王偉軍 胡志前

（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院 上海 200003）

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastasis，CRLM）是結(jié)直腸癌在進(jìn)展中最容易發(fā)生的生物學(xué)事件之一。有15%~25%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即伴有肝轉(zhuǎn)移，另有15%~25%患者在原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%~90%）的肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除。肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌最主要的致死原因之一[1]。在結(jié)直腸癌死亡患者的尸體解剖中，發(fā)現(xiàn)約1/3患者肝臟是唯一的轉(zhuǎn)移部位[2]。某些臨床病理因素，如伴有肝外轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移瘤＞3枚、肝轉(zhuǎn)移前無瘤生存期＜12個(gè)月等，與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后相關(guān)[3-7]。因此，CRLM治療在結(jié)直腸癌治療中有非常重要的作用，這也引起了國際醫(yī)療界的重視。例如，歐洲成立了結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移治療組并制定了關(guān)于診治CRLM的共識(shí)意見。英國、加拿大和西班牙均推出專家共識(shí)[8-10]。在我國，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胃腸外科學(xué)組、結(jié)直腸肛門外科學(xué)組和中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)于2008年聯(lián)合編寫了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》草案，2010年修訂后發(fā)布了《指南》的正式版[11]；2013年再次總結(jié)國內(nèi)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新進(jìn)展對(duì)《指南》進(jìn)行了修訂[12]。

雖然，這些“指南”及“規(guī)范”對(duì)我國CRLM診治的規(guī)范化和科學(xué)化非常有益，但由于目前我國各地醫(yī)療水平參差不齊，有些臨床醫(yī)生因?yàn)檎J(rèn)識(shí)不夠，在執(zhí)行過程中出現(xiàn)偏差；有些因?yàn)獒t(yī)院各科室配置不齊全或醫(yī)療水平不相當(dāng)，使“指南”及“規(guī)范”建議的診療措施無法實(shí)施；有些因?yàn)榛颊呓?jīng)濟(jì)水平，迫使選擇“指南”及“規(guī)范”中3類或4類推薦的診療措施。這些因素均導(dǎo)致我國CRLM患者，尤其是中西部欠發(fā)達(dá)地區(qū)患者的治愈率不能大幅提升。有鑒于此，筆者綜合總結(jié)能在我國廣大醫(yī)院開展實(shí)施的針對(duì)CRLM的治療策略。

1 手術(shù)切除

盡管CRLM的治療方法有多種，但手術(shù)切除仍是唯一有可能的治愈手段[13-14]。有研究報(bào)道，CRLM切除術(shù)后患者5年生存率為20%~58%，10年為18%~27%，而未經(jīng)手術(shù)切除的CRLM患者，中位生存期僅6~12個(gè)月[4,15]。國內(nèi)多項(xiàng)對(duì)CRLM手術(shù)切除預(yù)后情況的研究也得出了類似的結(jié)果。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院對(duì)不同方法治療的669例CRLM患者的生存情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組生存率明顯優(yōu)于非手術(shù)組，中位生存期達(dá)37個(gè)月，而介入組、化療組、介入加化療組及局部治療組的生存率相仿，中位生存期為12~26個(gè)月[16]。北京大學(xué)人民醫(yī)院對(duì)118例CRLM患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移灶切除組1、3、5年生存率均明顯優(yōu)于化療組、肝導(dǎo)管治療組和未治療組（P均＜0.01）[17]。大量研究證實(shí)，無論國外還是國內(nèi)大部分三甲醫(yī)院，醫(yī)生均已接受手術(shù)切除是CRLM最有效也是唯一有可能治愈的方法這一理論。因此，我們認(rèn)為應(yīng)該加強(qiáng)各地區(qū)間的醫(yī)療合作與交流，讓更多基層醫(yī)院的醫(yī)生能了解國內(nèi)外最新的醫(yī)療進(jìn)展，從而使更多的患者能從中獲益。

