上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 林毅 彭永德

彭永德 主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。任上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院大內(nèi)科主任、內(nèi)分泌代謝科主任、糖尿病研究室主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)常委兼基礎(chǔ)學(xué)組副組長(zhǎng)，中華糖尿病協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)副主任委員兼基礎(chǔ)學(xué)組組長(zhǎng)、臨床流行病學(xué)分會(huì)委員，上海市康復(fù)醫(yī)學(xué)工程研究會(huì)常務(wù)理事，上海市糖尿病康復(fù)協(xié)會(huì)主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)委員，上海市內(nèi)分泌臨床質(zhì)控中心專家委員會(huì)委員?！吨袊?guó)大百科全書(shū)》《中華內(nèi)分泌代謝雜志》《中華糖尿病雜志》《中華器官移植雜志》《中國(guó)糖尿病雜志》《JCEM中文版》等雜志編委。

妊娠期甲狀腺功能減退癥簡(jiǎn)稱妊娠期甲減，是指妊娠前確診甲減或在妊娠期新診斷的甲減，包括臨床甲減、亞臨床甲減和低甲狀腺素血癥(低T4血癥)三種情況。妊娠期間，母體對(duì)甲狀腺激素需要量較非孕時(shí)明顯增加，同時(shí)由于腎臟對(duì)碘清除率增加，因此較非孕期更容易出現(xiàn)亞臨床甲減或更為嚴(yán)重的臨床甲減；另一方面，由于妊娠期間血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroxinbinding globulin，TBG)升高，血清人絨毛膜促性腺激素(human choionic gonadotophin，hCG)增加等因素，血清總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)、游離甲狀腺素(Free thyroxine，F(xiàn)T4)、血清促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)等反映甲狀腺功能狀態(tài)較敏感的指標(biāo)會(huì)隨著孕周數(shù)增加而發(fā)生變化，因此妊娠期甲減診斷必須根據(jù)妊娠期特異的正常值參考范圍作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于甲狀腺激素是維持胎兒大腦發(fā)育重要激素，妊娠期臨床甲減會(huì)造成后代神經(jīng)智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育缺陷，同時(shí)增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠期高血壓等妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。因此早期診斷妊娠期甲減并及時(shí)給予左旋甲狀腺素(L-T4)治療，具有非常重要的意義。

妊娠期間母體甲狀腺相關(guān)激素指標(biāo)變化

1. 血清總甲狀腺素(TT4)水平升高

非妊娠時(shí)，血清TT4是判斷甲狀腺功能最基本的篩查指標(biāo)，但在妊娠期間不能反映循環(huán)甲狀腺激素的確切水平。這是因?yàn)槿焉飼r(shí)，胎盤(pán)分泌大量雌激素，刺激肝臟TBG分泌增加，同時(shí)TBG清除減少，導(dǎo)致血清TBG水平從妊娠第6周起開(kāi)始增加，一直持續(xù)到分娩結(jié)束[1]。而血清甲狀腺激素80%～90%與TBG結(jié)合，妊娠期間TBG水平增加可以造成TT4水平增加。

2. 血清促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平在孕早期下降，孕中晚期升高

非妊娠時(shí)，TSH水平是反映甲狀腺功能狀態(tài)最為敏感的指標(biāo)，但在妊娠早期，胎盤(pán)分泌hCG增加，在妊娠8～10周達(dá)到高峰。hCG與TSH有相似α亞單位，因此具有刺激甲狀腺激素分泌作用。增多的甲狀腺激素可負(fù)反饋抑制垂體TSH分泌，使血清TSH水平降低，在妊娠10～12周達(dá)到最低點(diǎn)[1]。妊娠中晚期由于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育加快，對(duì)碘元素的需求增多；孕婦腎小球?yàn)V過(guò)率增加，尿碘的排出增加；胎盤(pán)Ⅲ型脫碘酶活性增加等因素，導(dǎo)致甲狀腺激素的合成相對(duì)不足，血清游離甲狀腺激素水平輕度下降，負(fù)反饋引起垂體分泌TSH增多[2]。

