFR突變的初治晚期NSCLC患者，隨機分組分別接受厄洛替尼或吉西他濱+卡鉑化療，主要研究終點為PFS。結(jié)果顯示，厄洛替尼組PFS為13.1個月，顯著優(yōu)于化療組(4.6個月)。厄洛替尼組ORR為83%，化療組為36%。該研究同樣證實了厄洛替尼對有EGFR突變的NSCLC患者的一線治療優(yōu)勢。

基于以上的研究結(jié)果，我國和國際上大多國家類似，早已批準了吉非替尼一線治療有EGFR突變的NSCLC的適應(yīng)證，今年又批準了?？颂婺嵬瑯拥囊痪€適應(yīng)證，可能是申報流程沒完成，目前還沒批準厄洛替尼的一線治療適應(yīng)證。多個有關(guān)肺癌的診治指南推薦，對有EGFR敏感突變的NSCLC，優(yōu)先一線使用EGFR-TKI。

1.3EGFR-TKI與放療或化療聯(lián)合治療NSCLC

在單藥對NSCLC的活性被確認后，由于沒有與傳統(tǒng)化療相重疊的毒性反應(yīng)，吉非替尼在INTACT1、INTACT2研究中被用于與化療方案聯(lián)合治療NSCLC。同樣在TALENT、TRIBUTE研究中厄洛替尼也與化療聯(lián)合應(yīng)用。但是這4項研究均未顯示靶向治療聯(lián)合化療會帶來更好的生存獲益。造成這樣結(jié)果可能由于聯(lián)合治療方案中藥物存在相互拮抗，另一個原因可能是未采用臨床特征或分子標志物選擇適合人群。故同步聯(lián)合方案不作為NSCLC治療的推薦方案。

由于EGFR-TKI與化療同時使用存在相互抵抗，因此國內(nèi)外學(xué)者們開始探討序貫化療的可能。FAST-ACT II試驗[8]比較了吉西他濱+順鉑/卡鉑方案交替用或不用厄羅替尼治療的療效與安全性，研究顯示厄洛替尼組與安慰劑組相比，中位PFS（7.6 vs 6.0個月）；風(fēng)險比（hazard ratio，HR)=0.57，P＜0.000 1；中位OS（18.3 vs 15.2個月）均有顯著性差異。這一研究表明化療與EGFR-TKI在時間上錯開聯(lián)用（交替治療）可以避免兩藥的拮抗，取得更佳的療效。

有證據(jù)表明，放療本身可使EGFR活化，導(dǎo)致細胞增殖能力增強，還可使放療中腫瘤細胞克隆再群體化增加，從而產(chǎn)生放療抵抗。因此，EGFR-TKI似乎可以阻止放療抵抗的發(fā)生。Chinnaiyan等[9]研究表明厄洛替尼聯(lián)合放療，可提高放療的效果。隨后Martinez等[10]進行了一項隨機開放的II期研究，也顯示厄洛替尼聯(lián)合放化療的可行性。SWOGⅢ期研究[11]回顧性評估了吉非替尼在改善放化療后患者的OS和PFS方面的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉非替尼組的PFS較安慰劑組短。因而，TKI與放療聯(lián)合應(yīng)用的確切療效還有待更多臨床試驗驗證。

1.4EGFR-TKI在晚期NSCLC的維持治療

維持治療是指在一線治療結(jié)束后在疾病進展之前即以有效藥物進行持續(xù)治療的模式，鑒于EGFR-TKI在EGFR突變患者一線治療中療效肯定、耐受性良好，其在維持治療中的應(yīng)用被寄予厚望。關(guān)于厄洛替尼維持研究的試驗主要有SATURN[12]和IFCT-GFCP 0502[13]研究。SATURN研究比較厄洛替尼與安慰劑維持治療，結(jié)果顯示厄洛替尼組PFS得到顯著改善(P＜0.000 1)；厄洛替尼組疾病控制率為40.8%，而安慰劑組僅為27.4%（P＜0.000 1）。亞組分析顯示，無論性別、種族、病理類型和吸煙史如何，厄洛替尼維持治療均可帶來獲益，其中女性、亞裔、腺癌和不吸煙的患者獲益程度較大。這也是靶向治療作為維持治療的第一項陽性研究結(jié)果，基于此研究，F(xiàn)DA批準厄洛替尼維持治療用于鉑類化療后無進展的患者。IFCT-GFCP 0502研究觀察厄洛替尼對比其他藥物治療經(jīng)吉西他濱+順鉑（gemcitabine+cisplatin，GC）方案化療4個周期后無進展的患者；結(jié)果顯示厄洛替尼組PFS顯著延長(2.9 vs 1.9個月；HR=0.82；P=0.002)，然而厄洛替尼OS無明顯改善(11.8 vs 10.7個月；HR=0.91；95% CI：0.80～1.04)。

