黃曉江　熊　鵬　曾　勇　李　明　陳　鵬

精神分裂癥谷氨酸假說及外周血生物標(biāo)志物檢測*

黃曉江熊鵬曾勇李明陳鵬

【摘要】精神分裂癥是病因尚未完全闡明的重性疾病，其診斷具有很強(qiáng)的主觀性，缺乏客觀生物診斷指標(biāo)。本文從谷氨酸假說角度，綜述谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性效應(yīng)在精神分裂癥中研究進(jìn)展，并探討外周血特異性生物標(biāo)志物，為其診療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥谷氨酸興奮性毒性效應(yīng)NMDA受體血清標(biāo)志物

近來谷氨酸假說在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中逐漸受到重視，特別是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能失調(diào)及動物模型研究、神經(jīng)生化研究、遺傳特性研究、基礎(chǔ)藥理研究和臨床病理特征研究逐漸將這一假說推向成熟。本文從精神分裂癥谷氨酸假說機(jī)制，綜述谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性效應(yīng)在精神分裂癥中研究進(jìn)展，并嘗試討論在外周血中的有關(guān)生物標(biāo)志物，為精神分裂癥的診斷和治療提供新策略。

谷氨酸(Glutamate，Glu)是一種腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，不能通過血腦屏障，只能腦內(nèi)代謝產(chǎn)生［1］。正常情況下Glu被攝入、聚集、貯存于神經(jīng)元囊泡內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)元去極化時，Glu釋放于突觸間隙，與突觸后Glu受體結(jié)合，介導(dǎo)興奮性突觸傳遞和其他生理作用，多余的Glu由位于神經(jīng)元細(xì)胞膜和膠質(zhì)細(xì)胞膜上Na+依賴性谷氨酸轉(zhuǎn)運體(glutamate transporter，GLT)迅速攝回膠質(zhì)細(xì)胞并由谷氨酰胺合成酶轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０?，再轉(zhuǎn)運至突觸前神經(jīng)末梢，經(jīng)線粒體內(nèi)的谷氨酰胺酶脫氨生成谷氨酸完成再循環(huán)，另一部分在谷氨酸脫羧酶作用下生成γ－氨基丁酸(GABA)。病理情況下，突觸間隙中Glu濃度過高，介導(dǎo)“興奮性毒性效應(yīng)”對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷。通常細(xì)胞外液中沒有使Glu失活的水解酶系統(tǒng)，突觸間隙Glu的清除和失活都依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的GLT，當(dāng)其表達(dá)或功能缺失時，可引起Glu濃度過高或低于正常，引發(fā)疾病。谷氨酸受體分為兩類:一類為離子型受體，包括: N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)海人藻酸受體(KAR)和α-氨基-3羥基－5甲基-4異惡唑丙酸受體(AMPAR) ;另一類屬于代謝型受體(mGluRs)，與膜內(nèi)G-蛋白偶聯(lián)，激活后通過G-蛋白效應(yīng)酶、腦內(nèi)第二信使等產(chǎn)生較緩慢的生理作用Glu與離子型受體(主要是AMPA和NMDA受體)結(jié)合，Ca2+離子通道打開，使膜去極化，興奮性增高NMDAR由亞基NR1、NR2、NR3組成，NR1是功能亞基，與NR2、NR3亞基組成異聚體。NR1亞基是甘氨酸或D-絲氨酸結(jié)合位點，而谷氨酸與NR2、NR3亞基結(jié)合，兩個位點同時連結(jié)后才能激活NMDA受體。NMDAR具有電壓依賴的Mg2+阻斷作用，對Ca2+有高通透性，正常情況下可誘導(dǎo)長時程增強(qiáng)作用(LTP)、介導(dǎo)突觸可塑性等;病理情況下介導(dǎo)興奮性毒性作用、誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡及神經(jīng)元退行性病變［2］

1　谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性與精神分裂癥研究進(jìn)展

谷氨酸系統(tǒng)參與精神分裂癥的病理過程主要來源于這樣的觀察，谷氨酸受體拮抗劑如環(huán)苯己哌啶(PCP)和氯胺酮中毒后，人們往往表現(xiàn)出類精神分裂癥樣癥狀，這些綜合征可以歸入精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀及認(rèn)知功能障礙中去［3］。精神分裂癥患者尸腦研究證實PFC區(qū)存在NMDA受體數(shù)目減少和去磷酸化，與精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。推測是腦內(nèi)NMDA受體功能原發(fā)性低下(或PCP和氯胺酮與腦內(nèi)NMDA受體結(jié)合，抑制了谷氨酸與NMDA受體結(jié)合，引起NMDA受體功能不足)，抑制了GABA神經(jīng)元活性，使GABA釋放減少導(dǎo)致對谷氨酸能神經(jīng)元抑制減弱，進(jìn)而谷氨酸能神經(jīng)元脫抑制性導(dǎo)致Glu大量釋放，最終發(fā)生精神病性癥狀［4，5］。

