劉 佳，尹 彤

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血小板功能檢測與P2Y12受體拮抗劑個體化抗血小板治療的研究進展

劉 佳，尹 彤*

（解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100853）

P2Y12受體拮抗劑廣泛應用于急性冠脈綜合征（ACS）及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后血栓事件的預防。由于抗血小板治療反應多樣性的存在，經(jīng)典的P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷的治療期間高血小板反應性（HTPR）被證實與患者不良心血管事件的發(fā)生密切相關。盡管新藥普拉格雷和替格瑞洛的抗栓療效優(yōu)于氯吡格雷，但是由于治療期間低血小板反應性（LTPR）的存在，出血風險明顯增加。如何權衡血栓和出血風險，實現(xiàn)個體化抗血小板治療，已經(jīng)成為臨床的重要挑戰(zhàn)。研究證實，血小板反應性（PR）與缺血和出血事件的發(fā)生密切有關，基于血小板功能檢測（PFT）的治療窗將有助于個體化抗血小板治療。本文就PFT與P2Y12受體拮抗劑個體化抗血小板治療的研究進展作一綜述。

P2Y12受體拮抗劑；血小板功能檢測；抗栓治療；個體化

P2Y12受體拮抗劑廣泛應用于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后缺血事件的預防。其中經(jīng)典的P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷因其抗栓療效的局限性引起廣泛關注，氯吡格雷引起的治療期間高血小板反應性（high on-treatment platelet reactivity，HTPR）與患者不良心血管事件的發(fā)生密切相關。盡管新型P2Y12受體拮抗劑普拉格雷和替格瑞洛能夠提供比氯吡格雷更加快速、持久、有效的血小板抑制作用，但由于治療期間低血小板反應性（low on-treatment platelet reactivity，LTPR）的發(fā)生，新藥降低缺血風險的同時增加了出血風險。因此，如何權衡血栓事件和出血風險，實現(xiàn)個體化抗血小板治療，已經(jīng)成為臨床的重要挑戰(zhàn)[1]。2014年更新的專家共識[2]將血小板功能檢測（platelet function test，PFT）作為PCI術后高風險患者抗栓藥物選擇的依據(jù)，但不作為常規(guī)推薦。新近基于PFT治療窗的“ADP誘導的HTPR與缺血出血事件相關共識”的提出將有助于個體化抗血小板治療[3]。

1 P2Y12受體拮抗劑抗血小板反應的多樣性和臨床轉(zhuǎn)歸

大量研究表明，氯吡格雷引起的血小板抑制水平在不同患者之間存在顯著差異，約30%采用氯吡格雷治療的患者發(fā)生HTPR。導致HTPR的主要影響因素包括：臨床因素（如糖尿病、ACS、高體質(zhì)量指數(shù)、腎功能衰竭、心力衰竭、炎癥、高齡、吸煙等）、其他藥物與氯吡格雷的交互作用（如鈣通道阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、酮康唑等）以及藥物代謝基因多態(tài)性（如CYP2C19的功能缺失性等位基因）的影響等[4]。在此基礎上，大量觀察性研究證實，HTPR和心血管缺血事件之間有明顯相關性，尤其是與近期急性或亞急性支架內(nèi)血栓形成（stent thrombosis，ST）之間的相關性最強[5]。

2 PFT的常用方法及治療窗

PFT的目的在于獲得不同抗栓藥物的血小板抑制水平，及其與缺血和出血事件的關系。目前國內(nèi)常用的PFT檢測方法包括：光密度比濁法（light transmission aggregometry，LTA）、VerifyNow分析、血管舒張刺激磷蛋白磷酸化分析（vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation，VASP phosphorylation）和血栓彈力圖法（thrombelastography，TEG）。每種檢測方法的優(yōu)缺點歸納見表1[5]。

一系列研究證實，血小板反應性（platelet reactivity，PR）在一定范圍內(nèi)與缺血或出血事件的發(fā)生相關，依據(jù)上述范圍提出了PR治療窗的概念[6]。ADAPT-DES試驗研究結果提示，P2Y12反應單元（P2Y12reaction unit，PRU）＞208時HTPR與主要出血事件呈負相關（HR：0.73，95%CI：0.61～0.89，＝0.02）[7]。這一結果也被GRAVITAS試驗證實，其結果表明，當PRU＞208時能顯著改善患者的臨床預后[8]。另一項基于TEG檢測的研究證實，ADP引起的最大凝血幅值（ADP-induced maximal amplitude，MAADP）＞47mm時對PCI術后3年雙聯(lián)抗血小板治療患者血栓事件的發(fā)生具有很高的預測價值，并且MAADP＜31mm時能夠很好預測出血事件的發(fā)生[9]。一項針對PCI術后接受普拉格雷治療患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，血小板反應性指數(shù)（platelet reactivity index，PRI）＞53.5%的患者中，血栓事件發(fā)生率明顯升高（22.4%2.9%，＜0.001）。而PRI＜16%的患者相比PRI＞16%的患者出血事件發(fā)生率亦明顯升高（15.6%3.3%，＜0.001）[10]。因此，能夠預防治療期間缺血事件和出血事件發(fā)生的血小板反應治療窗也已相應出現(xiàn)。這個治療窗有助于后續(xù)的試驗研究減少P2Y12受體阻滯劑治療期間的血栓事件和出血事件的發(fā)生。不同檢測方法與臨床缺血和出血事件相關的血小板反應性閾值見表2。

