摘要：編譯并介紹了英國皇家化學(xué)學(xué)會組織撰寫的科普讀物《分子的時代》的部分內(nèi)容，以期幫助讀者從化學(xué)合成開始了解什么是化學(xué)以及化學(xué)的重要任務(wù)，認(rèn)識化學(xué)學(xué)科的特點是從組成和結(jié)構(gòu)兩個方面入手來認(rèn)識和充實物質(zhì)世界，并突顯合成方法的變革與進步和某些關(guān)鍵化學(xué)家的科學(xué)素質(zhì)有著密不可分的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：《分子的時代》；化學(xué)學(xué)科特點；化學(xué)合成；化學(xué)史

文章編號：1005–6629（2015）2–0003–11 中圖分類號：G633.8 文獻標(biāo)識碼：B

對于初等化學(xué)來說，可以把大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)看成是化學(xué)合成或合成方案中的某個中間步驟，也可以把它們看成是對化學(xué)物質(zhì)進行檢測、監(jiān)測或常規(guī)分析中的某個重要步驟的依據(jù)。遺憾的是，大多數(shù)學(xué)生往往只把它們當(dāng)成具體的、互不連貫的化學(xué)知識，并沒有能夠由此進入到學(xué)科本身的任務(wù)、視角和思維方法方式上來。上述這種情況當(dāng)屬于現(xiàn)行課程教材和教學(xué)中亟待解決的問題，也可能是中學(xué)化學(xué)課程教學(xué)很難激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣的主要原因之一。從另一方面看，由于學(xué)時的限制，課程標(biāo)準(zhǔn)確實難以覆蓋更廣泛、更深入的課程要求，但是值得關(guān)注的是，它為解決這個問題，留下了通過作業(yè)加以彌補的空間[1]。所以在研究作業(yè)設(shè)計改革時，應(yīng)該重視這個問題并進行思考和改革，不能依舊囿于簡單的復(fù)習(xí)，更應(yīng)當(dāng)避免為此對某些化學(xué)現(xiàn)象及過程的講解或引導(dǎo)過度地深化，甚至于接近專業(yè)化學(xué)的水平。因為這樣做，不僅違背課程改革的初衷，而且可能再度落入“繁難偏舊”的窠臼。

關(guān)于什么是化學(xué)，通常的做法是從介紹學(xué)科定義開始，例如目前比較流行的化學(xué)學(xué)科定義是“化學(xué)是在原子分子水平上研究物質(zhì)的組成、結(jié)構(gòu)、應(yīng)用以及它們和物質(zhì)性質(zhì)的關(guān)系”。這種說法本身并沒有什么問題，但是對于初學(xué)者，一時難以了解究竟什么是化學(xué)，因為他們不具備該定義所要求的原子分子水平，很難了解它和實際生活中的物質(zhì)有什么關(guān)系，必然存在為什么要在原子分子水平上來研究；這種研究對人類物質(zhì)生活和社會發(fā)展有什么意義等問題。到課程結(jié)束時，很可能只有少部分學(xué)生能夠說清楚這個問題。所以初等化學(xué)不僅要完成課程標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的學(xué)科知識與技能的教學(xué)，還應(yīng)當(dāng)幫助學(xué)生初步了解現(xiàn)代化學(xué)的全貌和它對社會生活的進步及人類自身發(fā)展所起的作用。

最近有機會見到英國皇家化學(xué)學(xué)會于20世紀(jì)末組織多位化學(xué)家撰寫的名為《分子的時代》（The Age of the Molecule）[2]的科普讀物（英國前首相布萊爾曾為該書作序），內(nèi)容十分豐富，讀來饒有趣味，收獲良多。由此想到，如果化學(xué)界的同仁們能夠為中學(xué)生編寫一批和課程標(biāo)準(zhǔn)要求一致，并與現(xiàn)行教材緊密配合的類似科普讀物作為作業(yè)設(shè)計的基礎(chǔ)素材，幫助學(xué)生從閱讀中感受到，如果學(xué)會用化學(xué)的視角來觀察和分析與日常生活關(guān)系密切的化學(xué)現(xiàn)象與化學(xué)物質(zhì)時，物質(zhì)世界竟然是如此的奇妙！這類感受，既有利于提升他們學(xué)習(xí)教材和課堂教學(xué)中學(xué)科基礎(chǔ)知識和技能的積極性；還可以幫助學(xué)生較全面地了解化學(xué)對其他科學(xué)與技術(shù)發(fā)展所起的作用（以及應(yīng)該或可能起到的作用）。對于有志于從事科學(xué)技術(shù)工作的學(xué)生，從前輩化學(xué)家身上將能夠?qū)W到篤志好學(xué)、勇于創(chuàng)新、勤于反思和務(wù)實求真的科學(xué)精神。

我國歷年來由專家學(xué)者編寫的化學(xué)類科普讀物并不算少，但是真正受到中學(xué)生歡迎的并不多見（其中包括筆者參與編寫的幾套）。究其原因眾說紛紜，絕非僅僅是讀者對化學(xué)有偏見、選題不夠新穎、沒能做到圖文并茂、行文不夠流暢等原因所能解釋，我以為可能和難以擺脫教科書式的講述方式和對某些名詞概念的嚴(yán)謹(jǐn)性過分偏愛有關(guān)。讀了《分子的時代》以后，從中獲得很好的啟示。就初學(xué)者而言，從他們身邊的實物和事件出發(fā)，通過把個別人物或事例整合成為合乎邏輯的科學(xué)事件與成果的發(fā)展史（亦即某個領(lǐng)域的興起和發(fā)展過程，包括某些理論和基本概念的形成過程），可以幫助讀者通過跟蹤前輩化學(xué)家的探究思路逐步了解這個領(lǐng)域的概貌。由于整個認(rèn)識過程基本上符合循序漸進的認(rèn)識規(guī)律，讀者讀后有可能是一時做不到全懂，但不會是一頭霧水。部分讀者可以暫時止于似懂非懂，但是卻為繼續(xù)學(xué)懂奠定了基礎(chǔ)。我想，這是科普讀物應(yīng)當(dāng)具有的特色。值得我們認(rèn)真思考和研討。