動物模型研究發(fā)現(xiàn)給予嚙齒動物NMDA受體拮抗劑后發(fā)現(xiàn)在紋狀體和前額葉皮質(zhì)谷氨酸釋放增加［6］，在前額葉皮質(zhì)谷氨酰胺的合成也增加［7］。在健康成人參與的一項試驗中，服用氯胺酮麻醉劑后，質(zhì)子磁共振波譜(H-MRS)顯示受試者前扣帶回谷氨酸和谷氨酰胺量均增加［8］。對于未服過藥的首發(fā)精神分裂癥患者H-MRS亦發(fā)現(xiàn)高水平谷氨酸和谷氨酰胺，提示未治療的精神分裂癥患者存在谷氨酸能神經(jīng)元過度興奮，而治療后處于緩解期的患者谷氨酸和谷氨酰胺水平下降或與健康對照組水平相似［9～12］。在一項縱向研究中顯示，對藥物治療反應(yīng)較好的首發(fā)精神分裂癥患者經(jīng)抗精神病藥物治療4周后，PANSS陽性癥狀分和陰性癥狀分至少下降30%，谷氨酸水平在紋狀體明顯下降［10］，而抗精神病藥治療效果差的患者前扣帶回皮質(zhì)谷氨酸水平仍較高［13］。最近的一篇綜述也顯示，未服藥的精神分裂癥患者存在較高谷氨酸水平，提示谷氨酸興奮性毒性存在，而治療有效的患者谷氨酸水平和健康對照組相似［14］。但也有少數(shù)研究持不同結(jié)論，Marsman A等［15］研究顯示精神分裂癥患者較健康對照組隨著年齡的增加谷氨酸和谷氨酰胺水平快速下降。腦細(xì)胞外高濃度的谷氨酸水平是神經(jīng)元功能失調(diào)和變性的潛在因素［16］，不斷累積的谷氨酸引起細(xì)胞興奮性毒性，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，激活多種效應(yīng)酶，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。最近一項Meta分析表明精神分裂癥患者神經(jīng)纖維網(wǎng)減少，樹突棘和樹突長度減少，膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元密度降低，皮質(zhì)體積縮小以及腦室擴(kuò)大，提示在早期可能存在NMDA受體功能低下，導(dǎo)致了神經(jīng)元異常、大量凋亡，可能與谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性有關(guān)［17］。

2　外周血特異性生物標(biāo)志物

精神分裂癥谷氨酸假說在分子生物學(xué)研究方面主要集中于谷氨酸受體及相關(guān)酶、轉(zhuǎn)運體、受體結(jié)合蛋白等mRNA的表達(dá)和基因多態(tài)性研究，在外周血中討論與谷氨酸假說相關(guān)的特異性生物標(biāo)志物，可進(jìn)一步支持該假說，并對進(jìn)一步探討精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制及診療具有重大意義。

2.1NMDAR抗體NMDAR抗體靶抗原為NR1/NR2功能二聚體?？筃MDAR是NMDAR拮抗劑，與PCP、氯胺酮等類似可使NMDA受體功能減退，與突觸后膜抗原決定簇特異性結(jié)合，但不影響AMPAR、GABAR等突觸蛋白，不改變突觸數(shù)量也不影響神經(jīng)元存活［18］。通過抗原抗體特異性反應(yīng)NMDA受體密度可選擇性和可逆性下降、功能缺失，且與抗體滴度成正比，谷氨酸信號傳遞受抑制，導(dǎo)致谷氨酸蓄積，使NMDAR、AMPAR過度激活，引起突觸后鈣離子超載，誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。同時NMDA受體密度減少和功能失調(diào)可使GABA能神經(jīng)元活性下降，谷氨酸能抑制減弱，導(dǎo)致突觸間隙和胞外谷氨酸濃度升高，引起精神病性癥狀。最近的一項Meta分析［19］顯示，在9篇研究中，其中5篇顯示精神分裂癥、分裂情感性精神病、雙相情感障礙、重度抑郁癥患者相比健康對照組血清抗NMDAR陽性具有高度特異性，這些由不同IgG、IgM和IgA組成的陽性抗體包括抗NR1、抗NR1/NR2B和抗NR2A/NR2B，其抗體滴度是健康對照組的3倍，但是首發(fā)和慢性精神分裂癥組及分裂情感性精神病之間并無顯著差異;抗NR2A/NR2B平均滴度在首發(fā)精神分裂癥和急性躁狂發(fā)作者較健康對照組有顯著性差異，58%首發(fā)患者抗體滴度在治療第8周下降，而13%急性躁狂者在第4天就下降。

