徐偉豪，郭文杰，盧才義，楊庭樹*

?

出院后停用他汀類藥物治療會增加老年急性心肌梗死患者遠期死亡率：739例分析

徐偉豪1，郭文杰2，盧才義2，楊庭樹1*

（解放軍總醫(yī)院：1南樓臨床部心血管內科，2心血管內科，北京 100853）

探討老年急性心肌梗死（AMI）患者出院后終止他汀類藥物治療對其遠期預后的影響。對解放軍總醫(yī)院心血管內科2010年1月至2010年12月期間確診為AMI并行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）且符合入選標準的老年患者739例進行出院后隨訪。根據患者出院后1年內是否終止他汀類藥物治療將其分為終止他汀類藥物治療組（＝178）和未終止他汀類藥物治療組（＝561），比較兩組患者遠期全因死亡率和心源性死亡率的差異。對患者隨訪4年后發(fā)現(xiàn)，終止他汀類藥物治療的患者有更高的全因死亡率（21.4%13.9%，HR＝1.62，95%CI：1.04～2.85，＝0.008）和心源性死亡率（14.5%8.1%，HR＝1.98，95%CI：1.26～3.64，＝0.002）。老年AMI患者出院后終止他汀類藥物治療會顯著增加其遠期死亡率，因此在患者出院前以及臨床隨訪的過程中均需要對其他汀類藥物的用藥情況進行有效的教育和嚴格的監(jiān)督，以期改善此類患者的遠期生存情況。

老年人；急性心肌梗死；他汀類藥物；預后

當今社會人口老齡化情況日趨嚴重，老年患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率也越來越高。在美國，因急性心肌梗死（acute myocardium infarction，AMI）住院的患者中年齡＞65歲的老年患者約占患病總人數(shù)的60%[1]。如何提高老年AMI患者的生存率已經引起越來越多的臨床醫(yī)師的重視。既往研究表明，心肌梗死患者出院后繼續(xù)他汀類藥物降脂治療可以改善其遠期預后[2?4]。但是，也有研究指出，需要連續(xù)服用他汀類藥物1～2年，才有可能達到其最大的治療效果[5]。不充分的他汀類藥物治療（如患者自行終止他汀類藥物治療或間斷性的治療）并不能達到最優(yōu)的治療效果[6?10]。本研究旨在探討老年AMI患者出院后終止他汀類藥物治療對其遠期預后的影響，并對影響他汀類藥物依從性的因素進行分析。

1 對象與方法

1.1 對象

收集解放軍總醫(yī)院心血管內科2010年1月至2010年12月期間因AMI住院并行經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療的老年患者（≥65歲）的臨床資料,最終入選739例患者，其中男性537例，女性202例。排除標準：（1）住院期間死亡；（2）出院后1年內死亡；（3）出院時醫(yī)師未給予他汀類藥物處方；（4）臨床數(shù)據資料不完整。

1.2 方法

依據患者出院后1年內是否存在終止他汀類藥物治療將患者分為兩組，終止他汀類藥物治療組（＝178）和未終止他汀類藥物治療組（＝561）。終止他汀類藥物治療定義為患者出院后3個月內因為某種原因停用他汀類藥物。未終止他汀類藥物治療定義為出院后1年內仍規(guī)律、連續(xù)服用他汀類藥物。

選取全因死亡為主要終點事件，心源性死亡為次要終點事件。自患者出院起1年內第3、6及12個月進行隨訪，之后每年隨訪1次。以2014年12月為截止日期對全部739例患者進行隨訪，隨訪內容包括是否死亡、死亡原因（心源性死亡或其他原因導致的死亡）和生存時間。隨訪方法包括我院門診或住院復查、電話隨訪和郵寄隨訪表進行隨訪。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者臨床基線資料比較

兩組患者臨床基線資料單因素分析結果顯示，與未終止他汀類藥物治療組比較，終止他汀類藥物治療組血肌鈣蛋白Ⅰ峰值、肌酸激酶同工酶峰值、心房利鈉肽、超敏C反應蛋白的水平更高（均＜0.05）。在既往患病史方面，終止他汀類藥物治療組中腦血管病的患者更多（＜0.05），而未終止他汀類藥物治療組外周血管病的患者更多（＜0.05）。終止他汀類藥物治療組在出院后口服血管緊張素轉換酶抑制類藥物的患者數(shù)高于未終止他汀類藥物治療患者（＜0.05），而口服血管緊張素受體阻斷類藥物的患者數(shù)要低于未終止他汀類藥物治療患者（＜0.05）。兩組患者其他方面比較差異無統(tǒng)計學意義（均＞0.05；表1）。

