南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科 熊筱璐 畢艷

熊筱璐 醫(yī)學(xué)碩士，鼓樓醫(yī)院臨床醫(yī)師，師從朱大龍教授。近些年作為主要成員申請(qǐng)并參與包括國(guó)家自然科學(xué)基金在內(nèi)的多項(xiàng)國(guó)家級(jí)科研項(xiàng)目，相關(guān)成果發(fā)表在Plos One、《中國(guó)公共衛(wèi)生》等國(guó)內(nèi)外期刊上，主要研究方向?yàn)閮?nèi)分泌及代謝性疾病。

引 言

硒屬于一種半金屬，1817年由瑞典化學(xué)家Berzelius首次發(fā)現(xiàn)，并以希臘傳說(shuō)中的月亮女神(Selene)為其命名[1]。1973年聯(lián)合國(guó)衛(wèi)生組織將硒列為人體必需的微量元素。隨著對(duì)硒理化性質(zhì)了解的深入，硒的生物學(xué)功效引發(fā)了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

硒在體內(nèi)的主要活性形式是硒代半胱氨酸(Selenocysteine，Sec)。Sec是人體必需的第21種氨基酸，也是人體內(nèi)唯一含有微量元素的氨基酸[2]。硒以Sec的形式摻入到多肽鏈中，合成以Sec為活性中心的蛋白質(zhì)，稱為含硒蛋白(Selenoproteins，SPs)[3,4]。動(dòng)物體內(nèi)的大部分硒以含硒酶和SPs 兩種生物活性形式存在。含硒酶包括谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidases，GPx)、5-脫碘酶(分為I、II、III型3種等)、硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase，TrxR)、硒代磷酸合成酶(SPS)[5,6]。而已檢測(cè)出的SPs有25種，研究較多為硒蛋白P、硒蛋白W[7]。硒、含硒酶以及SPs的重要性日益引起人們的重視。研究發(fā)現(xiàn)，硒的缺乏與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如克山病、腫瘤、哮喘、中風(fēng)、出血性胰腺炎、HIV等病毒感染等[8-10]。

硒與甲狀腺

硒在甲狀腺組織中含量?jī)H次于肝、腎，在甲狀腺抗氧化過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。體內(nèi)合成甲狀腺激素需要甲狀腺過(guò)氧化物酶(thyroid peroxidase，TPOAb)在H2O2的存在下氧化碘為活性碘，繼而碘化酪氨酸殘基。在此過(guò)程中濾泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生H2O2的濃度遠(yuǎn)大碘化過(guò)程的需要[11]，故有效抵御H2O2及活性氧中間產(chǎn)物的侵害對(duì)維護(hù)正常的甲狀腺功能十分重要。在正常情況下，甲狀腺氧化和抗氧化處于動(dòng)態(tài)平衡，使甲狀腺細(xì)胞免受氧化損傷，而這有賴于硒通過(guò)SPs來(lái)發(fā)揮上述保護(hù)效應(yīng)，其中最重要的是GPx和TrxR[12,13]。GPx是哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)含硒酶，1973年 Rotruck等首次證實(shí)Gpx的活性中心為Sec[14]。GPx作為抗氧化系統(tǒng)的重要組分，能特異性地催化還原型谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽，去除H2O2、脂質(zhì)和磷脂過(guò)氧化物，從而保持細(xì)胞膜完整性，同時(shí)還能調(diào)控花生四烯酸等炎癥因子的合成，控制炎癥反應(yīng)及氧化損傷[15]。因此，含硒的GPx家族在維持甲狀腺抗氧化功能上起著至關(guān)重要的作用[16-19]。而TrxR對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)還原狀態(tài)非常重要。研究證明，在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)存在時(shí)，TrxR可清除H2O2和脂質(zhì)過(guò)氧化物，其清除效率甚至高于GPx[20]。另外，硒蛋白P及W等與多種細(xì)胞功能有關(guān)，如轉(zhuǎn)錄因子的氧化還原甚至細(xì)胞解毒作用[21]。綜上所述，一定濃度的硒有助于維持甲狀腺細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)的平衡，保護(hù)甲狀腺細(xì)胞免受氧化損傷。

硒與甲狀腺腫

體內(nèi)硒含量不僅維持了甲狀腺內(nèi)的氧化平衡狀態(tài)，對(duì)甲狀腺體積大小也有著重要的影響[22]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在硒碘缺乏地區(qū)，硒缺乏越嚴(yán)重，補(bǔ)碘改善甲狀腺腫的收益越小[23]。故有學(xué)者認(rèn)為，缺硒可能是另一個(gè)致甲狀腺腫的因素，但就目前的研究結(jié)論不盡一致。