3 PCI術后患者基于PFT的個體化抗血小板治療

Price等[11]的研究結果提示，PFT滿足用于預測不良事件的標準，尤其是HTPR與血栓風險相關。ADAPT-DES研究結果明確了HTPR與ST的獨立相關性[7]。在這項研究中，PRU＞208的患者30d內(nèi)發(fā)生ST的風險明顯增加（HR：3.0，95%CI：1.39～6.49，＝0.005）。此外PRU＞208還是1年內(nèi)發(fā)生ST的獨立預測指標（HR：2.49，95%CI：1.43～4.31，＝0.001）。值得注意的是，盡管很多HTPR患者在1年隨訪期內(nèi)死亡，但是遺憾的是在調(diào)整了大量混雜因素以后，HTPR仍不能作為獨立的預測死亡率的指標（HR：1.20，95%CI：0.85～1.70，＝0.30）。另外與穩(wěn)定性冠心病患者相比，HTPR對ACS患者的影響更大[7]。在一項涉及1 220名PCI術后患者的研究發(fā)現(xiàn)，HTPR（PRU＞272）與心血管事件發(fā)生率的相關性僅見于急性心肌梗死患者中，而在非急性心肌梗死患者中未見上述相關性[12]。同樣，Park等[13]的研究也證實，在東亞行PCI的ACS患者中，HTPR（PRU＞272）與包括死亡、心肌梗死、ST和腦卒中在內(nèi)的聯(lián)合終點事件有關，但上述發(fā)現(xiàn)未見于穩(wěn)定性冠心病患者中。

表1 常用的血小板功能檢測方法

LTA: light transmission aggregometry; VASP phosphorylation: vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation; TEG: thrombelastography

表2 與臨床缺血和出血事件相關的血小板反應性閾值

PRU: P2Y12reaction unit, determined by VerifyNow; MAADP: ADP-induced maximal amplitude, determined by thrombelastography; PRI: platelet reactivity index, determined by vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation

4 藥物治療患者基于PFT的個體化抗血小板治療

盡管HTPR對于PCI術后患者不良事件的發(fā)生具有很強的預測作用，但是HTPR與ACS患者和接受藥物治療的穩(wěn)定性冠心病患者的相關性并不強。對于使用阿司匹林或氯吡格雷有癥狀的穩(wěn)定動脈粥樣硬化患者，多項臨床研究都未能證實PR對不良事件的預測價值[14]。TRILOGY-ACS試驗血小板功能亞組的研究發(fā)現(xiàn)，HTPR并不能獨立預測冠心病患者的不良心血管事件[15]。但是該試驗本身具有一定的局限性，包括研究對象不是進行隨機化選擇，而且PFT并非在血栓形成風險最高時進行。在GRAVITAS試驗中，高劑量氯吡格雷治療（首次600mg負荷劑量，隨后150mg/d高劑量）被證實不能降低6個月內(nèi)缺血事件的發(fā)生率，但是由于這項試驗檢驗效能低，因此結論效力不足[11]。

盡管以上大型臨床研究結果均為陰性，但是一些小規(guī)模研究仍提示，基于PFT指導下的抗血小板治療有效[17?20]。一項包含9個隨機對照試驗的meta分析發(fā)現(xiàn)，HTPR的患者在給予強化抗血小板治療后，其心源性死亡和ST事件的發(fā)生率明顯降低，且在高風險患者中相關性最強[21]。