2.2 兩組患者造影基線資料比較

兩組患者心血管造影資料單因素分析結果顯示，終止他汀類藥物治療組患者平均支架長度比未終止他汀類藥物治療組患者更長（＜0.05）。兩組患者其他方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（均＞0.05；表2）。

2.3 主要終點事件及次要終點事件發(fā)生情況

隨訪患者中共死亡114例，其中心源性死亡77例。由于存在失訪患者，不能直接計算死亡率，依據壽命表法算得全部患者隨訪期間全因死亡率為15.8%，心源性死亡率為9.6%。終止他汀類藥物治療組的的全因死亡率和心源性死亡率均高于未終止他汀類藥物治療組（分別為21.4%13.9%，＜0.05；14.5%8.1%，＜0.05）。采用Cox比例風險回歸模型分析終止他汀類藥物治療對終點事件的影響，校正混雜因素后，結果表明終止他汀類藥物治療能夠增加全因死亡風險（HR：1.62，95%CI：1.04～2.85，＝0.008）和心源性死亡風險（HR：1.98，95%CI：1.26～3.64，＝0.002；圖1，圖2）。

2.4 影響他汀類藥物依從性因素分析

本研究中終止他汀類藥物治療的患者共178例（24.1%），采用多因素logistic回歸模型對影響他汀類藥物依從性的因素進行分析。結果顯示，對他汀類藥物依從性產生不利影響的因素包括年齡＞75歲、出現(xiàn)藥物不良反應、既往腎病史、血肌酐水平異常、低收入水平、高受教育水平、心力衰竭患者；對他汀類藥物依從性能夠產生有利影響的因素包括既往心肌梗死病史和出院前進行治療咨詢（表3）。

2.5 一般隨訪情況

截至2014年12月，共隨訪739例患者，男537例（72.7%），女202例（27.3%），年齡65～87（69.9±5.7）歲。隨訪時間為12～48（45.5±7.3）個月。在最近1次隨訪中，因不能來院復診或已經死亡而采用電話隨訪的共計502例，信函隨訪、來我院住院和門診復查的患者共237例，分別占本次隨訪研究樣本總例數(shù)的67.9%、14.1%和18.0%。隨訪患者中，失訪37例，失訪率為5.0%。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; LVEF: left ventricular ejection fraction; CAD: coronary artery disease; DM: diabetes mellitus; MI: myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary intervention; CABG: coronary artery bypass graft; PVD: peripheral vascular disease; CVD: cerebral vascular disease; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; CKD: chronic kidney disease; STEMI: ST-elevation myocardial infarction; NSTEMI: non ST-elevation myocardial infarction; Scr: serum creatinine; TnI: troponinⅠ; CK-MB: creatine kinase-myocardial band isoenzyme; BNP: brain-type natriuretic peptide; hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; CCB: calcium channel blocker

表2 兩組患者造影基線資料比較

LMT: left main trunk; LAD: left anterior descending branch; LCX: left circumflex artery; RCA: right coronary artery

圖1 全因死亡累積發(fā)生率

Figure 1 Cumulative incidence of all-cause mortality of two groups

AMI: acute myocardium infarction. Compared with continued statin therapy group,*＝0.015

圖2 心源性死亡累積發(fā)生率

Figure 2 Cumulative incidence of cardiac mortality of two groups

AMI: acute myocardium infarction. Compared with continued statin therapy group,*＝0.013

表3 終止他汀類藥物治療原因的多因素分析

Scr: serum creatinine.*Low income: monthly income lower than RMB 1 000/month; Highly educated: college or above education level

3 討 論

本研究主要探討老年AMI患者出院后終止他汀類藥物治療對遠期預后的影響。結果顯示，老年AMI患者出院后1年內中止他汀類藥物治療的比例為24.1%；年齡＞75歲、出現(xiàn)藥物不良反應、既往腎病史、血肌酐水平異常、低收入水平、受教育水平較高、心力衰竭患者、既往心肌梗死病史以及出院前進行治療咨詢等因素可能會影響老年AMI患者出院后他汀類藥物的使用；出院后終止他汀類藥物治療增加了老年AMI患者的遠期死亡率。