3. 血清FT4水平早期輕度升高，中晚期下降

妊娠早期，由于hCG與TSH有相似α亞單位，具有刺激甲狀腺激素分泌作用，引起FT4濃度輕度增加(較非妊娠時(shí)升高10%～15%)。妊娠中晚期，由于甲狀腺激素合成相對(duì)不足以及體內(nèi)血容量增加等因素，F(xiàn)T4水平降低[3]。

4. 甲狀腺自身抗體水平下降

由于母體對(duì)胎兒的免疫耐受，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20～30周下降至最低，平均降低幅度為50%左右。分娩后，甲狀腺抗體滴度回升，并逐漸恢復(fù)到孕前狀態(tài)。

妊娠期間，由于FT4及TSH測(cè)定結(jié)果不受血中TBG變化影響，且在整個(gè)妊娠期間變化較小，因此可以較準(zhǔn)確的反映甲狀腺功能狀態(tài)。特別是對(duì)于亞臨床甲減，僅表現(xiàn)為T(mén)SH輕度升高而FT4正常范圍。值得注意的是，由于妊娠期間FT4及TSH水平隨著孕周增加會(huì)發(fā)生變化，因此，推薦妊娠期甲減診斷以妊娠期特異的甲狀腺功能參考范圍作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

妊娠期甲減的患病率及病因

1. 妊娠期甲減患病率

各國(guó)對(duì)于妊娠期甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，造成患病率差異較大?？偟膩?lái)說(shuō)，臨床甲減的患病率低于亞臨床甲減與低T4血癥。美國(guó)學(xué)者[5]報(bào)告妊娠期臨床甲減的患病率為1%，亞臨床甲減患病率為2%～3%，低T4血癥患病率為1.6%。國(guó)內(nèi)單忠艷等[6]在沈陽(yáng)市10所醫(yī)院的婦產(chǎn)科門(mén)診進(jìn)行甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查，共篩查妊娠婦女4800人，如果以非妊娠人群甲狀腺功能正常參考范圍作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠婦女臨床甲減患病率為0.14%、亞臨床甲減為3.44%、低T4血癥的患病率為0.35%。采用妊娠期特異的甲狀腺功能參考范圍，妊娠婦女臨床甲減患病率為0.56%、亞臨床甲減為5.43%、低T4血癥的患病率為2.15%。提示如果采用普通人群甲狀腺功能的正常參考值范圍對(duì)妊娠婦女進(jìn)行篩查，會(huì)低估妊娠甲減的實(shí)際患病率。

國(guó)內(nèi)劉超教授[7]以江蘇地區(qū)孕3個(gè)月內(nèi)孕婦作為調(diào)查對(duì)象，以妊娠期特異的甲狀腺功能參考范圍為標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)查顯示，妊娠早期甲狀腺功能減退的患病率為3.3%、亞臨床甲減患病率為29.3%、低T4血癥患病率為9.3%。顯著高于既往國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道，提示近年來(lái)國(guó)內(nèi)妊娠期甲減患病率有增加趨勢(shì)。

2. 妊娠期甲減病因

妊娠期臨床甲減和亞臨床甲減病因主要包括自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)手術(shù)或者同位素治療、甲狀腺癌手術(shù)。美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查[8]顯示，9471名妊娠婦女中80%臨床甲減和55%亞臨床甲減病因是自身免疫性甲狀腺炎。低T4血癥的病因目前無(wú)明確定論，主要認(rèn)為與妊娠期間碘缺乏相關(guān)，仍有待于進(jìn)一步研究[9]。

妊娠期甲減對(duì)母體及胎兒影響

1. 對(duì)母體影響

國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究表明，妊娠期臨床甲減會(huì)增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Anna等[10]報(bào)道妊娠合并甲減的患者中，妊娠期高血壓、先兆子癇、子癇的發(fā)病率分別為7.6%、15.0%、22.0%。國(guó)內(nèi)蔣玉等[11]對(duì)3778例孕產(chǎn)婦甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠期臨床甲減組早產(chǎn)率、自然流產(chǎn)率、引產(chǎn)率、妊娠期高血壓及產(chǎn)后感染的發(fā)生率均高于正常對(duì)照組。

