李紅芳 呂占云 齊子友 郝永楠 張愛(ài)梅

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)寧 272029)

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體腦炎臨床特點(diǎn)及診治體會(huì)

李紅芳 呂占云△齊子友 郝永楠 張愛(ài)梅

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)寧 272029)

目的 探討富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine-rich gliomainactivated-1，LGI1)抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后。方法 對(duì)近期收治的1例LGI1抗體腦炎患者的臨床癥狀、影像學(xué)檢查結(jié)果及診治過(guò)程進(jìn)行總結(jié)性回顧，進(jìn)而對(duì)該患者的整個(gè)診治過(guò)程進(jìn)行分析與探討。結(jié)果 男性患者臨床表現(xiàn)為精神行為異常及癲癇發(fā)作，抗癲癇藥物抵抗，顱腦MRI提示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，血和腦脊液檢測(cè)顯示LGI1抗體陽(yáng)性。經(jīng)激素沖擊治療，效果良好，后聯(lián)合靜注丙種球蛋白，達(dá)到臨床痊愈。結(jié)論 LGI1抗體腦炎是一種具有獨(dú)特臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，通過(guò)血清學(xué)檢測(cè)可明確診斷，對(duì)患者早期正確診斷并及時(shí)開(kāi)展免疫干預(yù)治療，能夠達(dá)到良好的預(yù)后。

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白；邊緣葉腦炎；免疫療法

邊緣葉腦炎(limbic encephalitis，LE)是一種累及大腦邊緣性結(jié)構(gòu)(海馬、杏仁核、島葉、扣帶回皮質(zhì))的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病[1]，最早由Corsellis于1968年進(jìn)行報(bào)道。早期臨床發(fā)現(xiàn)LE患者多伴有小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤、淋巴瘤等惡性腫瘤，因此認(rèn)為L(zhǎng)E的發(fā)生與腫瘤相關(guān)，因此又將其稱(chēng)之為副腫瘤性邊緣性腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)。富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine-rich gliomainactivated-1，LGI1)抗體腦炎屬于LE的一種較為罕見(jiàn)類(lèi)型，是一種與LGI1抗體相關(guān)且對(duì)免疫治療敏感，且有良好預(yù)后的腦炎。其臨床表現(xiàn)為：患者出現(xiàn)急性或亞急性的智力下降、反應(yīng)遲鈍，且伴有顯著的精神行為異常、癲癇或癇性發(fā)作[2]、頑固性低鈉血癥等臨床癥狀，在患者血和腦脊液中可以檢測(cè)到 LGI1抗體陽(yáng)性?，F(xiàn)將我院診治的1例LGI1抗體相關(guān)腦炎臨床特點(diǎn)及相關(guān)檢查結(jié)果進(jìn)行報(bào)道，并在此基礎(chǔ)上結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析和討論。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者男性，33歲，因“突發(fā)意識(shí)不清、肢體抽搐1d”于2013年12月12日入院?；颊呷朐呵?d曾突然出現(xiàn)意識(shí)喪失、呼之不應(yīng)，伴有雙眼上翻、牙關(guān)緊閉、口吐白沫，四肢強(qiáng)直抽搐，當(dāng)時(shí)無(wú)二便失禁，持續(xù)2min左右抽搐停止，20min后意識(shí)轉(zhuǎn)清，急呼120來(lái)院就診，急診行顱腦CT未見(jiàn)異常，留觀給予甘露醇等藥物對(duì)癥治療，次日行顱腦MRI未見(jiàn)明顯異常，普通腦電圖未見(jiàn)癲癇波，遂離院。次日，患者乘坐公交車(chē)時(shí)再次出現(xiàn)意識(shí)不清，四肢強(qiáng)直抽搐等癥狀發(fā)作，伴有小便失禁，持續(xù)2min后緩解，再次來(lái)診，急診以“癲癇查因 病毒性腦炎？”收入院。

2 診治經(jīng)過(guò)