為了供讀者參考比較，我從該書的序言中選譯了一小段如下：

關(guān)于什么是化學(xué)，不同的場合、不同背景的化學(xué)家有不同的說法。例如著名化學(xué)家鮑德溫爵士（Sir J. Baldwin）的說法是“化學(xué)在制造那些原來并不存在的形式的物質(zhì)。這些新形式的物質(zhì)，包括塑料、洗滌劑、抗癌藥物等等，它們對現(xiàn)代社會中的每一個人都有深刻的影響”。令人遺憾的是，人們一方面恣意地享受著由新物質(zhì)制成的新產(chǎn)品，可是另一方面，卻忽視了如果沒有用于制造它們的化學(xué)知識，它們就不可能存在的這樣一個極其重要的事實。

設(shè)計和制造分子是化學(xué)的核心任務(wù)。物質(zhì)的化學(xué)分析和探索化學(xué)反應(yīng)怎樣才能發(fā)生以及如何進行的問題，是化學(xué)另一方面的重要任務(wù)。由此才能夠?qū)ιa(chǎn)過程進行嚴(yán)密的監(jiān)測并控制產(chǎn)品的質(zhì)量；對環(huán)境影響進行監(jiān)測和健康有關(guān)的評估；甚至包括對災(zāi)害的預(yù)測等來提高人們的生活質(zhì)量。從哲學(xué)的角度來看，化學(xué)是通過揭露周圍世界中分子的復(fù)雜性，了解它們和人類及其他生物間的關(guān)系來深刻認(rèn)識物質(zhì)世界的一門自然科學(xué)。

在新世紀(jì)到來之際，回顧一下化學(xué)走過的道路和它對社會與文化發(fā)展的影響，應(yīng)當(dāng)是一件很有意義的事情。從人類第一次學(xué)會用火來改造自己的生活（例如烹調(diào)——一種化學(xué)反應(yīng)）與身邊的環(huán)境，到學(xué)會制取金屬等等，都已經(jīng)是非常遙遠(yuǎn)的事情了。人類所用到的化學(xué)反應(yīng)，起初大都是具有偶然性的事件。肥皂和玻璃的發(fā)現(xiàn)是大家熟知的兩個例子。在那個時候，人類關(guān)于物質(zhì)如何能夠發(fā)生變化是沒有什么認(rèn)識的，可是古代的先哲們卻一直對物質(zhì)世界充滿了興趣，盡管在他們的認(rèn)識和解釋中存在許多謬誤，如中國的陰陽五行說、西方的四元素論等等。重要的是，在這種并不正確的認(rèn)識引導(dǎo)下，人們從實踐中不僅積累了大量的經(jīng)驗，發(fā)明了許多儀器和技術(shù)，而且逐漸擺脫了錯誤思想的約束，并在這個過程中逐步地形成了18世紀(jì)末的化學(xué)[3]。

在前兩段話里，作者簡明扼要地對化學(xué)的主要任務(wù)、與現(xiàn)實生活的關(guān)系以及如何從哲學(xué)的角度來認(rèn)識化學(xué)做了粗淺但較全面的介紹，言簡意賅。在第三段里雖然講的是大家都已熟知的歷史事件和進程，但是通過發(fā)現(xiàn)肥皂和玻璃的偶然性，以及在科學(xué)實踐中必須不斷糾正錯誤認(rèn)識和積累有益經(jīng)驗的重要性的闡述，淺顯而易懂，對于初學(xué)者理解科學(xué)發(fā)現(xiàn)、理性思維和實踐的依存關(guān)系大有裨益，寫得是何等的好啊?。ㄗⅲ盒旃鈶椊淌谧罱岢鲆粋€包括基于原子分子層次的多種元物種在內(nèi)的新定義，充分展示出化學(xué)學(xué)科的新水平和新動態(tài)，對進一步了解周圍世界中分子的復(fù)雜性很有幫助。不過該定義目前尚未獲得普遍采用。有興趣者可以查閱相關(guān)文獻。）

化學(xué)合成是化學(xué)工業(yè)、制藥工業(yè)和新材料研發(fā)的基礎(chǔ)，我們?nèi)粘Ｓ玫降脑S多物質(zhì)都是通過化學(xué)合成的方法得到的，包括作為基礎(chǔ)化工產(chǎn)品的三酸兩堿、工程及民用塑料、人造橡膠、化肥等。雖然能治百病的萬靈藥物還未能找到（也不一定能找到），但是多種具有生物活性、能夠拯救生命的藥物卻已廣泛地應(yīng)用于臨床。此外，像高效殺蟲劑、表面活性劑、液晶材料、超導(dǎo)材料、火箭推進劑以及供特殊用途需要的其他材料等等，也都屬于合成化學(xué)的新成就。

