武漢大學(xué)中南醫(yī)院內(nèi)分泌科 胡雪梅 劉潔 孫力 陳靜 石小麗 徐焱成

*通訊作者 徐焱成，郵箱：oxyc@163.com

徐焱成 教授，一級(jí)主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后流動(dòng)站指導(dǎo)教師。武漢大學(xué)中南醫(yī)院內(nèi)分泌科學(xué)科帶頭人，內(nèi)分泌和綜合醫(yī)療科首席專家。先后任中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)委員和副秘書長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝病分會(huì)常務(wù)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)湖北省糖尿病學(xué)會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)湖北省風(fēng)濕病學(xué)會(huì)副主任委員，現(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)湖北省內(nèi)分泌學(xué)會(huì)主任委員。擔(dān)任多個(gè)專業(yè)雜志主編、副主編及編委。專著18部，發(fā)表論文150余篇。在糖尿病的基因分析與糖尿病防治領(lǐng)域有較深入研究。獲國(guó)家和省自然基金和科技攻關(guān)課題多項(xiàng)及湖北省政府科技進(jìn)步二、三等獎(jiǎng)(第一負(fù)責(zé)人)四項(xiàng)。享受政府津貼。

甲狀腺疾病在育齡期婦女中較為常見，近年來發(fā)病率有逐漸上升的趨勢(shì)。甲狀腺激素對(duì)胎兒的發(fā)育有重要影響，妊娠對(duì)甲狀腺是一種刺激，因胎盤能夠分泌大量激素，可能通過垂體及下丘腦對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能造成一定影響，從而導(dǎo)致甲狀腺激素代謝的異常，導(dǎo)致一部分原本甲狀腺功能正常的孕婦出現(xiàn)甲狀腺功能低下，包括臨床甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)。妊娠合并SCH是指在妊娠期間促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平高于妊娠期參考值的上限，而血清內(nèi)游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)在妊娠期的參考值范圍內(nèi)的一種病理狀態(tài)[1]。由于妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥通常無明顯癥狀或癥狀輕微，往往被忽視。近些年來，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)妊娠合并SCH與各種產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因而受到內(nèi)分泌學(xué)、圍生科學(xué)等多學(xué)科學(xué)者們的重視。

SCH的流行病學(xué)特征

亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH，簡(jiǎn)稱亞甲減)是妊娠期女性的常見內(nèi)分泌疾病，僅次于妊娠期糖尿病。由于使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，因而報(bào)道的患病率也不盡相同。有國(guó)外學(xué)者報(bào)道，妊娠合并亞甲減的患病率為2%～3%[2]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道妊娠前期亞甲減的患病率約為0.6%，整個(gè)妊娠期SCH患病率為5.27%[3]；也有國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期亞甲減的患病率可達(dá)4%～10%[4]。慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎是導(dǎo)致亞甲減的最常見的原因，其中有5%～15%發(fā)生臨床甲減或亞甲減，占妊娠合并臨床甲減和/或亞甲減的80%[3]。

左旋甲狀腺素(L-T4)改善妊娠合并亞甲減的研究

近年來，國(guó)內(nèi)外許多文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠期甲狀腺功能減退對(duì)妊娠結(jié)局存在不良影響[5]。雖然妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥無明顯臨床癥狀或癥狀極其輕微，但仍可導(dǎo)致妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、先兆子癇、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率增加[6-11]，也可以導(dǎo)致胎兒神經(jīng)智力的不可逆損傷[12,13]。一項(xiàng)Meta分析顯示，3l項(xiàng)類似研究中有28項(xiàng)研究支持亞甲減可增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[14]。目前，妊娠合并亞甲減是否需要治療仍存在較大爭(zhēng)議，但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為需要盡早治療。

合并亞甲減的孕婦妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率明顯增加，特別是重度子癇前期[11]。有多項(xiàng)研究[15,16]表明，在GDM患者中多數(shù)存在TPOAb陽性。與甲狀腺功能正常的孕婦相比，亞甲減孕婦患妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)有所增加，其中每43例妊娠合并亞甲減的患者中就會(huì)有1例患有妊娠糖尿病[17,18]。亞甲減可能與胰島素抵抗相關(guān)，致使亞甲減孕婦易出現(xiàn)高胰島素血癥及高血糖情況[19]。

甲狀腺激素是機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育所必須的激素，同時(shí)對(duì)機(jī)體的代謝及組織分化等方面也有重要作用。在妊娠早期，由于胎兒甲狀腺組織尚未發(fā)育完善，胎兒的生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝及組織分化等生命活動(dòng)所需要的甲狀腺激素需完全由母體提供，若此時(shí)母體存在甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退，將可能導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、死胎、新生兒智力減退等嚴(yán)重不良后果[20]。