2.2神經(jīng)調(diào)節(jié)因子1(neuregulin 1，NRG1)NRG1多肽在神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中具有重要作用，表皮生長因子4(ErbB4)是其關(guān)鍵性受體，NRG1-ErbB4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與NMDA受體功能調(diào)節(jié)、突觸可塑性及神經(jīng)元的增生和再生緊密相關(guān)，參與谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)傳遞［20］。動物模型研究敲除小鼠NRG1或ErbB4基因后，表現(xiàn)出精神分裂癥谷氨酸能低下樣改變，如高活動性、刻板行為增加、前脈沖抑制受損等，空間記憶、反向?qū)W習(xí)等認(rèn)知功能下降，突觸可塑性降低［20～22］。研究發(fā)現(xiàn)NRG1-ErbB4 mRNA與蛋白的表達(dá)在精神分裂癥患者前額葉和海馬內(nèi)均異常，前額葉內(nèi)NRG1-ErbB4受體活性水平顯著增高，減弱NMDA受體功能，引起精神病性癥狀［23～24］。一項地佐環(huán)平(MK-801)誘導(dǎo)的動物模型研究［25］顯示，NRG1-ErbB4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)經(jīng)由突觸后支架蛋白PSD-95介導(dǎo)NMDA受體功能低下且全額葉皮層較海馬明顯。但國內(nèi)張海三等［26］采用雙抗體夾心法研究顯示，首發(fā)精神分裂癥患者血清NRG1蛋白濃度顯著低于健康對照組，利培酮治療4周后恢復(fù)正常。

2.3蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)PKC是在磷脂和甘油二酯(diacylglycerol，DAG)存在下，依賴Ca2+激活的蛋白絲氨酸/蘇氨酸酶，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)磷酸化、生長因子應(yīng)答等發(fā)揮重要作用。PKC家族A組稱為傳統(tǒng)或經(jīng)典型PKC，由α、βⅠ、βⅡ、γ亞類組成、Bo Kyung Leea等［27］研究顯示神經(jīng)元谷氨酸興奮毒性促進(jìn)Na+/H+交換器1(NHE-1)磷酸化作用，進(jìn)而激活PKC-βⅠ、βⅡ，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，同時PKC-β抑制劑較NHE-1抑制劑更好地保護(hù)神經(jīng)元。2.4神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE) NSE是烯醇化酶中的γ亞基，為神經(jīng)組織所特有，正常情況下NSE不能分泌到細(xì)胞外液，當(dāng)腦實質(zhì)破壞和脫髓鞘病變時，NSE從神經(jīng)元釋放入腦脊液和血液中，與腦損傷程度呈正相關(guān)［28］。季莉等［29］對60例精神分裂癥患者研究顯示，治療前血清NSE水平顯著高于健康對照組，提示精神分裂癥患者存在腦實質(zhì)破壞，用阿立哌唑治療8周后血清NSE水平顯著下降并與對照組相近，NSE水平下降程度與認(rèn)知功能的改善呈顯著正相關(guān)。2.5雌激素雌激素由內(nèi)分系統(tǒng)產(chǎn)生，亦參與神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。有研究［30］報道對谷氨酸興奮性毒性引起的神經(jīng)元損傷雌激素可發(fā)揮重要的抵抗和保護(hù)作用，可能通過抑制NMDAR介導(dǎo)的動作電位，抑制高壓電激活的Ca2+通道同時減少Ca2+內(nèi)流從而減輕Glu興奮性毒性導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷或死亡［31～33］。Occhiuto F等［34］研究發(fā)現(xiàn)雌激素可降低皮層神經(jīng)元內(nèi)Glu脫氫酶含量，提示谷氨酸水平降低，提高受損神經(jīng)元存活能力。最近一項研究［35］顯示雌二醇還能增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸轉(zhuǎn)運體-1(GLT-1)和谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運體(GLAST) mRNA和蛋白表達(dá)，增加谷氨酸的攝取，降低興奮性毒性，轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)可能介導(dǎo)了這一過程，應(yīng)用雌二醇競爭性拮抗劑他莫昔芬后GLT-1表達(dá)減少。于魯璐等［36］對55例男性精神分裂癥患者研究顯示，治療前患者血清雌激素水平顯著低于正常對照組，治療12周后雌激素水平提高與正常對照組接近，且患者雌激素水平與PANSS陰性癥狀分呈負(fù)相關(guān)。

3　小結(jié)與展望

精神分裂癥的病理機(jī)制目前仍不完全清楚，谷氨酸假說為探討精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制、病理過程提供了一個相對合理的解釋，在早期階段谷氨酸NMDA受體功能減退構(gòu)成了發(fā)病基礎(chǔ)，長久的進(jìn)展導(dǎo)致疾病發(fā)作與慢性化。展望今后，應(yīng)加強(qiáng)谷氨酸能與多巴胺能、5-羥色胺能、膽堿能等相互作用研究，對NMDA受體功能失調(diào)從不同層面深入研究，發(fā)現(xiàn)更多的特異性生物標(biāo)志物，找到既能增強(qiáng)NMDA受體功能又不產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性的藥物。

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(收稿日期:2014－09－04)

通訊作者:曾勇，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail: zhangsl900@163.com

*基金項目:國家自然科學(xué)基金項目(編號:81360210)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.022

【中圖分類號】R749.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】2095－9346(2015)－01－0066－04

作者單位:650031云南昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院