《分子的時代》把化學(xué)合成作為該書正文的第一章（全書包括引言在內(nèi)共12章），化學(xué)分析作為第二章，表明要了解什么是化學(xué)和化學(xué)的主要任務(wù)，要從了解什么是化學(xué)合成開始。如果把化學(xué)合成的研究方法及手段和有機化學(xué)合成大師們的成果結(jié)合起來，按照人們對化學(xué)結(jié)構(gòu)理論和對天然產(chǎn)物組成結(jié)構(gòu)的探索由簡入繁、故事般地闡述它們的發(fā)展過程，輔以旁白帶出一些重要的化學(xué)術(shù)語和概念，對初學(xué)者來說，應(yīng)該更有趣味和吸引力。作為課程教材教學(xué)的補充，會起到很好的作用。遺憾的是，因為涉及版權(quán)問題，只能選譯部分內(nèi)容供老師們參考。

該書在“合成一個分子”的章標(biāo)題下，以有機合成化學(xué)為中心，按照為什么有機化學(xué)主要是碳的化學(xué)；它的不平凡的誕生過程和迅猛的發(fā)展過程；有機化學(xué)家常用的合成思路和方法源自何處；通過合成對象的逐步復(fù)雜化，化學(xué)家對有機分子結(jié)構(gòu)的認(rèn)識是怎樣逐步深入的等等，娓娓道來，很能引人入勝。當(dāng)讀者從書中見到那些充滿了美感的分子，就一定會相信有機化學(xué)家不僅是心靈手巧的科學(xué)家，更是能和大自然比美的藝術(shù)家！這樣的感受，難道不是我們一直孜孜以求的嗎？

該文從有機化學(xué)為什么是碳的化學(xué)這樣簡單的問題入手，對碳和其他元素的結(jié)合，除去指明形成穩(wěn)定的結(jié)合是前提條件外，對作為中心的碳原子可以形成的鍵合方式做了簡單扼要的介紹，并歸因于碳原子的電子結(jié)構(gòu)。把碳原子的電子結(jié)構(gòu)和與其他元素原子（包括碳原子在內(nèi)）鍵合的方式，以及對物質(zhì)性質(zhì)的影響（包括與生命化學(xué)的關(guān)系），逐步深入地加以介紹，使初學(xué)者對物質(zhì)性質(zhì)和分子組成與結(jié)構(gòu)的關(guān)系有了初步的了解，由此在閱讀下文時，隨著分子組成結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的不斷提升，應(yīng)當(dāng)能夠從中體會到理性思維和實驗探究之間的關(guān)系，分享科學(xué)家突破合成難關(guān)時的喜悅，體驗復(fù)雜分子化學(xué)結(jié)構(gòu)式之美。

以下是依據(jù)原書適當(dāng)簡化后編譯而成，并用旁注方式做了簡要的闡述和補充。所以這樣做的原因，在于突出原書對有機合成化學(xué)發(fā)展過程中，合成方法的變革與進步和某些關(guān)鍵化學(xué)家的科學(xué)素質(zhì)有著密不可分的關(guān)系的講述方式；同時也通過具體事件表明化學(xué)結(jié)構(gòu)對實驗技術(shù)和理論的發(fā)展起著極為重要的推進作用。從而說明為什么化學(xué)學(xué)科的特點是從組成和結(jié)構(gòu)兩個方面入手來認(rèn)識和充實物質(zhì)世界的。（注：如果高中化學(xué)課程標(biāo)準(zhǔn)修訂后有機化學(xué)選修模塊在保留之列，建議作為改寫時的參考。）

化學(xué)合成的奇妙和優(yōu)美[4]

合成的新化合物中大部分是有機分子，它們都含有碳元素。碳是一種非常獨特的元素，它可以和碳以及其他元素如氧、硫、氮、氫和鹵素等形成穩(wěn)定的鍵合。碳原子的電子結(jié)構(gòu)決定了它可以同時和四種其他原子（包括碳原子）或原子團結(jié)合在一起。可以形成單鍵、雙鍵或叁鍵，還可以某種結(jié)合方式不斷重復(fù)下去，成為線形的、帶有支鏈的、呈樹枝狀的和三維有序結(jié)構(gòu)的大分子。生命化學(xué)正是基于碳元素所具有的這些“奇特的”性質(zhì)，這也許就是碳的化學(xué)被稱作有機化學(xué)的原因吧！

19世紀(jì)初，韋勒（F. Woehler）首次通過化學(xué)方法由一個典型的無機化合物——異氰酸銨（NH4CNO）得到了另一個典型的有機化合物——尿素（H2NCONH2），使得人們從傳統(tǒng)的“生命力論”思想束縛下解放了出來。他在給瑞典化學(xué)家貝齊里烏斯（J. Berzelius）的信中曾經(jīng)這樣寫道：“現(xiàn)在的有機化學(xué)快要讓人發(fā)瘋了。使我有了一種進入原始熱帶叢林的感覺，到處都是令人驚奇的事物。在這片無邊無際的神秘的灌木叢中，幾乎找不到任何出路，甚至可能產(chǎn)生恐怵的感覺。”

如今，每年在科學(xué)文獻上公布的新有機化合物數(shù)目已經(jīng)達到數(shù)以百萬計的水平。有人曾嘗試著對化合物的總數(shù)進行估計，得出過可能達到10200種的結(jié)論。這個數(shù)字也許是過于夸大了[注：依據(jù)貝勒斯羅（R. Breslow）等人近期的估算，由常見元素組成的化合物，至少大于1014的量級][5]，不過在化學(xué)家看來，一個近乎無限的分子園地的存在，卻是不容置疑的客觀現(xiàn)實。