隨著肝切除技術(shù)的進(jìn)步、對(duì)肝臟解剖認(rèn)識(shí)的深入及新輔助化療療效的提高，手術(shù)切除CRLM對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位和分布等的要求已經(jīng)降低，適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)大。目前關(guān)于CRLM的手術(shù)方式，多數(shù)學(xué)者主張選擇非解剖性肝切除，而不強(qiáng)調(diào)大范圍的解剖性肝切除。尤其是肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多、分布廣，預(yù)計(jì)殘肝體積過小甚至無法實(shí)施解剖性肝切除者，選擇非解剖性肝切除可提高腫瘤的可切除率，降低術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率，且不增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[18]。即使術(shù)后再發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍有可能手術(shù)切除。由于肝臟解剖位置特殊，轉(zhuǎn)移瘤與肝內(nèi)重要血管關(guān)系密切，常無法達(dá)到手術(shù)切緣大于1 cm的標(biāo)準(zhǔn)，但只要保證手術(shù)切緣陰性，即可實(shí)現(xiàn)根治性切除[19]。伴有可切除的肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移灶（主要是肺部和腹腔）的肝轉(zhuǎn)移也應(yīng)積極手術(shù)切除，同時(shí)切除肝門部淋巴結(jié)和肝外轉(zhuǎn)移灶[20]。

目前，對(duì)可切除的CRLM是同期切除還是二期切除仍未達(dá)成共識(shí)。同期切除的優(yōu)點(diǎn)顯而易見，患者費(fèi)用少、一次手術(shù)的創(chuàng)傷小、患者術(shù)后生活質(zhì)量高。但其在手術(shù)并發(fā)癥、死亡率、術(shù)后無瘤生存率、總生存率和中位生存時(shí)間等方面均未顯現(xiàn)優(yōu)勢[21-22]。因此，對(duì)于CRLM手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇還需從原發(fā)病灶情況（部位、是否有出血、梗阻或穿孔）、轉(zhuǎn)移灶情況（位置、大小、數(shù)目或與肝重要血管關(guān)系）、患者情況（身體耐受、經(jīng)濟(jì)情況）以及醫(yī)院相關(guān)科室醫(yī)療水平等多方面綜合考慮。目前，另一種手術(shù)時(shí)機(jī)正受到人們越來越多的關(guān)注，即先切除肝轉(zhuǎn)移灶，再切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶，也稱“顛倒模式”或“l(fā)ive fi rst approach”。這種手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇能有效降低肝轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展和新輔助化療對(duì)肝臟的毒副作用對(duì)二期手術(shù)的影響。同時(shí)，原發(fā)灶（主要是直腸癌）能在一期手術(shù)后獲得更多的治療（放、化療），從而為根治性切除原發(fā)灶爭取更多機(jī)會(huì)。由于該模式只有少數(shù)研究證實(shí)其5年生存率為31%~41%，術(shù)后并發(fā)癥和死亡率分別為50%和6%，中位總體生存期40（19~50）個(gè)月[23-25]，但因缺乏與傳統(tǒng)治療模式相比較的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。

CRLM是一種特殊類型的親臟器轉(zhuǎn)移，但徹底切除治愈的可能性較大，切不可放棄，對(duì)于有條件的醫(yī)院，也可以選擇肝移植術(shù)和微創(chuàng)手術(shù)治療CRLM。自2005年以來，我們應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)同時(shí)治療結(jié)直腸癌伴孤立性肝轉(zhuǎn)移灶，療效滿意[26]。但無論選擇何種手術(shù)方式，一定不能因?yàn)檫^分強(qiáng)調(diào)切除肝轉(zhuǎn)移灶而忽略手術(shù)安全性?，F(xiàn)在對(duì)CRLM的切除標(biāo)準(zhǔn)已轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)調(diào)R0切除和切除肝轉(zhuǎn)移灶后有足夠肝臟剩余。我們在保證手術(shù)療效的同時(shí)，也要兼顧剩余肝臟能否維持正常的肝臟功能，切忌因“切”而切，最終因小失大，得不償失。