對(duì)于亞臨床甲減，Casey等[12]通過(guò)對(duì)17298名妊娠婦女進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠合并亞臨床甲減患者發(fā)生胎盤(pán)早剝的風(fēng)險(xiǎn)是正常妊娠者的3倍、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是正常妊娠者的2倍。國(guó)內(nèi)李建新等[13]調(diào)查了2517名妊娠婦女，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠合并亞臨床甲減婦女自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率明顯高于正常甲狀腺功能婦女(9.50% vs 6.38%，P=0.009)，且L-T4治療可降低妊娠亞臨床甲減患者自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是也有作者研究得出不同結(jié)論。調(diào)查了10990名妊娠婦女的一項(xiàng)美國(guó)研究[14]以及國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究[15]，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減與產(chǎn)科并發(fā)癥無(wú)關(guān)。

對(duì)于妊娠低T4血癥，國(guó)外學(xué)者結(jié)論不一致。Casey等[12]發(fā)現(xiàn)低T4血癥患者妊娠不良結(jié)局發(fā)生率與正常對(duì)照組沒(méi)有差異。但也有學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn)低T4血癥婦女早產(chǎn)發(fā)生率有所增加。

2. 對(duì)胎兒影響

胎兒甲狀腺在孕10～12周開(kāi)始形成，孕18～20周下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能初步建立，孕26周后胎兒自身開(kāi)始分泌甲狀腺激素，孕36周甲狀腺激素水平接近成人。因此，妊娠12周前，胎兒大腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育所需要的甲狀腺激素幾乎全部來(lái)自于母體。如果母體甲狀腺激素不足，就會(huì)影響胎兒智力發(fā)育。早在1999年，美國(guó)學(xué)者Haddow[16]就報(bào)道，妊娠合并甲減且未進(jìn)行治療的患者后代7～9歲時(shí)平均智商(intelligence quotient，IQ)比正常妊娠后代低7分，19%兒童IQ低于85分。

我國(guó)學(xué)者研究[17]發(fā)現(xiàn)妊娠合并亞臨床甲減組后代智力評(píng)分比正常組對(duì)照組低8.88分(P<0.01)、運(yùn)動(dòng)評(píng)分比對(duì)照組低9.98分(P<0.01)；低T4血癥組后代的智力評(píng)分比對(duì)照組低9.30分(P<0.01)、運(yùn)動(dòng)評(píng)分比對(duì)照組低7.57分(P<0.01)。提示妊娠合并亞臨床減退或低T4綜合征婦女其子代智力和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育都會(huì)受到影響。

總之，對(duì)于妊娠合并臨床甲減，目前結(jié)論較為一致，認(rèn)為與產(chǎn)科并發(fā)癥以及胎兒大腦發(fā)育缺陷相關(guān)，給予甲狀腺激素替代治療后可顯著降低母兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。對(duì)于妊娠亞臨床甲減和低T4血癥，由于缺乏大規(guī)模前瞻性研究證據(jù)，其與妊娠不良結(jié)局關(guān)系、對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響以及給予甲狀腺激素替代治療是否可以改善母兒結(jié)局還缺乏有利證據(jù)，有待于進(jìn)一步深入研究。

妊娠合并甲狀腺功能減退的診斷

妊娠期甲狀腺功能減退癥包括臨床甲減、亞臨床甲減和低甲狀腺素血癥(低T4血癥)三種形式。由于妊娠期間甲狀腺激素代謝改變，建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考范圍具有重要意義。

1. 妊娠特異的TSH參考值范圍

2011年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)指南[19]首次提出妊娠3期特異的TSH參考值，即妊娠早期(妊娠1～12周)：0.1 ～2.5 m I U/L；妊娠中期(妊娠1 ～2 7 周)：0.2 ～3.0 m I U/L；妊娠晚期(妊娠2 8-4 0 周)：0.3～3.0mIU/L。2012年《中國(guó)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[1]指出，鑒于各個(gè)地區(qū)和醫(yī)院建立的參考值上限差別很大，顯著高于ATA指南推薦的2.5mIU/L的參考值上限，因此，建議各個(gè)地區(qū)和醫(yī)院建立自己的妊娠婦女TSH參考值。

2. 妊娠期甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)

妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期參考值上限，且血清FT4<妊娠期參考值下限。2011年版ATA指南還提出妊娠期婦女如果TSH>10mIU/L，無(wú)論有無(wú)FT4降低，都可以診斷為臨床甲狀腺功能減退。