2.1 相關(guān)檢查結(jié)果

患者血尿便常規(guī)、肝腎功、血脂血糖、血生化、血清氨結(jié)果均正常。甲狀腺功能及相關(guān)抗體、葉酸、維生素B12結(jié)果正常。抗核抗體全譜陰性。血及腦脊液病毒學(xué)檢查均為陰性。癌胚抗原 8.60ng/ml，腫瘤相關(guān)抗原72-424為27U/ml(偏高)，CA125、CA199、CA153、NSE、CYFRA21-1、PSA及FPSA結(jié)果均正常。腦電圖：中度異常腦電圖，可見(jiàn)彌漫性慢波，未見(jiàn)癲癇樣異常放電。影像學(xué)檢查：顱腦MRI平掃+增強(qiáng)，雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)FLAIR異常信號(hào)，符合腦炎改變。腹部彩超、胸片、心電圖未見(jiàn)異常。腰穿：腦脊液壓力160mm H2O。腦脊液常規(guī)：無(wú)色清亮，白細(xì)胞計(jì)數(shù)5×106/L，葡萄糖4.0mmol/L，氯化物125mmol/L；腦脊液蛋白定量0.40g/L，未找到抗酸桿菌、隱球菌、細(xì)菌；腦脊液免疫球蛋白(IgG、IgM、 IgA)均在正常范圍內(nèi)。血LGI1-Ab強(qiáng)陽(yáng)性(++)，腦脊液LGI1-Ab陽(yáng)性(+)。

2.2 治療及預(yù)后

給予甲強(qiáng)龍 1000mg/d，連續(xù)3d；后改為500mg/d,連續(xù)7d靜脈點(diǎn)滴，抑制免疫反應(yīng)，阿昔洛韋1500mg/d靜脈點(diǎn)滴抗病毒，并給予丙戊酸鈉緩釋片500mg/q 12h、左乙拉西坦片0.5g/q 12h 口服控制癲癇發(fā)作，奧氮平5mg/qd口服控制精神癥狀。治療后癲癇發(fā)作逐漸控制，精神行為異常較前減少，飲食好，二便正常。9月26日復(fù)查顯示：血LGI1抗體弱陽(yáng)性，2014年10月4日給予第二輪靜脈點(diǎn)滴丙種球蛋白30g/d,連續(xù)5d治療，激素逐漸減量，于2014年12月8日停用。2015年5月8日門(mén)診隨診，患者一般情況好，記憶力、計(jì)算力可，無(wú)精神癥狀、癲癇發(fā)作，生活能力基本恢復(fù)，回歸工作崗位。復(fù)查血LGI1抗體弱陽(yáng)性，顱腦MRI提示雙顳葉內(nèi)側(cè)輕度萎縮，其它檢查無(wú)腫瘤跡象。

3 討論

LE是一種較為常見(jiàn)的自身免疫性疾病，患者臨床表現(xiàn)為急性或亞急性的智力下降、精神異常及癲癇發(fā)作。LGI1抗體腦炎作為L(zhǎng)E的一種特殊類(lèi)型，近年來(lái)才逐漸被認(rèn)識(shí)，經(jīng)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，LGI1抗體腦炎患者的血清和(或)腦脊液中可檢測(cè)到LGI1抗體的存在，其抗體類(lèi)型為電壓門(mén)控鉀通道抗體，是抗神經(jīng)元表面抗原的抗體的一種類(lèi)型。LGI1抗體腦炎于常見(jiàn)LE的最大差別是不與惡性腫瘤合并發(fā)病，且對(duì)免疫球蛋白治療反應(yīng)良好，故早期正確診斷，對(duì)患者的治療、康復(fù)及預(yù)后均尤為重要。

3.1 LGI1抗體腦炎的臨床特點(diǎn)

LGI1抗體腦炎患者多見(jiàn)于50歲以上人群，且60%～70%的患者為男性[3]，本例患者年齡為33歲，發(fā)病年齡相對(duì)輕，在臨床方面主要具有以下特點(diǎn)。

3.1.1 精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙 該患者首先自感為記憶力特別是近記憶力減退，反應(yīng)遲鈍，行為異常，視聽(tīng)幻覺(jué)，睡眠障礙及具有較強(qiáng)烈的抑郁情緒，且伴有自主神經(jīng)功能紊等癥狀，這與國(guó)內(nèi)近期報(bào)道的患者情況基本一致[4]。

3.1.2 癲癇發(fā)作 本例LGI1抗體腦炎患者癲癇發(fā)作行為表現(xiàn)為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，未監(jiān)測(cè)到有典型的面-臂肌張力障礙發(fā)作(faciobrachialdystonic seizures，F(xiàn)BDS)發(fā)作，但患者癲癇發(fā)作期間有幻嗅情況出現(xiàn)，因此不除外顳葉癲癇發(fā)作的可能。后該患者逐漸出現(xiàn)記憶力下降、精神行為異常，此階段符合LE的一般表現(xiàn)。住院期間應(yīng)用多種抗癲癇藥物無(wú)效，診斷明確后，應(yīng)用類(lèi)固醇激素及丙種球蛋白進(jìn)行治療[5]，效果良好，癲癇基本得到控制，這與文獻(xiàn)報(bào)道該病的臨床特點(diǎn)基本一致。