一項(xiàng)關(guān)于血硒、甲狀腺體積及結(jié)節(jié)形成的相關(guān)性研究顯示，血硒水平與甲狀腺體積呈負(fù)相關(guān)，但是這項(xiàng)結(jié)果只限于女性及非碘缺乏人群。該研究還發(fā)現(xiàn)，低硒人群患多發(fā)性甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。但Hashemipour等[24]對(duì)伊朗地區(qū)的670例甲狀腺腫患者和1158例非甲狀腺腫者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兩組患者的尿碘水平無(wú)顯著差異；其中108例2級(jí)以上甲狀腺腫患者與111例非甲狀腺腫患者相比，血硒水平亦無(wú)顯著差異。上述臨床研究結(jié)果的不一致可能與研究地區(qū)人種差異、血硒含量、碘含量等相關(guān)因素有關(guān)。基礎(chǔ)研究方面，Contemp等[25]發(fā)現(xiàn)過(guò)量的硫氰酸鹽作用于碘、硒缺乏的小鼠甲狀腺可引起甲狀腺組織的壞死，若在同時(shí)合并缺硒的條件下，甲狀腺組織壞死程度將更重。他們分析認(rèn)為，缺硒不僅增加甲狀腺組織對(duì)缺碘、硫氰酸鹽負(fù)荷的敏感性，還可能進(jìn)一步通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)增強(qiáng)炎性反應(yīng)，促進(jìn)甲狀腺組織的纖維化，導(dǎo)致甲狀腺功能減退[25]。而這與Khrle等[19]的動(dòng)物研究的結(jié)果一致。

綜上所述，甲狀腺腫的發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果，單純?nèi)钡獠荒芡耆U明甲狀腺腫的流行現(xiàn)象。臨床研究和基礎(chǔ)研究均初步顯示，缺硒可加重甲狀腺腫的病理生理過(guò)程。另外，在具體在治療過(guò)程中，補(bǔ)硒治療必須在充分補(bǔ)碘后進(jìn)行，否則補(bǔ)硒后甲狀腺組織中DIO酶活性升高，將加重碘的缺乏導(dǎo)致病情加重[26]。

硒與自身免疫性甲狀腺病

自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AITD)包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)、萎縮性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎等，其特征性改變是甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，TPOAb和/或甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)水平升高?，F(xiàn)有基礎(chǔ)和臨床研究資料證實(shí)，硒與AITD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，補(bǔ)充具有抗氧化作用的硒元素成為治療AITD的新切入點(diǎn)。

Gartner等[27]對(duì)70例用左旋T4(L-T4)替代治療的女性AITD患者進(jìn)行研究，隨訪3個(gè)月后，給予硒200μg/d的36例治療組患者TPOAb平均水平下降了36%，其中9例血TPOAb完全正常，而停止補(bǔ)硒3～6月后患者體內(nèi)抗體水平將上升至初始水平。這是首例關(guān)于硒治療AITD的前瞻性、安慰劑、對(duì)照的臨床試驗(yàn)。與之相類似，Nacamulli等[28]得出了類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。納入4項(xiàng)臨床研究的Meta分析結(jié)果則顯示，缺硒可以加重AITD，補(bǔ)硒治療則可通過(guò)降低血中TPOAb含量減輕病情[29]。然而，近年來(lái)的研究也有不一致的結(jié)果。Mazokopakis等[30]對(duì)奧地利18例AITD患者予以硒200μg/d治療，3個(gè)月后血TPOAb水平無(wú)明顯變化。最新研究結(jié)果表明，硒對(duì)于高水平TPOAb有明顯降低作用，而對(duì)于低水平TPOAb作用不明顯。關(guān)于硒制劑的臨床應(yīng)用，需進(jìn)一步研究考慮的問(wèn)題是，硒治療AITD劑量的選取、起始使用硒制劑時(shí)體內(nèi)抗體滴度水平的調(diào)定以及合適的補(bǔ)硒時(shí)間周期的制定。