分子的化學(xué)合成包括化學(xué)鍵的斷裂和形成，有機化學(xué)的任務(wù)，就是為了了解這些過程并把有關(guān)知識用于新反應(yīng)的設(shè)計。為此，有機化學(xué)家建立起一個龐大的反應(yīng)類型庫。當(dāng)腦海里有了某個合成目標(biāo)，例如某種可能的藥物分子或某種天然產(chǎn)物的時候，他們就會擬定出某個由一系列反應(yīng)步驟組成的合成方案。（注：如果目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，步驟有時會達到幾十步之多?。┏酥?，還要求合成者具有很高的創(chuàng)造激情、熟練的技巧和頑強的毅力。[注：近年來發(fā)現(xiàn)了很多可以實現(xiàn)反應(yīng)步驟鏈自動集成的合成方法，例如本文即將提到的一鍋法（One pot process）。此外，萊恩（J-M. Lehn）近年來創(chuàng)立的組分動態(tài)化學(xué)與適配化學(xué)[6]，不但開啟了不同于經(jīng)典有機合成方法的新途徑，而且深化了對化學(xué)反應(yīng)本質(zhì)的認(rèn)識。]

有機化學(xué)合成是一個地地道道的創(chuàng)造性過程，有時合成路線的精致和高效，常常令人深感欽佩甚至驚訝不已。它意味著合成者能夠用最少的步驟、最簡單的試劑合成結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜的分子，并且獲得很高的產(chǎn)率。而要達到這個水平，反應(yīng)途徑的有效調(diào)控是其中的關(guān)鍵。因為很多反應(yīng)在進行過程中，通常存在著能夠?qū)е虏煌a(chǎn)物的多個反應(yīng)路徑，致使生成一些與目標(biāo)分子組成相同而結(jié)構(gòu)不同的產(chǎn)物，即副產(chǎn)物（例如同分異構(gòu)體）。有經(jīng)驗的化學(xué)家往往能夠通過反應(yīng)條件來調(diào)控不同反應(yīng)通道間產(chǎn)率的比率，所以化學(xué)合成不僅是一門技術(shù)，而且是一門藝術(shù)。

有機合成化學(xué)的基本概念

有機合成化學(xué)中有兩個基本概念，一個是官能團的概念，即由兩個或多個原子組成的原子團在反應(yīng)中可以視為一個有獨立特性的單元（稱之為官能團或功能團），例如由碳、氫和氧組成的羧基（-COOH）等等；另一個基本概念是碳原子在形成化學(xué)鍵時，價鍵在空間有確定的取向。例如碳原子外四根單鍵的典型取向是分別指向以碳原子為重心的正四面體的四個頂角。這就意味著，當(dāng)與中心碳原子相連的四個基團相同時，不存在同分異構(gòu)體。如果四個基團不完全相同，不僅存在同分異構(gòu)體，分子的三維結(jié)構(gòu)將有可能變得相當(dāng)復(fù)雜。當(dāng)其中有的基團本身體積較大時，甚至可以影響到相鄰基團的反應(yīng)活性。

以單鍵相連的兩個原子或基團，可以作相對的轉(zhuǎn)動是另一個重要的性質(zhì)，它可以導(dǎo)致分子構(gòu)象發(fā)生變化。例如環(huán)己烷（C6H12）就可以分別取椅式和船式兩種穩(wěn)定的構(gòu)象。當(dāng)體系能量較高時，兩種構(gòu)象之間可以發(fā)生轉(zhuǎn)變。以雙鍵相連時，由于雙鍵不能自由旋轉(zhuǎn)，兩側(cè)的四個基團如果有兩個相同時，可以分別取反式和順式兩種穩(wěn)定的構(gòu)型。它們的穩(wěn)定性不同，順式者往往較低（參見圖1）。分子的構(gòu)型對性質(zhì)會產(chǎn)生一定的影響，在具有生物活性的分子中這種影響則更為普遍（注：當(dāng)前媒體熱議的有關(guān)反式脂肪酸問題，應(yīng)是大家熟知的一個例子）。利用時間分辨光譜技術(shù)，可以觀察到二者之間存在著的過渡狀態(tài)。與此有關(guān)的研究領(lǐng)域稱作構(gòu)象或構(gòu)型分析。

當(dāng)碳原子外的四個基團彼此不同時，還可能因為連接順序的不同，出現(xiàn)類似于人類左右手一樣互成鏡像的異構(gòu)現(xiàn)象，稱作手性（參見圖2）。由于手性對生物分子和藥物分子的活性有時會產(chǎn)生重大的影響，同時在有機合成化學(xué)中往往成為對合成技術(shù)的重大挑戰(zhàn)，往往被看成有機合成化學(xué)進展的標(biāo)志。

手性分子的發(fā)現(xiàn)者當(dāng)首推巴斯德（L. Pasteur），他在1848年發(fā)現(xiàn)酒石酸鹽的晶體外形有兩種，二者互成鏡像，用鑷子就可以把它們分開。分別溶入水中后，可使偏振光產(chǎn)生不同的偏轉(zhuǎn)，即有左旋和右旋的明顯差別。這類異構(gòu)體稱作光學(xué)異構(gòu)體。（注：對存在這種異構(gòu)現(xiàn)象的合理解釋，是在確立了碳的四面體結(jié)構(gòu)理論之后才為大家普遍接受的。）