妊娠期亞臨床甲減(Subclinical hypothyroidism，SCH)是指孕婦血清TSH水平高于妊娠期特異的參考值上限，而FT4水平在妊娠期特異的參考值范圍內(nèi)。

低甲狀腺素血癥(hypothyroxinemia)是指孕婦血清TSH水平正常，而FT4水平低于參考值范圍的第5或者第10百分位數(shù)。其中，單純性低甲狀腺素血癥是指甲狀腺自身抗體陰性的低甲狀腺素血癥。

妊娠合并甲狀腺功能減退的治療

由于妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)、智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠期高血壓疾病等風(fēng)險(xiǎn)，必須給予治療。治療藥物首選左旋甲狀腺素(L-T4)治療，不建議使用三碘甲狀腺原氨酸(T3)和干甲狀腺片治療。

1. 妊娠期臨床甲減治療原則

妊娠期間母體和胎兒對(duì)甲狀腺激素的需求增加。對(duì)于妊娠前就存在臨床甲減并接受L-T4治療的患者，一旦發(fā)生妊娠，立即增加L-T4的劑量(增加30%～50%)；對(duì)于甲狀腺切除術(shù)后和131I消融術(shù)后引起的臨床甲減可能需要更大劑量。在妊娠期間發(fā)現(xiàn)的臨床甲減患者，L-T4起始劑量為50～100μg/d，完全替代劑量可以達(dá)到2.0～2.4μg/(kg·d)。根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，使患者甲狀腺激素水平盡快達(dá)到目標(biāo)值[20]。但是，對(duì)于合并心臟疾病者需要緩慢增加L-T4劑量。對(duì)于嚴(yán)重臨床甲減的患者，在開(kāi)始治療的數(shù)天內(nèi)給予2倍替代劑量，使甲狀腺外的T4也盡快恢復(fù)正常。

2. 妊娠期臨床甲減的控制目標(biāo)

L-T4治療妊娠期臨床甲減，TSH控制目標(biāo)為妊娠早期(妊娠1～12周)：0.1～2.5mIU/L、妊娠中期(妊娠13～27周)：0.2～3.0mIU/L、妊娠晚期(妊娠28～40周)：0.3～3.0mIU/L。

對(duì)于患有臨床甲減的婦女若計(jì)劃妊娠，需要通過(guò)L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復(fù)至正常再考慮懷孕。具體治療的目標(biāo)是血清TSH：0.1～2.5mIU/L[5]，更為理想的目標(biāo)是TSH達(dá)到0.1～1.5mIU/L，較前者相比，后者妊娠早期發(fā)生輕度甲減的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步降低。一項(xiàng)研究[21]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TSH<1.2mIU/L時(shí)，僅有17%孕婦在妊娠期間需要增加L-T4的劑量。但是，這兩個(gè)TSH控制水平的妊娠結(jié)局并沒(méi)有差異。

3. 相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)頻率

臨床甲減患者一旦妊娠后，需要在妊娠前半期每4周監(jiān)測(cè)1次包括血清TSH在內(nèi)的甲狀腺功能，根據(jù)控制目標(biāo)，調(diào)整L-T4劑量。因?yàn)槊?周檢測(cè)1次甲狀腺功能，可以檢測(cè)到92%異常值；而每6周檢測(cè)1次甲狀腺功能，僅能發(fā)現(xiàn)73%異常值[22]。

由于妊娠期臨床甲減對(duì)甲狀腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致，所以產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)當(dāng)相應(yīng)減少，并于產(chǎn)后6周復(fù)查母體血清TSH水平，調(diào)整L-T4劑量。

4. 妊娠期亞臨床甲減及低T4血癥的處理

妊娠期亞臨床甲減是否需要治療存在爭(zhēng)議。目前認(rèn)為，TPOAb陽(yáng)性亞臨床甲減患者應(yīng)當(dāng)接受L-T4治療，L-T4劑量調(diào)整方法、控制目標(biāo)、監(jiān)測(cè)頻率與臨床甲減處理原則相同。TPOAb陰性亞臨床甲減患者，可以不予治療。

由于單純性低甲狀腺素血癥對(duì)不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育的影響尚不清楚，所以對(duì)于妊娠期單純性低甲狀腺素血癥治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，故不常規(guī)推薦L-T4治療。