吉非替尼也進行了維持治療的研究，INFORM研究將接受鉑類化療4周期后無進展的296例患者，按1∶1比例隨機分入吉非替尼組和安慰劑組，結(jié)果顯示：吉非替尼組較安慰劑組PFS明顯延長(中位PFS 4.8 vs 2.6個月；HR=0.42；95% CI：0.32～0.54；P＜0.000 1)，在EGFR突變患者獲益更大(中位PFS 16.6 vs 2.8個；HR=0.17；95% CI：0.07～0.42)。

2　EGFR-TKI的療效預(yù)測

分析IDEL1和IDEL2的兩項研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼的療效與亞裔、女性、無吸煙史、腺癌及細支氣管肺泡癌等臨床特征有關(guān)。ISEL[2]和BR.21試驗[4]進一步證實了這些臨床特征能預(yù)測TKI療效。同時觀察到，具有這些臨床特征的患者有較高的EGFR突變率。

2004年Lynch等[14]對16例服用吉非替尼治療的肺癌患者的EGFR基因測序發(fā)現(xiàn)，9例治療有效的患者中8例存在基因突變，而7例無效的患者均為野生型，首次揭示EGFR基因突變與藥物的療效有關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)帶有EGFR突變的細胞對吉非替尼的敏感性。隨后的IPASS[7]研究顯示：突變陽性的患者使用易瑞沙有更長的PFS（HR=0.48；95% CI 0.36～0.64，P=0.001）和更高的ORR（71.2% vs 47.3%，P=0.001）。相反在突變陰性患者中使用易瑞沙，PFS更短（HR=2.85；95% CI 2.05～3.98，P＜0.001)，進一步驗證了EGFR突變對EGFRTKI療效的預(yù)測價值。

早期的研究顯示EGFR基因擴增與TKI的療效有相關(guān)性，但EGFR基因高拷貝與EGFR突變之間存在部分重疊關(guān)系，目前通常不把EGFR擴增作為EGFR-TKI療效預(yù)測指標。

常規(guī)免疫組化方法檢測EGFR表達并不能預(yù)測EGFR-TKI療效，但如果改用EGFR L858R、Del19突變特異性抗體，其表達與EGFR突變檢測有較好的一致性，在無條件做EGFR突變檢測的單位，可以用EGFR突變特異性抗體免疫組化分析部分替代基因檢測。

EGFR突變檢測毫無疑問是指導(dǎo)NSCLC個體化治療的最重要手段，目前已成為臨床常規(guī)，被廣泛采取的檢測方法有擴增阻滯突變系統(tǒng)(amplification refractory mutation system，ARMS)法、直接測序法等。

3　EGFR-TKI的耐藥機制

EGFR野生型肺癌幾乎都對EGFR-TKI原發(fā)耐藥，一些特殊位點EGFR突變與EGFR-TKI耐藥也有關(guān)。如約5%的NSCLC患者有EGFR 20外顯子插入突變，對EGFR-TKI的敏感性不如外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R點突變，其機制可能是由于突變形成了空間位阻，使吉非替尼及厄洛替尼無法與TK區(qū)結(jié)合。

EGFR敏感突變的患者，使用EGFR-TKI后終究會耐藥，一線治療中位PFS時間約9～12個月，獲得性耐藥機制及逆轉(zhuǎn)方法是近幾年的關(guān)注熱點。其中EGFR繼發(fā)T790M突變及MET擴增研究較多。

T790M突變：EGFR二次突變率先由Kobayashi等[15]提出；其研究發(fā)現(xiàn)大約50%獲得性耐藥者有T790M突變。Yun等[16]進一步揭示T790M突變導(dǎo)致耐藥的機制可能是它增加EGFR與ATP之間的親和力，相對削弱與EGFR-TKI的親和力。

MET擴增：Bean等[17]對獲得性耐藥的NSCLC患者進行檢測，發(fā)現(xiàn)約20%患者具有MET擴增。有部分患者同時存在T790M突變，但仍有60%患者MET擴增為獨立存在。Engelman等[18]在其建立的TKI耐藥的細胞株中檢測到MET基因的擴增，并通過對MET信號通路的阻斷恢復(fù)對吉非替尼的敏感性。Karamouzis等[19]研究，進一步闡釋MET擴增導(dǎo)致耐藥的具體機制；研究顯示MET擴增能激活ErbB3/PI3K/AKT信號途徑，導(dǎo)致對EGFR-TKI耐藥。