5 PFT與出血并發(fā)癥的關系

雖然HTPR和心血管缺血事件之間的關聯(lián)性已被公認，但是LTPR和出血事件之間的相關性仍不清楚。對PCI術后患者的觀察性研究（包括GRAVITAS[11]和ARCTIC[16]）試驗提出，LTPR可能與出血事件有關。一項針對非ST段抬高性心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）PCI術后患者的隊列研究（＝597）發(fā)現(xiàn)，當ADP誘導的血小板聚集率＜40%時，出血風險明顯增加[22]。大規(guī)模的前瞻性隊列研究（＝2 533）進一步證實，和非冠狀動脈搭橋術相關的PCI術后出血與血小板反應性具有相關性[23]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，PCI術后經(jīng)普拉格雷治療的LTPR患者更容易發(fā)生出血[24]。非冠狀動脈搭橋術相關的大出血和普拉格雷治療期間LTPR之間的關系也證實了PFT的潛在價值[10]。但是，大規(guī)模臨床研究如POPULAR[25]、GRAVITAS[11]和ARCTIC[16]研究并沒有發(fā)現(xiàn)血小板反應性和出血事件之間有意義的聯(lián)系。出現(xiàn)上述研究結果差異的可能原因包括：研究總體出血事件的發(fā)生率較低；出血標準的定義不同；將操作相關出血納入到主要終點事件中。隨后，在納入了8 538名患者的ADAPT-DES研究[7]中，經(jīng)過傾向性校正分析后發(fā)現(xiàn)，使用氯吡格雷患者發(fā)生HTPR（PRU＞208）不僅與ST（HR：2.49，95%CI：1.43～4.31，＝0.001）和心肌梗死（HR：1.42，95%CI：1.09～1.86，＝0.01）的發(fā)生率有關，并且與主要出血事件呈負相關（HR：0.73，95%CI：0.61～0.89，＝0.002）。

6 PFT與新型P2Y12受體拮抗劑的個體化治療

近期的研究證實，HTPR也存在于新型P2Y12抑制劑的抗栓治療中，并且比氯吡格雷更容易造成LTPR，因此使用PFT預測普拉格雷和替格瑞洛治療過程中的出血事件更為重要。在對PCI術后ST段抬高性心肌梗死（ST-elevated myocardial infarction，STEMI）患者隨機應用普拉格雷或替格瑞洛的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，兩種藥物2h后HTPR（PRU＞208）發(fā)生率分別達到34.6%和46.2%，隨后顯著降低，5d后兩種藥的檢測結果無明顯差異[26]。這提示在使用普拉格雷或替格瑞洛的起始階段應格外關注HTPR的發(fā)生。

7 結 論

HTPR被證實是PCI術后ST和心肌梗死發(fā)生的一個主要危險因素，通過PFT有助于識別高風險患者，尤其對于有左心室功能不全、冠狀動脈病變復雜、高體質(zhì)量指數(shù)和糖尿病等高風險的患者。盡管如此，多數(shù)臨床隨機對照試驗仍不能確定PFT是否可以降低患者不良心血管事件的發(fā)生率，并且大劑量氯吡格雷對于抑制HTPR和提高臨床效果并非最優(yōu)策略。因此，有必要通過大規(guī)模臨床試驗來評價PFT對于P2Y12受體拮抗劑個體化治療的實用價值。另外，PR與ACS康復期患者的臨床轉(zhuǎn)歸之間的關系尚不明確。最新研究數(shù)據(jù)證實LTPR與出血風險的關聯(lián)性，并提出新型P2Y12受體拮抗劑治療與出血風險的增加有關。鑒于此，根據(jù)PFT治療窗進行的個體化抗血小板治療有望改善抗栓治療的有效性和安全性之間的平衡。

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（編輯: 劉子琪）

Platelet function test and individualized antiplatelet therapy with P2Y12receptor antagonist: research progress

LIU Jia, YIN Tong*

(Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

P2Y12receptor antagonists are widely used to prevent thrombotic events in acute coronary syndromes (ACS) patients after undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). Due to the variability of antiplatelet responsiveness, high on-treatment platelet reactivity (HTPR) has been observed to be related to cardiovascular adverse events in the patients treated with a classical P2Y12receptor antagonist, clopidogrel. New P2Y12receptor antagonists, such as prasugrel and ticagrelor, exert better antithrombotic effect than clopidogrel; however, higher efficacy, which is reflected by low on-treatment platelet reactivity (LTPR), increases the risk of bleeding events. How to balance the risk of thrombosis and bleeding to achieve individualized antiplatelet therapy has become an important clinical challenge. Evidence has shown that platelet reactivitcy (PR) is associated with ischemia and hemorrhage events. Therapeutic windows based on the platelet function test (PFT) will contribute to individualized antiplatelet therapy. The present review focused on the advance of PFT in individualized antiplatelet therapy with P2Y12receptor antagonists.

P2Y12receptor antagonists; platelet function test; antithrombotic therapy; individualization

(7152129) and(2012FC-TSYS-3043).

R558

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.10.182

2015?04?23;

2015?05?25

北京市自然科學基金面上項目（7152129）；解放軍總醫(yī)院臨床扶持基金（No.2012FC-TSYS-3043）

尹 彤, E-mail: yintong2000@yahoo.com