2 新輔助化療和輔助化療

與術(shù)后輔助化療相比，術(shù)前新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)包括對(duì)微小轉(zhuǎn)移灶能盡早殺滅，判斷腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)（具有預(yù)后價(jià)值，有助于制定術(shù)后化療方案），對(duì)那些早期進(jìn)展患者可以避免局部治療。但是，新輔助化療也有一些缺點(diǎn)，如化療引起的肝損傷，錯(cuò)過了“手術(shù)機(jī)會(huì)的窗口期”，可能因?yàn)槟[瘤早期進(jìn)展、也可能因?yàn)榛煫@得完全緩解而使手術(shù)切除范圍的確定變得異常困難[2,27-28]。最近一項(xiàng)研究表明，CRLM患者接受新輔助化療后，盡管CT顯示獲得完全緩解，但對(duì)原來腫瘤部位進(jìn)行病理檢查后發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)的原轉(zhuǎn)移瘤部位仍有存活的腫瘤細(xì)胞[29-30]。因此，在新輔助化療過程中，應(yīng)對(duì)腫瘤（原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行積極評(píng)估，各科醫(yī)生（腫瘤內(nèi)科、影像學(xué)及外科）與患者之間應(yīng)進(jìn)行密切和有效溝通，制定個(gè)體化治療方案，尋找最佳手術(shù)干預(yù)時(shí)機(jī)。

雖有研究認(rèn)為術(shù)后輔助化療能提高CRLM患者生存率并降低腫瘤復(fù)發(fā)率[30]，但因缺少大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究支持，其療效仍未能獲得廣泛支持。日本一項(xiàng)研究證實(shí)，輔助化療價(jià)值有限，對(duì)于少于2個(gè)危險(xiǎn)因素的肝轉(zhuǎn)移患者（轉(zhuǎn)移灶數(shù)目＞4枚和最大直徑＞5 cm、原發(fā)灶穿透臟層腹膜或直接侵犯其他組織器官、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），術(shù)后輔助化療并未提高無瘤生存率和總生存率[31]。另一項(xiàng)回顧性研究分析2003年至2014年間1 607例只接受術(shù)前新輔助化療和肝切除與1 785例接受或不接受術(shù)后輔助化療的CRLM患者的術(shù)后死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率及5年生存率（0~5%比0~4%），發(fā)現(xiàn)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明術(shù)后輔助化療并不能使CRLM患者生存獲益。因此，對(duì)于術(shù)后輔助化療仍有待更進(jìn)一步研究證實(shí)其在CRLM治療中的療效。

有70%的患者在確診CRLM時(shí)，已失去立即切除肝轉(zhuǎn)移灶的最佳時(shí)機(jī)，針對(duì)這類患者，需要轉(zhuǎn)化治療，為其爭取最大限度的治療。轉(zhuǎn)化治療是指不可切除的CRLM經(jīng)過治療后重新獲得切除機(jī)會(huì)，與新輔助化療概念既有聯(lián)系又有區(qū)別，主要包括降低腫瘤負(fù)荷和增加殘肝體積方面的治療措施[18]。在治療方案的選擇上與晚期結(jié)直腸癌的姑息治療有所不同，對(duì)于潛在可切除的CRLM，應(yīng)盡可能早期給予療效高的化療方案，爭取更多的手術(shù)機(jī)會(huì)，推薦給予4個(gè)周期一線方案的全身化療聯(lián)合分子靶向治療[32]。而當(dāng)不可切除CRLM經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后轉(zhuǎn)化為可切除時(shí)，應(yīng)立即進(jìn)行手術(shù)，以期獲得最佳治療效果。