3.2 LGI1抗體腦炎的輔助檢查

3.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 1)LGI1抗體檢測(cè)：患者血清學(xué)和腦脊液自身抗體檢測(cè)對(duì)LE的診斷非常重要，且血清及(或)腦脊液中能夠檢測(cè)到LGIl抗體是診斷LGI1抗體腦炎的特異性指標(biāo)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6]，LGIl抗體陽(yáng)性患者合并腫瘤的概率不超過(guò)10%，且隨著免疫治療的進(jìn)行，患者抗體梯度也會(huì)逐漸下降。因此，LGIl抗體陽(yáng)性并不能作為副腫瘤性腦炎的特異性指標(biāo)。本例患者入院時(shí)LGI1抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性，但隨著免疫治療的開(kāi)展，LGI1抗體水平下降非常迅速，出院及復(fù)診時(shí)患者LGI1抗體檢測(cè)為弱陽(yáng)性，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致。但該患者合并癌胚抗原、腫瘤相關(guān)抗原等腫瘤指標(biāo)異常，不排除合并潛在腫瘤的可能，需要長(zhǎng)期隨訪觀察。

2)低鈉血癥：LGI1抗體腦炎患者血清學(xué)檢查結(jié)果的一大特點(diǎn)為反復(fù)的、難以糾正的低鈉血癥。在所有LGIl抗體腦炎患者中，有60%～80%的患者可能出現(xiàn)難以糾正的頑固性低鈉血癥，相關(guān)文獻(xiàn)提示持續(xù)低鈉血癥是對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行LGIl抗體檢測(cè)的線(xiàn)索之一[7]。

本例患者未出現(xiàn)頑固性低鈉血癥，但有癌胚抗原和腫瘤相關(guān)抗原72-424升高現(xiàn)象，需密切進(jìn)行隨訪觀察，以便早期發(fā)現(xiàn)腫瘤跡象。

3.2.2 影像學(xué)檢查 LE可以累及大腦邊緣系統(tǒng)外的神經(jīng)系統(tǒng)，這與中樞系統(tǒng)的各種自身免疫性抗原不僅存在于邊緣系統(tǒng)，還存在于大腦皮質(zhì)、腦干及小腦等部位。LGI1抗體腦炎患者的異常影像學(xué)表現(xiàn)多為雙側(cè)顳葉的T2、FLAIR高信號(hào)，少數(shù)患者僅顯示一側(cè)海馬區(qū)信號(hào)異常。除顳葉內(nèi)側(cè)最常被累及外，基底節(jié)區(qū)也可受累。功能影像學(xué)(如PET-CT)常顯示患者一側(cè)或雙側(cè)海馬區(qū)、基底節(jié)區(qū)代謝增高，但少數(shù)也可見(jiàn)低代謝改變。本例患者在影像學(xué)檢查中表現(xiàn)為雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)T2、FLAIR的高信號(hào)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[8]。

3.2.3 腦電圖 LGI1抗體腦炎患者的腦電圖可表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)顳葉癲癇樣放電，局灶或彌漫性慢波活動(dòng),但臨床上認(rèn)為其腦電圖的改變對(duì)疾病的診斷無(wú)特異意義。本例患者發(fā)作期腦電圖有全導(dǎo)聯(lián)彌漫性慢波出現(xiàn)，提示患者自身免疫性抗原累及廣泛大腦皮質(zhì)，在一定程度上可能提示預(yù)后不良。

3.3 LGI1抗體腦炎的鑒別診斷

LGI1抗體腦炎易與以下疾病混淆：1)病毒性腦炎，常有上呼吸道感染或腸道感染病史，出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、精神行為異常，最常見(jiàn)的為單純皰疹性病毒性腦膜腦炎，顱腦MRI多表現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)及額葉眶面異常信號(hào)，抗病毒治療有效 。本例患者入院時(shí)即被初診為病毒性腦炎給予抗病毒治療，效果不佳，直到血及腦脊液中檢測(cè)出LGI1抗體才得以確診。2)代謝性腦病，如橋本氏腦病，多見(jiàn)于甲狀腺功能減低患者，表現(xiàn)為意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、浮腫等癥狀，甲功三項(xiàng)提示甲狀腺功能減低需考慮本病，該病人入院時(shí)即考慮到該病，行甲功3項(xiàng)結(jié)果正常，可排除。3)抗NMDA受體腦炎，是一種與NMDA受體相關(guān)且對(duì)治療有良好反應(yīng)的腦炎，屬于副腫瘤性邊緣葉腦炎，受累的患者多為年輕女性，伴有良性畸胎瘤，血或腦脊液可檢測(cè)到NMDA受體抗體，該病臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，具有潛在致死性，腫瘤切除和免疫治療后多數(shù)患者可以康復(fù)。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，該病人懷疑抗NMDA受體腦炎可能，送北京協(xié)和醫(yī)院查自免腦炎6項(xiàng)，提示為L(zhǎng)GI1抗體陽(yáng)性，才讓我們對(duì)LGI1抗體腦炎有了足夠的認(rèn)識(shí)。