硒與彌漫性毒性甲狀腺腫

目前認(rèn)為，促甲狀腺激素受體抗體模擬甲狀腺激素受體作用于甲狀腺激素受體導(dǎo)致甲狀腺激素的合成是彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves' disease，GD)發(fā)病的主要機(jī)制?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)硒含量可影響GD的預(yù)后，低硒將加重GD患者的病情。Bacic-Vrca等[31]給予56例GD患者甲巰咪唑(MMI)聯(lián)合硒制劑治療，發(fā)現(xiàn)與另一組單用MMI治療的GD患者相比，甲狀腺功能恢復(fù)速度較快。Wertenbruch等[32]對(duì)83例GD患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然GD非緩解組和緩解組間的血硒水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但前者的TRAb水平明顯高于后者。另外，他們還發(fā)現(xiàn)，緩解組中的部分患者血硒濃度均>120g/L，提示一定濃度的硒可能影響GD的轉(zhuǎn)歸。這是因?yàn)楫?dāng)體內(nèi)硒缺乏時(shí)，甲狀腺組織中氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致甲狀腺組織損傷。另有觀點(diǎn)認(rèn)為，T淋巴細(xì)胞亞型Th1與Th2失衡是GD的發(fā)生另一可能機(jī)制。Chang等[33]通過(guò)給予糖尿病大鼠含硒飲食證實(shí)其可調(diào)節(jié)Th1/Th2比例，一定濃度范圍內(nèi)的硒可以減少Th1產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，增加Th2分泌的炎性因子。因此，上述這種硒對(duì)Th1/Th2平衡的調(diào)節(jié)作用可能是其影響GD預(yù)后的機(jī)制。

近日，已有基于硒結(jié)構(gòu)的抗甲狀腺藥物問(wèn)世。此類藥物可以模擬硒本身的結(jié)構(gòu)，特異性的阻抗甲狀腺抗體的表達(dá)。而硒以其在甲狀腺組織中獨(dú)特的作用機(jī)制讓研究出新型低不良反應(yīng)的抗甲亢藥物具備可能性[34,35]。

硒與甲狀腺癌

甲狀腺癌作為最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，已成為發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤種類。目前，多項(xiàng)流行病學(xué)證據(jù)顯示，硒與甲狀腺癌的發(fā)生存在相關(guān)性[36,37]。最新研究還表明，硒的攝入量與甲狀腺癌的死亡率呈負(fù)相關(guān)[36]。

早期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，血硒水平降低與甲狀腺癌的發(fā)病率的升高有關(guān)。Kucharzewski等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺癌患者的甲狀腺組織中，硒水平明顯低于健康人群和患其他種類甲狀腺疾病的患者；Glattre等[39]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌病人患者中的平均血硒含量偏低，繼而通過(guò)回歸分析發(fā)現(xiàn)，硒對(duì)甲狀腺癌的發(fā)生具有一定的保護(hù)作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，不同種類的SPs表達(dá)異常與甲狀腺癌組織類型有關(guān)，如DIO和硒蛋白P的活性在甲狀腺髓樣癌中含量低于濾泡上皮細(xì)胞癌[40]。而在甲狀腺癌組織中，不同種類的SPs的表達(dá)水平各異，如GPx3編碼基因通常成表達(dá)下調(diào)，而TrxR、硒蛋白15編碼基因則過(guò)度激活[19]。由此推斷，SPs在不同類型甲狀腺癌中的異質(zhì)性表達(dá)，參與了甲狀腺癌的形成和發(fā)展，但就目前的研究結(jié)果，其機(jī)制尚不明確[41]?；趧?dòng)物模型研究結(jié)果顯示，硒抑制甲狀腺腫瘤細(xì)胞增殖的可能機(jī)制總結(jié)如下：①SPs可以提高機(jī)體對(duì)氧化損傷的防御解毒能力，抑制致癌基因的突變，而抑癌基因的突變則被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的起始原因[42]；②SPs可以激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等淋巴細(xì)胞的增殖和IL-1等在內(nèi)的細(xì)胞因子的表達(dá)，提高機(jī)體對(duì)細(xì)胞、病毒感染的免疫能力，抑制腫瘤的形成[36]；③而對(duì)已形成的腫瘤細(xì)胞，SPs可以干擾其增殖周期及凋亡過(guò)程，影響腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞生化和代謝過(guò)程[37]。綜上所述，SPs可使甲狀腺癌發(fā)病危險(xiǎn)性降低。

雖然現(xiàn)有充足的證據(jù)證明，硒可以抑制甲狀腺癌細(xì)胞，但是尚無(wú)直接表明補(bǔ)充硒元素可以降低甲狀腺癌的發(fā)生率。因此，多數(shù)學(xué)者并不主張補(bǔ)硒治療甲狀腺癌[39,41]。