化學(xué)家學(xué)會制造復(fù)雜分子

18世紀(jì)中期，有機化學(xué)有了比較堅實的結(jié)構(gòu)理論基礎(chǔ)，從而化學(xué)家才有可能開始對合成進行設(shè)計。利用新的立體化學(xué)概念，德國化學(xué)家費歇爾（E. Fischer）開始嘗試對一系列有機分子的絕對構(gòu)型進行確定，其中包括19世紀(jì)后期受到極大關(guān)注的光活性糖類。在這個過程中，他在1880年完成了D-葡萄糖（參見圖3）的首次人工合成。費歇爾是一位偉大的化學(xué)天才和杰出的實驗家。他得到了只含D-葡萄糖的產(chǎn)物。通過對多個反應(yīng)物的調(diào)制，使得糖能夠在一步內(nèi)迅速而有效地生成；同時也澄清了以往對D-葡萄糖結(jié)構(gòu)的種種猜疑。他向后來的有機化學(xué)家指明，在復(fù)雜的合成問題中，有些曾經(jīng)被認(rèn)為是幾乎無法下手的難題，只要把化學(xué)靈感、創(chuàng)新與探索精神結(jié)合起來，是一定可以克服的。

費歇爾關(guān)于D-葡萄糖的全合成工作，被認(rèn)為是20世紀(jì)合成有機化學(xué)發(fā)展的催化劑。此后在20世紀(jì)前半葉，有機合成化學(xué)得到了巨大的發(fā)展，合成了許多結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜的分子，牛津大學(xué)的英國化學(xué)家魯賓遜（R. Robinson）合成了一些復(fù)雜的天然產(chǎn)物，其中最杰出的是關(guān)于一種名為托品酮的生物堿的合成。托品酮是一種結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜的分子（參見圖4），有一個由7個碳原子組成的七元環(huán)，環(huán)上有一個羰基，環(huán)中間還有一個以氮原子為中心，連接環(huán)兩側(cè)的橋基。通過對托品酮的天然合成步驟的猜測，費歇爾用結(jié)構(gòu)簡單的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，利用曼尼希反應(yīng)，僅通過三步反應(yīng)（一鍋法）就得到了托品酮，而且產(chǎn)率達到17%（注：經(jīng)改進后可以超過90%，而且僅一步就得到了托品酮）。1917年，當(dāng)人們從文獻上看到這個結(jié)果后，立典范的19步合成方法，改為把目標(biāo)化合物先分解成為相關(guān)的簡單原料分子的方法[注：也就是后來被另一位偉大的有機化學(xué)家、哈佛大學(xué)的柯雷（E. Corey）發(fā)明的逆向合成法]。魯賓遜在談到逆向合成分析法在托品酮合成中的應(yīng)用時，說道：“通過對目標(biāo)分子進行假想的水解，有可能得到能夠用來合成托品酮的幾種原料分子，即琥珀醛、甲胺和丙酮?！彼墓ぷ鲬?yīng)當(dāng)被認(rèn)為是最早應(yīng)用逆向合成分析法并獲得成功的一個范例。相對于人們常用的正向合成法，即先找到一個結(jié)構(gòu)上和目標(biāo)分子大致相同的分子作為起點，然后通過一步步的化學(xué)反應(yīng)對它加以改造的方法來說，這個方法是合成方略方面

此外，魯賓遜還和英戈爾德（C. Ingold）一起創(chuàng)立了一種以分子的電子結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，結(jié)合有關(guān)化學(xué)鍵的破壞和形成來描述有機反應(yīng)機理的理論方法。這種方法至今仍然在使用著。

由于對有機反應(yīng)機理有了較好的了解，全合成方法在20世紀(jì)40到50年代，得到了進一步的完善。在這個時期中，最杰出的有機化學(xué)家，當(dāng)數(shù)美國哈佛大學(xué)的伍德沃德（R. B. Woodward）。伍德沃德是一位神奇的、有驚人記憶力的、知識極其淵博的學(xué)者。正是由于這種能夠把一些看來互不相關(guān)的化學(xué)事實聯(lián)系起來的特殊能力，使得他在同輩化學(xué)家中脫穎而出，并獲得了1965年諾貝爾化學(xué)獎。此外，他能為完成某個特殊反應(yīng)發(fā)明新的試劑，或者提出重要的有機化學(xué)理論，當(dāng)之無愧地成為有史以來最偉大的合成有機化學(xué)家。其中最著名的當(dāng)推維生素B12（參見圖5）的全合成了。

立體化學(xué)在合成中的重要性

如果說伍德沃德是第一位在控制分子中各官能團之間的相對空間關(guān)系做出過重大努力的有機化學(xué)家，這個評價是絲毫不過分的。他對有機化學(xué)中的電子理論理解甚深，加上他對分子的形狀和拓?fù)鋵W(xué)方面的深刻理解，促成了他在多方面的成就。

經(jīng)過仔細(xì)地對合成路線進行設(shè)計，他經(jīng)常能夠使得每一步只得到一種異構(gòu)體作為產(chǎn)物。所以他在絕大多數(shù)情況下可以得到所設(shè)想的構(gòu)型唯一的目標(biāo)化合物。他通常先得到各占50%的外消旋混合物，然后用光學(xué)拆分方法把它們分開。亦即用只對一種對映體有效的拆分試劑來完成這個相當(dāng)困難的工作。在這方面可以算得上是一位杰出的大師。雖然伍德沃德以外的大多數(shù)有機化學(xué)家在70年代之前也在做類似的工作，可是伍德沃德研究小組卻能夠順利地合成一種能夠控制血壓的名為利血平（reserpine）的天然產(chǎn)物，這個分子有6個手性碳原子，因而可能有64個異構(gòu)體，但是只有其中之一（參見圖6）才具有藥效，由此可以想象出這項研究難度之大。