他汀類藥物能夠減少既往發(fā)生過心肌梗死的患者再次心肌梗死的發(fā)生率和死亡率[11?14]；對既往無心血管疾病的患者，使用他汀類藥物也能降低其死亡率[13]。在目前AMI患者的臨床診療過程中，臨床醫(yī)師在患者出院時一般都會給予他汀類藥物處方。但患者出院之后，其藥物使用情況便不得而知。既往許多研究表明，患者往往在開始他汀類藥物治療后幾個月內，因為種種原因而停止了他汀類藥物治療[6?10,15,16]。1篇關于他汀類藥物依從性的meta分析指出，在他汀類藥物治療開始后的6個月內，60%可能會終止他汀類藥物治療[17]?；颊叩乃幬镆缽男圆?，很大程度上會影響藥物的治療效果。本研究對可能影響他汀類藥物依從性的因素進行多因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡＞75歲、出現(xiàn)藥物不良反應、既往腎病史、血肌酐水平異常、低收入水平、受教育水平較高、心力衰竭患者、既往心肌梗死病史和出院前進行治療咨詢等因素都可能會影響老年AMI患者出院后他汀類藥物的使用。其中高齡、藥物不良反應、腎功能差、低收入、心力衰竭病史為藥物依從性較差的常見原因。受教育水平較高的患者出現(xiàn)藥物依從性差可能是由于對他汀類藥物不良反應了解較為全面、過度憂慮藥物不良反應的發(fā)生所致。本研究還發(fā)現(xiàn)，在患者出院前，由臨床醫(yī)師對患者進行詳細的治療建議，可以降低出院后患者終止他汀類藥物治療的比例。

本研究發(fā)現(xiàn)，老年心肌梗死患者出院后3個月內中止他汀類藥物治療組與堅持他汀類藥物治療組比較，其第4年的全因死亡率和心源性死亡率均顯著升高。Heeschen等[18]研究發(fā)現(xiàn)，既往服用他汀類藥物的患者因急性冠脈綜合征入院時，若此時即停止他汀類藥物治療，其預后較繼續(xù)他汀類藥物治療的患者差。Kim等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，在AMI患者出院后1年內，發(fā)生過停止他汀類藥物治療的行為，不管之后是否繼續(xù)服藥，其遠期全因死亡率和心源性死亡率均升高，而非致死性心肌梗死、再血管化、腦卒中的發(fā)生率沒有顯著改變。終止他汀類藥物治療導致不良心血管事件增加的具體機制目前仍未被完全了解。有學者認為，終止他汀類藥物治療可能會造成血管粥樣斑塊部位炎癥過程的反彈，其具體機制也尚未被完全揭示[20,21]。

本研究結果提示臨床工作者需重視AMI患者出院后的他汀類藥物使用情況，并對常見的可能影響他汀類藥物依從性的因素采取干預措施，這樣才能更好地改善心肌梗死患者的預后。在參考本研究結果時，一些不足之處應予以注意：首先，本研究為觀察性非隨機回顧性單中心研究，混雜因素多，結果會有偏倚；其次，本研究未對再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛或再次血運重建等指標內容進行研究，以后的研究中應對此進行進一步分析，以幫助臨床工作者全面了解終止他汀類藥物治療所帶來的不利影響。

[1] Roe MT, Goodman SG, Ohman EM,. Elderly patients with acute coronary syndromes managed without revascularization: insights into the safety of long-term dual antiplatelet therapy with reduced-dose prasugrelstandard-dose clopidogrel[J]. Circulation, 2013, 128(8): 823?833.

[2] Rogers AM, Ramanath VS, Grzybowski M,. The association between guideline-based treatment instructions at the point of discharge and lower 1-year mortality in medicare patients after acute myocardial infarction: the American College of Cardiology’s Guidelines Applied in Practice(GAP) initiative in Michigan[J]. Am Heart J, 2007, 154(3): 461?469.

[3] Gouya G, Reichardt B, Ohrenberger G,. Survival of patients discharged after acute myocardial infarction and evidence-based drug therapy[J]. Eur J Epidemiol, 2007, 22(3): 145?149.

[4] Bradley EH, Herrin J, Elbel B,. Hospital quality for acute myocardial infarction-correlation among process measures and relationship with short-term mortality[J]. JAMA, 2006, 296(1): 72?78.

[5] Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis[J]. BMJ, 2003, 8(4): 289?290.

[6] Meyer JW, Schultz JS, O’Donnell JC,. Patterns and effectiveness of lipid-lowering therapies in a managed care environment[J]. Value Health, 2005, 8(5): 601?612.

[7] Kamal-Bahl SJ, Burke T, Watson D,. Discontinuation of lipid modifying drugs among commercially insured United States patients in recent clinical practice[J]. Am J Cardiol, 2007, 99(4): 530?534.