綜上所述，妊娠期甲減發(fā)生率近年來(lái)呈不斷上升態(tài)勢(shì)，由于妊娠期甲減可以增加妊娠不良結(jié)局以及造成后代智力發(fā)育缺陷，所以必須在妊娠期間特別是孕早期進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)，并根據(jù)FT4及TSH檢測(cè)結(jié)果，以當(dāng)?shù)鼗蛘咧改弦?guī)定的妊娠特異性甲狀腺功能參考值為依據(jù)，判斷是否存在妊娠期甲減。治療首選L-T4以使患者甲狀腺激素水平盡快達(dá)標(biāo)，以保證母體及胎兒的健康。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì).妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 15(7): 385-403.

[2] Glinoer D, de Nayer P, Bourdoux P, et al. Regulation of maternal thyroid during pregnancy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 71(2): 276-587.

[3] Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, et al. The Colorado thyroid disease prevalence study[J]. Arch Intern Med, 2000, 160(4): 526-834.

[4] 李佳,滕衛(wèi)平,單忠艷,等.中國(guó)漢族碘適量地區(qū)妊娠月份特異性TSH和T4的正常參考范圍[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008, 24(6): 605-608

[5] Abalovich M, Amino N, Barbour LA, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(Suppl 8): S1-47.

[6] 陳彥彥,滕衛(wèi)平,單忠艷,等.妊娠前半期甲狀腺功能減退癥的臨床流行病學(xué)調(diào)查[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008, 24(6): 597-600.

[7] 蔡可英,楊昱,王曉東,等.江蘇高碘和適碘地區(qū)孕婦甲狀腺疾病患病率的調(diào)查[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 28(6): 475-479.

[8] Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, et al. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening[J]. J Med Screen, 2000, 7(3): 127-130.

[9] de Escobar GM, Obregon MJ, Escobar dRF. Role of thyroid hormone during early brain development[J]. Eur J Endocrinol, 2004, 151(Suppl 3): U25-37.

[10] Leung AS, Millar LK, Koonings PP, et al. Perinatal outcome in hypothyroid pregnancies[J]. Obstet Gynecol, 1993, 81(3): 349-353.

[11] 蔣玉.甲狀腺功能異常對(duì)妊娠結(jié)局的影響[J]. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2014, 39(8): 1117-1119.

[12] Casey BM, Dashe JS, Wells CE, et al. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes[J]. Obstet Gynecol, 2005, 105(2): 239-245.

[13] 李建新,王森,單忠艷,等.妊娠早期母體甲狀腺功能及其抗體異常對(duì)妊娠結(jié)局的影響[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2011, 27(11): 916-919.

[14] Cleary-Goldman J, Malone FD, Lambert-Messerlian G, et al. Maternal thyroid hypofunction and pregnancy outcome[J]. Obstet Gynecol, 2008, 112(1): 85-92.

[15] 朱麗娜,朱月華.妊娠早中期亞臨床甲狀腺異常對(duì)妊娠及妊娠結(jié)局的影響[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 45(11): 1084-1087.

[16] Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child[J]. N Engl J Med, 1999, 341(8): 549-555.

[17] 李元賓,滕衛(wèi)平,單忠艷,等.妊娠中期婦女亞臨床甲狀腺異常對(duì)后代智力發(fā)育影響的研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008, 24(6): 601-604.

[18] Tan TO, Cheng YW, Caughey AB. Are women who are treated for hypothyroidism at risk for pregnancy complications[J]. Am J Obstet Gynecol, 2006, 194(5): e1-3.

[19] Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J]. Thyroid, 2011, 21(10): 1081-1125.

[20] Loh JA, Wartofsky L, Jonklaas J, et al. The magnitude of increased levothyroxine requirements in hypothyroid pregnant women depends upon the etiology of the hypothyroidism[J]. Thyroid, 2009, 19(3): 269-275.

[21] Abalovich M, Alcaraz G, Kleiman-Rubinsztein J, et al. The relationship of preconception thyrotropin levels to requirements for increasing the levothyroxine dose during pregnancy in women with primary hypothyroidism[J]. Thyroid, 2010, 20(10): 1175-1178.

[22] Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, et al. Thyroid hormone early adjustment in pregnancy (the THERAPY) trial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(7): 3234-3241.