70年代中期，大多數(shù)有機化學(xué)家傾向于用起始物作為“手性池”來進行對映專一的合成。手性池是一個比喻，表示是用天然存在的單一對映體作為起始物質(zhì)，例如，D-葡萄糖和（-）-香芹酮就屬于手性池之列。70和80年代，有機化學(xué)家們用手性池的方法合成了許多復(fù)雜的分子，推進了有機合成化學(xué)的發(fā)展。

鏡像分子的合成

直至今日，手性池的方法仍然在使用著，有些已經(jīng)發(fā)展成為單一的對映體試劑，和沒有手性中心的分子反應(yīng)時將生成只有單一對映體的新分子。這樣的方法稱作不對稱合成。這種方法目前不僅用來合成某些重要而復(fù)雜的天然產(chǎn)物，而且也用于制藥工業(yè)。

尋找不對稱合成的新方法在過去的二三十年里一直是有機化學(xué)的熱點之一。這是因為不同的對映體的生物活性或藥療效果差別極大。盡管對映體是可以拆分的，但是拆分后將有一半成為廢物。不論是從成本，還是效率出發(fā)，企業(yè)都希望找到更加有效的不對稱合成方法。

非手性分子可以在手性助劑的幫助下很容易地轉(zhuǎn)變?yōu)槭中苑肿?。例如把一個手性助劑接到既無左手性也無右手性的丙酸分子上，就形成了一個按照某個特定幾何途徑進行強制化學(xué)反應(yīng)的立體化學(xué)條件。在新分子中建立了手性后還可以把這個助劑拿下來，（注：有點像接力賽跑中的接力棒！最好是能夠回收，并能繼續(xù)使用），得到呈手性的產(chǎn)物分子。

在現(xiàn)有的諸多助劑中，以哈佛大學(xué)的埃文斯（D. Evans）及其同事開發(fā)的助劑應(yīng)用最廣。它是由一種簡單的天然產(chǎn)物分子制成的，被用來合成了許多復(fù)雜的分子，抗生素X-206即其中之一。英國牛津大學(xué)的戴維斯（S. Davies）是這個領(lǐng)域的帶頭人之一，他的小組在80年代開發(fā)了一種含鐵的助劑，小量使用時效果極佳。近來，他們又開發(fā)了一種用起來更加方便的埃文斯助劑，稱為superquats。這種方法的缺點在于，在合成步驟中要增加把助劑接上和解脫下來的兩個步驟。普渡大學(xué)的布朗（H. Brown 1979年諾貝爾化學(xué)獎得主）發(fā)明了另一種用硼試劑（參見圖7）的方法，如用Ipc2BCl可以選擇性地把羰基轉(zhuǎn)變?yōu)?CH2OH。

理想的情況是，手性試劑最好同時起催化劑的作用，這樣在回收時不需要注入過多的能量。自然界就是利用酶的催化作用來控制分子的手性的，如把一個平面分子轉(zhuǎn)變?yōu)槿S的手性分子。雖然大自然早已發(fā)出這個信息，可是人們學(xué)會設(shè)計和酶選擇性相似的三維催化劑（分子機器人）卻是最近的事。用極少量的催化劑可以制造出大量的產(chǎn)品來是這種方法的特點（注：在少數(shù)情況下，用量只有1%左右）。

夏普萊斯小組在烯烴的立體選擇性雙羥基化反應(yīng)方面的成就，被認(rèn)為是20世紀(jì)90年代化學(xué)的主要成就之一。催化劑是一種鋨基的化合物，當(dāng)它和某種含氮的分子如喹啉和喹啉啶一類的生物堿相互作用后，活性大為提高。在此處所舉的例子中，產(chǎn)物在其他的金屬催化反應(yīng)中，也能起到控制三維幾何結(jié)構(gòu)的作用。目前化學(xué)家正在利用這類新的不對稱合成技術(shù)于合成更為復(fù)雜的分子。例如抗癌藥紫杉醇（taxol），這是一種結(jié)構(gòu)特別復(fù)雜的分子（見圖8）。

合成化學(xué)中的金屬有機化合物

正如前面提到過的那樣，探索合成有機化合物的新方法的動力來自對更高效率（更高產(chǎn)率）和更高選擇性（減少不希望產(chǎn)生的副產(chǎn)物）的期待。于是在20世紀(jì)后半葉有許多不同的方法加入到近代合成方法學(xué)之中來。對于構(gòu)建復(fù)雜的有機分子來說，有機金屬化學(xué)是一個對思維方式有著深刻影響的領(lǐng)域，這是一個涉及同時包含著金屬組分和有機組分化合物的領(lǐng)域。讀者可能已經(jīng)注意到，上面介紹過的許多不對稱合成中，都是以含有某種過渡金屬原子的化合物為基礎(chǔ)的。合成含有過渡金屬的有機金屬試劑的研究，和這個領(lǐng)域緊密地連接在一起。

有機金屬化合物的早期工作，并未進入有機化學(xué)家的視野。70年代，由它引發(fā)的概念開始并入有機合成的主流，80和90年代出現(xiàn)的許多種新型有機金屬試劑和催化劑，贏得了有機化學(xué)家的青睞。到了現(xiàn)在，很難認(rèn)為有多少合成有機分子的新方法能夠擺脫對有機金屬試劑或催化劑的依賴。