目前，化療方案中加入分子靶向藥物正逐漸成為治療CRLM的一個(gè)研究熱點(diǎn)。有多項(xiàng)研究顯示，在mFOLFOX6或FOLFIRI化療方案中加入西妥昔單抗能明顯改善CRLM患者的腫瘤反應(yīng)率、總體生存率、無進(jìn)展生存期及R0切除率[33-34]。KRAS野生型的CRLM患者對(duì)這種聯(lián)合化療方案有顯著獲益，而KRAS突變型患者則對(duì)mFOLFOX6或FOLFIRI加入貝伐珠單抗的化療方案更有效[36]。ML18147研究也證實(shí)，KRAS基因突變對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6或FOLFIRI的療效沒有影響[37]。

3 局部治療

對(duì)于不可切除的CRLM患者，如在新輔助化療后仍不能達(dá)到手術(shù)切除條件或受限于經(jīng)濟(jì)條件無法行新輔助化療，可以選擇一項(xiàng)或多項(xiàng)局部治療，從而延長生存期、延緩疾病進(jìn)展，甚至縮小轉(zhuǎn)移灶為手術(shù)切除創(chuàng)造條件。目前針對(duì)CRLM的局部治療主要有射頻消融、微波消融、肝動(dòng)脈灌注化療等。單獨(dú)使用射頻消融治療CRLM患者的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療者，故目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)治療[38]。有綜述對(duì)18項(xiàng)研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)射頻消融可以明顯改善患者的無進(jìn)展生存，而總體生存方面尚無定論[39]。微波消融是用專門的治療針（微波天線或微波“刀頭”）經(jīng)皮膚穿刺進(jìn)入肝臟腫瘤內(nèi)，發(fā)出高于900 MHz的微波使組織中的水分子產(chǎn)生振動(dòng)并摩擦發(fā)熱，從而使局部組織凝固壞死。由于該法具有創(chuàng)傷小、安全性高及并發(fā)癥率低等優(yōu)點(diǎn)，從1999年首次報(bào)道用于CRLM治療以來[40]，已在臨床上得到越來越多的應(yīng)用[41-42]。有研究報(bào)道，與全身化療相比，肝動(dòng)脈灌注化療合并或不合并全身化療，在不可切除的CRLM患者中伴有更高的腫瘤反應(yīng)率，且肝轉(zhuǎn)移灶無進(jìn)展生存時(shí)間延長，但在總體生存方面有無優(yōu)勢沒有明確定論[43]。一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，肝動(dòng)脈灌注化療的有效率低于全身化療，但接受這兩種治療方法患者的生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[44]。

4 多學(xué)科綜合治療

多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary treatment，MDT）顧名思義即由多學(xué)科專家圍繞某一病例進(jìn)行討論，在綜合各學(xué)科意見基礎(chǔ)上為患者制定出最佳的治療方案。目前針對(duì)CRLM的治療，要求由外科學(xué)、腫瘤內(nèi)科學(xué)、放射學(xué)和病理學(xué)專家組成的多學(xué)科小組共同決定治療方案[45]。經(jīng)MDT討論后治療的CRLM患者的3年和5年生存率明顯高于未經(jīng)MDT討論 治療的CRLM患者（分別是67.5%和54.1%，49.9%和43.3%）[46]。MDT模式的應(yīng)用，可使部分初診時(shí)無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)綜合治療后轉(zhuǎn)為可切除；使部分只能姑息性治療的患者轉(zhuǎn)為根治性治療；使部分患者的預(yù)后得到改善。MDT的重要作用體現(xiàn)在更精確的疾病分期、較少的治療混亂和延誤、更個(gè)性化的評(píng)估體系、更好的治療銜接、提高生活質(zhì)量、最佳的臨床和生存獲益。

綜上所述，CRLM的治療正隨著外科手術(shù)技術(shù)的長足進(jìn)步、化療藥物的不斷優(yōu)化、疾病機(jī)制的深入研究、醫(yī)療器材的持續(xù)更新以及醫(yī)療模式的逐步完善而獲得了極大的改善。但是，對(duì)于國內(nèi)廣大一線首診醫(yī)生，仍然需要不斷學(xué)習(xí)先進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)和知識(shí)，只有這樣，才能使更多CRLM患者獲得更好的治療。

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