3.4 LGI1抗體腦炎治療及預(yù)后

大多數(shù)LGI1抗體腦炎患者對(duì)類(lèi)固醇激素、丙種球蛋白或血漿置換效果較好，總體預(yù)后良好，少數(shù)患者還可自愈。LGI1抗體腦炎與抗NMDA受體腦炎治療方法基本一致，皮質(zhì)醇激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換作為一線(xiàn)免疫治療，對(duì)于臨床上無(wú)緩解的患者建議使用環(huán)磷酰胺和(或)利妥昔單抗進(jìn)行二線(xiàn)免疫治療。對(duì)于少數(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，進(jìn)行針對(duì)腫瘤的治療(如切除術(shù))是合理的。從目前隨診情況看，本例患者已臨床痊愈，遠(yuǎn)期預(yù)后尚待進(jìn)一步隨診觀察。

[1] 劉蕾,任連坤,焦勁松.邊緣性腦炎與相關(guān)抗體的研究現(xiàn)狀[J].中華神經(jīng)科雜志, 2011,44 (10):719-721.

[2] Striano P.Faciobrachial dystonic attacks:seizures or movement disorder?[J].Ann Neurol,2011,70(1):179-180.

[3] Irani S R, Michell A W, Lang B, et a1.Faciobraehial dystonic seizures precede Lgil antibody limbic encephalitis[J].Ann Neurol,2011,69(5):892-900.

[4] 金麗日.富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽(yáng)性邊緣系統(tǒng)腦炎一例臨床特點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，2013,46(7):461-464.

[5] Irani S R, Vincent A.The expanding spectrum of clinically-distinctive， immunotherapy responsive autoimmune encephalopathies[J].Arq Neuropsiquiatr,2012,70(4):300-304.

[6] Shin Y W, Lee S T, Shin J W, et al.VGKC-complex/LGI1-antibody encephalitis:clinical manifestations and response to immunotherapy[J].J Neuroimmunol,2013,265(1-2):75-81.

[7] Bakheit A M, Kennedy P G, Behan P O.Paraneoplastic limbicencephalitis:clinico-pathological correlations[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1990,53(12):1084-1088.

[8] Fauser S, Talazko J, Wagner K, et al.FDG-PET and MRI inpotassium channel antibody-associated non-paraneoplastic limbic encephalitis:correlation with clinical coume and neuropsychology[J].Acta Neuro1 Scand,2005,111(5):338-343.

The clinical characteristics and experience of diagnosis and treatment of leucine-rich gliomainactivated-1 antibody encephalitis

LIHongfang,LVZhanyun,QIZiyou,HAOYongnan,ZHANGAimei

(Affiliated Hospital of Jining Medical University,Jining 272029,China)

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics,diagnosis,treatment and prognosis of leucine-rich glioma inactivated-1 (LGI1)-antibody associated limbic encephalitis (LE).MethodsThe clinical symptoms,imaging findings,diagnosis and treatment of one patient with LGI1 were retrospectively reviewed.to analysis and discuss the whole process of diagnosis and treatment.ResultsMale patients showed mental behavior,seizures and antiepileptic drug resistance.Brain MRI showed abnormal signal in bilateral temporal lobe.Blood and cerebrospinal fluid examination showed LGI1 antibody was positive.The effect is good for the patient with the hormone shock therapy,after joint intravenous immune globulin,achieve clinical recovery.ConclusionLGI1 antibody encephalitis is a autoimmune diseases with unique clinical manifestations.Serological testing can confirm the diagnosis of the disease.Patients with early diagnosis and timely immunization intervention could achieve a good prognosis and effectively cure.

LGI1；LE；Immunotherapy

10.3969/j.issn.1000-9760.2015.06.007

R512.3

A

1000-9760(2015)12-406-03

2015-10-05)

△ [通信作者]呂占云，E-mail：lvzhanyunpp@163.com