過渡金屬基的有機金屬化合物在有機合成中的應(yīng)用，可以從有機金屬化學(xué)的誕生中找到它的緣起。英國化學(xué)家威爾金遜（G. Wilkinson）在有機金屬夾心化合物（ferrocene）方面的研究，使得很多化學(xué)家積極地投身于這個有趣的領(lǐng)域。在這段時間內(nèi)有上百個新化合物被合成了出來，包括有機組分差別極大和芯部金屬元素種類繁多的化合物。當(dāng)人們從試驗中觀察到在它們的作用下有機分子出現(xiàn)的意外變化特征之后，有機金屬化合物在有機化學(xué)中的重要性終于得到了普遍承認(rèn)。

有機化學(xué)中應(yīng)用有機金屬化合物的途徑有多種。它們可以作為用戶友好的高度穩(wěn)定的有機分子源。例如，環(huán)丁二烯，是一個由四個碳原子和四個氫原子組成的環(huán)狀分子，內(nèi)部應(yīng)力很大，非常不穩(wěn)定，在常溫常壓下不能存在，會自動轉(zhuǎn)變成一個大環(huán)，但是在相同條件下，和三羰基鐵形成的復(fù)合物卻成了一種非常便于使用的化合物，成了有機化學(xué)家經(jīng)常采用的環(huán)丁二烯源。

有機化學(xué)家也利用有機金屬化合物作為構(gòu)建所設(shè)計的“虛擬”化合物的模板。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在有機分子中引入一個金屬原子時，有機分子的性質(zhì)會發(fā)生巨大變化。例如，苯分子是一個由六個碳原子和六個氫原子組成的分子，分子外面包圍著負(fù)電子云，所以傾向于和正電荷的分子反應(yīng)。將一個由鉻與CO組成的基團和苯相連，把苯的電子拉走一部分后，使得苯對正電性分子的反應(yīng)更為有利。因此，通過和金屬的結(jié)合，許多可以用來確定有機反應(yīng)產(chǎn)物的經(jīng)驗規(guī)律將被打破。從而有機化學(xué)家在設(shè)計復(fù)雜的靶分子時有了更大的自由度。

有機金屬復(fù)合物作為把某些有機分子融合反應(yīng)的模板時，特別是在合成環(huán)狀化合物時非常有用。其中，Pauson-Khand反應(yīng)可以作為一個例子。1970年，對炔類和鈷基化合物相連時的活性產(chǎn)生興趣的Pauson和Khand在研究中發(fā)現(xiàn)，在有機金屬復(fù)合物和炔的反應(yīng)中得到了五元環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)戊酮（圖9）。

這是由一個炔分子、一個烯分子和一個CO分子所組成的。時至今日，有關(guān)這個反應(yīng)的細(xì)節(jié)仍然是個謎。但是，環(huán)戊酮或與其結(jié)構(gòu)相近的化合物是應(yīng)用范圍極廣的重要化合物的核心，近年來這個反應(yīng)在有機合成中應(yīng)用極廣。

有機金屬化合物在今天和未來的有機化學(xué)中最主要的作用，無疑是催化作用，在過去的50年里所發(fā)現(xiàn)的這類催化劑是最有力的證明。例如，90年代初CIT的格魯博（B. Grubbs）所發(fā)現(xiàn)的烯烴復(fù)分解反應(yīng)可以被釕的有機金屬化合物所催化，從此這個反應(yīng)得到了更廣泛的應(yīng)用。（注：有機金屬化學(xué)的發(fā)展，意味著金屬元素，特別是副族金屬元素，一旦和有機分子結(jié)合在一起，不僅顯示出副族金屬元素具有超常的鍵合能力，更重要的是，它的加入可能改變某些反應(yīng)的進程和機制，盡管相對于所鍵合的有機分子來說，只是一個或幾個原子！它對于認(rèn)識某些微量元素在生命化學(xué)過程中的必要性和作用，應(yīng)當(dāng)有所啟示）。

組合化學(xué)

大多數(shù)有機合成方法的確立，經(jīng)歷著漫長的過程，包括建構(gòu)反應(yīng)途徑、細(xì)致地了解反應(yīng)過程和如何使所需產(chǎn)物達到最高產(chǎn)率等等。完成一個新的合成任務(wù)往往要花費掉幾個月甚至幾年的時間。對于醫(yī)藥公司來說，為了制造一個已知具有所需生物活性的靶分子如抗癌藥taxol時，只要從事有機合成就行了，但是在對某個病癥的分子生物學(xué)了解不多的情況下，要尋找對癥的藥物，其難度有如大海撈針，要通過測試大量有機分子的生物活性來完成。

在尋找新藥物時，有效分子可能具有的化學(xué)結(jié)構(gòu)幾乎是難以窮盡的，因而成為新藥研究的最大挑戰(zhàn)之一。組合化學(xué)的出現(xiàn)，為解決這個問題找到了一條有效的解決途徑。利用這種方法，可以迅速地合成一大批化合物并對它們的生物活性進行有效地篩選（注：這就是把組合化學(xué)戲稱作“從稻草堆中尋找繡花針”的方法的緣故）。與此同時，組合化學(xué)在改變傳統(tǒng)的有機合成技術(shù)方面也起著革命性的作用。