[8] Caspard H, Chan AK, Walker AM. Compliance with a statin treatment in a usual care setting: retrospective database analysis over 3 years after treatment initiation in health maintenance organization enrollees with dyslipidemia[J]. Clin Ther, 2005, 27(10): 1639?1646.

[9] Schultz JS, O’Donnell JC, Mc-Donough KL,. Determinants of compliance with statin therapy and low-density lipoprotein cholesterol goal attainment in a managed care population[J]. Am J Manag Care, 2005, 11(5): 306?312.

[10] Walley T, Folino-Gallo P, Stephens P,. Trends in prescribing and utilization of statins and other lipid lowering drugs across Europe 1997?2003[J]. Br J Clin Pharmacol, 2005, 60(5): 543?551.

[11] Pedersen TR, Kjekshus J, Berg K ,. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)[J]. Lancet, 1994, 344(8934): 1383?1389.

[12] The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels[J]. N Engl J Med, 1998, 339(19): 1349?1357.

[13] Shalev V, Chodick G, Silber H,. Continuation of statin treatment and all-cause mortality: a population based cohort study[J]. Arch Intern Med, 2009, 169: 260?268.

[14] Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA,. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators[J]. N Engl J Med, 1996, 335(14): 1001?1009.

[15] Poluzzi E, Strahinja P, Lanzoni M,. Adherence to statin therapy and patients’ cardiovascular risk: a pharmacoepidemiological study in Italy[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2008, 64(4): 425?432.

[16] Helin-Salmivaara A, Lavikainen P, Korhonen MJ,. Long-term persistence with statin therapy: a nationwide register study in Finland[J]. Clin Ther, 2008, 30 Pt 2: 2228?2240.

[17] Liberopoulos EN, Florentin M, Mikhailidis DP,. Compliance with lipid-lowering therapy and its impact on cardiovascular morbidity and mortality[J]. Expert Opin Drug Saf, 2008, 7(6): 717?725.

[18] Heeschen C, Hamm CW, Laufs U,. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes[J]. Circulation, 2002, 105(12): 1446?1452.

[19] Kim MC, Cho JY, Jeong HC,. Impact of postdischarge statin withdrawal on long-term outcomes in patients with acute myocardial infarction[J]. Am J Cardiol, 2015, 115(1): 1?7.

[20] Cubeddu LX, Seamon MJ. Statin withdrawal: clinical implications and molecular mechanisms[J]. Pharmacotherapy, 2006, 26(9): 1288?1296.

[21] Sposito AC, Carvalho LS, Cintra RM,. Rebound inflammatory response during the acute phase of myocardial infarction after simvastatin withdrawal[J]. Atherosclerosis, 2009, 207(1): 191?194.

（編輯: 劉子琪）

Post-discharge statin withdrawal increase long-term mortality in elderly patients with acute myocardial infarction: analysis of 739 cases

XU Wei-Hao1, GUO Wen-Jie2, LU Cai-Yi2, YANG Ting-Shu1*

(1Department of Geriatric Cardiology,2Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

To determine the impact of post-discharge statin withdrawal on the long-term prognosis in the elderly patients after acute myocardial infarction (AMI).A retrospective follow-up study was carried out on the elderly patients who received percutaneous coronary intervention (PCI) treatment due to AMI in the Department of Cardiology of our hospital from January 2010 to December 2010. A total of 739 patients were recruited in this study, and divided into 2 groups on the basis of statin withdrawal history: statin withdrawal group (＝178) and continued statin therapy group (＝561). The incidences of long-term all-cause mortality and cardiac mortality were compared between the 2 groups.After 4 years’ follow-up, the statin withdrawal group had significantly higher all-cause mortality (21.4%13.9%, HR＝1.62, 95%CI: 1.04?2.85,＝0.008), and obvious higher cardiac mortality (14.5%8.1%, HR＝1.98, 95%CI: 1.26?3.64,＝0.002) when compared with the continued statin therapy group.Post-charge statin withdrawal greatly increases the long-term mortality in the elderly AMI patients after PCI treatment. So, effective education and strict supervision about statin therapy are needed for these elderly patients to improve their long-term survival situation.

elderly; acute myocardial infarction; statin; prognosis

(01Z036)(2010gxjs093).

R541.4; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.10.172

2015?06?11;

2015?07?13

“十五”全軍醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金課題重點資助項目（01Z036）；軍隊臨床高新技術重大項目（2010gxjs093）

楊庭樹，E-mail: yangtshu@vip.sina.com