硒的攝入與安全

1. 硒的食物來(lái)源和攝入

硒通過(guò)植物進(jìn)入食物鏈，隨土壤含量的變化而波動(dòng)，因此，世界各地的土壤硒含量皆不相同。不同地區(qū)、不同種類的食物含硒量差別較大。一般來(lái)說(shuō)，肉類、乳制品和海產(chǎn)品的硒含量高于谷物、水果以及蔬菜，但其含量一般不超過(guò)1.5μg/g。動(dòng)物制品的硒含量(約0.4～1.5μg/g)比植物高；一般谷類的硒含量范圍可在0.1～0.8μg/g；在海洋生物中，硒類的含量也比植物多，但由于魚類(尤其是體內(nèi)含汞的魚類)會(huì)形成汞─硒復(fù)合體，造成對(duì)硒的生物利用性極低，故雖然硒在魚類的含量多但對(duì)于魚類本身的利用性極低。而飲水中提供的硒攝取量十分有限，除非水流經(jīng)含硒量高的土壤地區(qū)才可能有較高的含量。而一般飲食中硒的形式取決于動(dòng)植物食品的組合，因此，導(dǎo)致世界范圍內(nèi)個(gè)體硒攝入量差距極大。歐洲食品安全局多次就不同方式補(bǔ)硒的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估，其結(jié)論是包括我國(guó)在內(nèi)，澳洲和歐洲部分地區(qū)均存在硒攝入不足的狀況。2002年的全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查則顯示，我國(guó)城市和農(nóng)村日均硒攝入量分別為 46.5μg和37.4μg，遠(yuǎn)低于國(guó)際上和我國(guó)所推薦硒的日攝入量。因此，就國(guó)內(nèi)國(guó)外的調(diào)查結(jié)果表明現(xiàn)階段部分地區(qū)居民存在硒攝入不足的問(wèn)題。

2. 硒的安全性

用于補(bǔ)充硒的物質(zhì)主要分為無(wú)機(jī)硒和有機(jī)硒兩大類。就其有效性而言，有機(jī)硒(如富硒酵母、硒代半胱氨酸、硒蛋氨酸等)因其吸收率、生物學(xué)利用度遠(yuǎn)高于無(wú)機(jī)硒(如亞硒酸鈉)而被臨床中廣泛應(yīng)用[43]；就其毒性而言，一般認(rèn)為無(wú)機(jī)硒的毒性強(qiáng)于有機(jī)硒，而有較高生物利用率的硒蛋氨酸的毒性則相對(duì)較低。因?yàn)槲臓I(yíng)養(yǎng)劑量和毒性劑量范圍比較窄，有關(guān)于硒攝入量，各國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)不一致。美國(guó)推薦的標(biāo)準(zhǔn)是55μg/d，英國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)則為男性75μg/d，女性60μg/d[44]。中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦，正常成人攝入的硒劑量為50～250μg/d[45]。

硒攝入過(guò)量可發(fā)生硒中毒，多數(shù)發(fā)生在以下兩類人群：一是長(zhǎng)期接觸過(guò)多化合物的職業(yè)者；二是生活在土壤、水源、食物中含硒過(guò)量地區(qū)的人群，如湖北恩施市因土壤中含硒高，有過(guò)人群硒中毒的暴發(fā)性流行的報(bào)道[19]。一般認(rèn)為，硒的不良反應(yīng)發(fā)生最低劑量為910μg，而硒中毒的嚴(yán)重程度與所攝取的硒含量成正比，其癥狀包含嘔吐、疲勞、腹瀉、頭發(fā)與指甲損壞等，嚴(yán)重過(guò)量會(huì)導(dǎo)致肝硬化, 肺水腫甚至死亡。而正常的硒攝入(按照規(guī)定劑量)不會(huì)造成上述毒副作用不良反應(yīng)。但也有研究表明，長(zhǎng)期低劑量補(bǔ)硒治療(隨訪時(shí)間7年或7年以上)，患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組明顯升高[46]。

因此，補(bǔ)充硒制劑必須監(jiān)測(cè)體內(nèi)硒的含量，一旦補(bǔ)充過(guò)量則會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)。防治硒中毒的措施：①停止硒接觸；②加速硒排泄，可同時(shí)增加蛋白質(zhì)和維生素E的攝入。

總 結(jié)

硒是一種生物體內(nèi)重要的微量元素。體內(nèi)適宜的硒營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)于維持正常的甲狀腺功能至關(guān)重要，而缺硒與許多甲狀腺疾病相關(guān)。目前，補(bǔ)充硒制劑是否能有效預(yù)防甲狀腺疾病的發(fā)生，阻止其發(fā)展，以及其補(bǔ)充的常規(guī)劑量和療程等，均需更多可靠的臨床研究成果提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因而在現(xiàn)階段，硒制劑應(yīng)用于臨床仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

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