Casey等[7]在孕20周前篩查17298例孕婦甲狀腺功能，與正常對(duì)照組比較，未治療的SCH組胎盤早剝發(fā)生率、早產(chǎn)率、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率均顯著增加。甲狀腺功能減退的產(chǎn)婦因胎兒窘迫行剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[21]。Benhadi等[22]進(jìn)行的病例對(duì)照研究對(duì)2497例荷蘭籍妊娠期女性的流產(chǎn)原因進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)高TSH水平明顯增加了流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。Cleary-Goldman等[23]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)TPOAb和TGAb均陽性者流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破的發(fā)生率增加，且抗體陽性與TSH升高明顯相關(guān)。同時(shí)作者對(duì)10990例妊娠期女性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TPOAb陰性、TSH在2.5、5.0mIU/L之間的妊娠期女性與TSH<2.5mIU/L的妊娠期女性相比，發(fā)生流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。Negro等[24,25]的研究也發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能功正常而TPOAb升高的患者，流產(chǎn)和早產(chǎn)的幾率升高，多達(dá)20%～40%的TPOAb陽性婦女在孕期或產(chǎn)后發(fā)展為甲減，且證實(shí)L-T4干預(yù)可以降低不良妊娠結(jié)局如流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Haddow等[26]的大規(guī)模病例對(duì)照研究表明，未經(jīng)治療的合并亞甲減的孕婦后代智商較甲狀腺功能正常的孕婦后代降低7分，且7～9歲兒童的語言、運(yùn)動(dòng)的發(fā)育較遲緩。也有研究證實(shí)，妊娠早期對(duì)低甲狀腺素血癥的孕婦給予L-T4替代治療，能在很大程度上避免或減輕新生兒的智力低下情況，并可使其智力發(fā)育，與正常孕婦后代相比無明顯差異[27]。

L-T4不能改善妊娠合并亞甲減的研究

雖然妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，但是如果甲狀腺功能控制良好，則妊娠可持續(xù)至胎兒足月[28]。也有不少研究得出SCH與妊娠預(yù)后不良之間沒有相關(guān)性的結(jié)論。例如，Cleary-Goldman等[23]和Mannisto等[29,30]的研究都沒有發(fā)現(xiàn)SCH與妊娠不良結(jié)局相關(guān)。其中Mannisto[30]等通過分析妊娠12周時(shí)的甲狀腺功能檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其對(duì)圍產(chǎn)期的死亡率沒有影響。且CATS研究[31]從妊娠13周開始對(duì)390例SCH或者低T4血癥的妊娠期女性使用L-T4(150μg/d)進(jìn)行干預(yù)，測(cè)定她們的出生后代3歲時(shí)的智商。結(jié)果顯示，與未經(jīng)干預(yù)組相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析可能是由于胎兒的甲狀腺?gòu)娜焉?2周開始可分泌部分甲狀腺激素所致。妊娠晚期甲減增加胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)，而SCH并不增加這種風(fēng)險(xiǎn)[23]。Meta分析[32]顯示，SCH與甲狀腺功能正常孕婦的收縮壓水平在亞洲人群中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在歐洲人群中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前對(duì)于妊娠合并亞甲減使用L-T4的態(tài)度

SCH對(duì)妊娠合并癥及并發(fā)癥的影響以及對(duì)胎兒的腦發(fā)育和智力的影響目前仍存在爭(zhēng)議，妊娠合并SCH是否需要早期治療，早期治療對(duì)妊娠結(jié)局是否有改善作用，目前仍在研究中。

美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)建議對(duì)SCH合并TPOAb陽性的孕婦進(jìn)行甲狀腺素替代治療，而單純SCH合并自身抗體陰性者不建議治療[33]。國(guó)內(nèi)指南[34]認(rèn)為，妊娠合并SCH伴有TPOAb陽性的孕婦應(yīng)該接受L-T4治療，治療方法與臨床甲減相同，可根據(jù)TSH的升高程度，給予L-T4治療并調(diào)整劑量；而對(duì)于TPOAb陰性的孕婦，指南不反對(duì)也不推薦治療。

L-T4治療妊娠合并亞甲減今后的研究方向

母體在孕期患亞臨床甲狀腺功能減退癥，對(duì)妊娠結(jié)局及后代智力發(fā)育都會(huì)產(chǎn)生不同程度的影響。胎兒甲狀腺可從妊娠12周后開始分泌部分甲狀腺激素，這時(shí)還需要從母體獲得部分甲狀腺激素，但胎兒的甲狀腺激素完全不依賴母體的時(shí)間目前還不確切，仍需研究。

妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥，尤其是臨床癥狀不典型的SCH的早期篩查、診斷、治療具有重要意義，對(duì)妊娠結(jié)局有明顯的改善作用，但目前未獲得TPOAb與妊娠合并亞甲減結(jié)局的確切關(guān)系，以及L-T4治療妊娠合并亞甲減的時(shí)間切點(diǎn)問題，需大樣本、多中心的前瞻性研究，以獲得足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)臨床治療。

結(jié) 語

綜上所述，根據(jù)流行病學(xué)分析，SCH對(duì)孕婦和胎兒的健康均可產(chǎn)生不良影響，應(yīng)用L-T4治療妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的效果，越來越受到內(nèi)分泌學(xué)界、圍生學(xué)界及優(yōu)生學(xué)界的重視，多數(shù)人認(rèn)為使用L-T4干預(yù)妊娠合并亞臨床甲減可改善妊娠結(jié)局及胎兒智力發(fā)育，但少數(shù)人持不同意見。目前大樣本和全面的研究較少，有待進(jìn)一步研究。

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