其他機制：MET擴增與T790M突變代表約60%獲得性耐藥，其他耐藥機制占40%。Guix等[20]研究顯示IGFR-1可引起TKI耐藥，其與EGFR-TKI形成異源二聚體，激活I(lǐng)GFR-1，從而啟動PI3K/AKT通路，促進生長素蛋白和EGFR重新合成，使得癌細胞增殖形成耐藥性。Engelman等[21]通過研究具有EGFR突變的HCC827細胞，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)PIK3CA突變能導(dǎo)致TKI耐藥。Sequist等[22]通過研究37例TKI耐藥的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)約5%患者存在PIK3CA突變；進一步驗證PIK3CAT突變的耐藥性。肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）是MET蛋白的配體，在許多間質(zhì)細胞及腫瘤細胞中均有表達。Han等[23]對90例吉非替尼治療的NSCLC患者研究發(fā)現(xiàn)：HGF表達水平與吉非替尼療效相關(guān)，HGF高表達療效差，可作為一個獨立的療效預(yù)測因子。治療后轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌也是EGFR-TKI耐藥原因之一。

4　EGFR-TKI耐藥后的處理策略

吉非替尼和厄洛替尼是最常用的EGFR-TKI，這兩種藥物在分子結(jié)構(gòu)上的細微差異可能導(dǎo)致臨床療效不同。有研究認為厄洛替尼的血藥濃度較吉非替尼更高，可能更有利于控制病情，因此多數(shù)研究涉及的是吉非替尼治療失敗后換用厄洛替尼治療。實際上，厄洛替尼臨床所用的每日150 mg是其最大耐受劑量，而吉非替尼每日250 mg是其最大耐受劑量的三分之一，這方面的差異也是有些醫(yī)生推薦部分吉非替尼耐藥患者試用厄洛替尼的原因之一。Kaira等[24]研究對吉非替尼治療失敗者換用厄洛替尼治療，結(jié)果顯示換用厄洛替尼治療的有效率（RR）僅為9.9%，59例可評價PFS患者的治療時間為1.7～5.9個月。同樣日本進行的一項吉非替尼治療獲得性耐藥后換用厄洛替尼治療的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，48例換用厄洛替尼的患者的RR為10.4%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為70.8%[25]。厄洛替尼治療的中位治療失敗時間和中位OS分別為100 d（95%CI：90～110）和342 d（95%CI：242～442)。上述研究提示，吉非替尼治療失敗后換用厄洛替尼治療的療效有限，應(yīng)謹慎對待。

第二代EGFR-TKI阿法替尼（afatinib）在美國已上市。它主要通過二種機制克服耐藥：①藥物與作用靶點不可逆結(jié)合；②增加細胞內(nèi)酪氨酸激酶靶點受體。阿法替尼是一種不可逆HER1，2，4-TKI。LUX-LUNG1及LUXLUNG2研究表明，患者接受阿法替尼治療后，ORR提高，PFS顯著改善。

第三代EGFR-TKI是這幾年的一大進展，主要有AZD9291和CO-1686，這些藥物對T790M突變患者有較好療效，AZD9291對一代EGFR-TKI耐藥的T790M突變患者仍有61%緩解率，而且毒副反應(yīng)更輕[26]，這些藥物正在進行Ⅲ期臨床試驗，有望不久會上市。

由于EGFR-TKI與化療沒有交叉耐藥性，EGFRTKI耐藥后再用化療是臨床常規(guī)選擇，對于緩慢進展的患者，換用化療的時機可以適當(dāng)延后。對于耐藥后表現(xiàn)為局部進展的患者，特別是單獨腦部進展或骨轉(zhuǎn)移的患者，放療等局部治療也能延遲總生存期。

綜上所述，EGFR-TKI是應(yīng)用最廣的治療NSCLC的靶向治療藥物，通過基因檢測而確定合適人群、合理安排靶向與化療等治療手段是臨床醫(yī)生必須掌握的技能。相信隨著研究的深入，將會有更多、更好的EGFR-TKI應(yīng)用與臨床，從而使NSCLC患者活得更久、更好。

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Application of EGFR-TKI in non-small cell lung cancer

ZHANG Longfu, ZHANG Xin*
(Department of Pulmonary Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is the product of oncogene C-erbB1 and belongs to the tyrosine kinase growth factor receptor family. EGFR is overexpressed in many solid tumors, which can promote the proliferation, invading, metastasis, angiogenesis of tumor. The targeting therapy on EGFR has become the focus of clinical trials for the treatment of nonsmall cell lung cancer (NSCLC) and the first generation of EGFR-TKI gefitinib or erlotinib has showed a significant activity in the treatment of advanced or recurrent NSCLC, but either of them is effective only to the specific individuals. How to regulate clinical application, establish a thorough therapeutic effect evaluation system, explore the mechanism of resistance and treatment strategies have become clinical problems. This article summarizes the progress of studies on these problems.

non-small cell lung cancer; epidermal growth factor receptor; tyrosine kinase inhibitors; mutations; drug resistance

R979.1; R734.2

A

1006-1533(2015)15-0014-05

張新，主任醫(yī)師，主要研究方向為肺癌的診療。E-mail: zhang.xin@zs-hospital.sh.cn

-2015-05-20）