組合化學(xué)方法緣起于免疫學(xué)家的工作，即抗體如何被抗原所識別的研究。在蛋白質(zhì)由氨基酸組成的長鏈中，抗體蛋白只是其中的一個短短的序列（多肽），稱為抗原決定部位。為了找出這個部位，化學(xué)家通常要合成與抗體蛋白相關(guān)的所有的序列的多肽，有時可以多達數(shù)百個。如果抗原決定部位是不連續(xù)的，或者是由一些不在連續(xù)序列中的氨基酸所組成時，工作量將呈指數(shù)倍增加，甚至使得無法進行下去。

1991年美國的霍格廷（R. Hougten）和拉姆（K. Lam）介紹了他們利用組合化學(xué)方法來探測大量多肽序列的經(jīng)驗。他們用的是80年代諾貝爾獎得主梅里菲爾德（B. Merrifield）合成多肽的方法。把第一個氨基酸接在一個固體載體上，然后將后續(xù)的氨基酸一個個地接上去，多余的試劑在進行下一步之前提前洗去。反應(yīng)完畢后，從載體上取下產(chǎn)物。霍格廷和拉姆用的是直徑約100μm的聚苯乙烯小球和“混合再分離”的方法來完成各種可能組合的多肽合成。

“混合再分離”方法

這個方法實際是初等數(shù)學(xué)中排列與組合概念的一種應(yīng)用。由圖10可以清楚地看出其中的奧妙。通過3步，由3種氨基酸可以得到27種連接順序不同的多肽。如果由20種氨基酸開始，經(jīng)過3步將可以得到一個包含著不同順序的高達160000種的四肽分子庫。利用這種固相化學(xué)方法，還可以通過反應(yīng)試劑的過量，使產(chǎn)率增高。而作為污染物的未反應(yīng)試劑和固體載體的分離只要用一般的過濾和洗滌方法就可以奏效。從多肽分子庫中尋找有效的抗體的工作也就變得唾手可得了。

霍格廷和拉姆的成功所誘發(fā)的一系列技術(shù)引發(fā)了有機化學(xué)和藥物化學(xué)的革命性進步。就在霍格廷和拉姆發(fā)表報告的同一年，就有不少用其他固體載體制備多肽分子庫的工作發(fā)表。許多科學(xué)和工業(yè)單位對樹脂珠上反應(yīng)的可能限度的研究，使得固相反應(yīng)研究得到了新生。它在新藥的研究中已經(jīng)成為一種不可替代的重要方法。

在設(shè)計組合庫時，化學(xué)家將考慮使用一些從市場上能夠獲得的小分子作為構(gòu)建新分子的構(gòu)件。如果在中心模板上的某三個位置上各有100種可能的構(gòu)件的話，這個理論上的或虛擬庫的大小將達到1000000個化合物?；瘜W(xué)家可以用“混合再分離”法把它們都合成出來，也可以只從庫中選出幾百個化合物來進行合成和試驗。如果在這個系列中存在有活性的分子，那么目標(biāo)更加明確的組合庫就可以進行運作，并迅速地達到生物活性的最優(yōu)化。

（注：組合化學(xué)方法最適宜用于從大量相似對象中尋找具有某種預(yù)定性質(zhì)的個體的研究。目前除用于新藥的開發(fā)和遴選外，在特種陶瓷、催化劑、功能高聚物和半導(dǎo)體等的研制工作中應(yīng)用已很普遍。）

超分子化學(xué)

在過去的30年中，人們對合成能夠模擬自然界行為的化學(xué)體系的興趣日益高漲，這是因為自然界能夠以極高的效率來完成許多極其困難的化學(xué)過程，由單一有機分子的化學(xué)功能團顯然是難以完成的。

生物分子的重要特征之一是它們之間的相互作用常?？梢酝ㄟ^弱靜電作用來完成。例如，在受體蛋白質(zhì)和一個藥物小分子之間所產(chǎn)生的藥學(xué)響應(yīng)（稱作分子識別）。像蛋白質(zhì)這樣的生物大分子的三維特征結(jié)構(gòu)就是靠氫鍵的弱相互作用來保持的?，F(xiàn)在已經(jīng)知道，沒有氫鍵就沒有生命。

了解長程弱作用力如何能夠控制大分子的結(jié)構(gòu)和特性以及分子的聚集，是化學(xué)中一個新的領(lǐng)域，稱作超分子化學(xué)，亦即分子之上的化學(xué)。它導(dǎo)致產(chǎn)生新的合成方法、得到新型化學(xué)結(jié)構(gòu)和新的應(yīng)用。

用超分子化學(xué)來復(fù)制生物學(xué)的第一個嘗試是制造人造受體，如把鈉和鉀結(jié)合于一個環(huán)狀的有機分子之中生成所謂的主客體復(fù)合物。1967年佩德森（C. Pederson）合成了一種由12個碳原子和6個氧原子組成的18元環(huán)（18-冠-6，冠醚中的一種），盡管屬于弱相互作用，氧原子所帶的弱負(fù)電性卻能使得它可以和很多帶正電的物種相結(jié)合。萊恩（J-M. Lehn）和克拉姆（D. Cram）各自獨立地合成了其他的穴狀體和球形體，因而三人分享了1987年的諾貝爾化學(xué)獎。[注：以下是幾類超分子結(jié)構(gòu)模型（選自維基百科超分子化學(xué)條）。值得提醒的是，這些像花朵一樣美麗的分子，竟然是化學(xué)家用化學(xué)試劑在簡單的玻璃儀器中合成出來的！]

目前，化學(xué)家的關(guān)注點已經(jīng)越過了超分子概念的前沿。超分子的形成在生物體系中最重要的特征之一是在氫鍵或其他弱化學(xué)作用的推動下，具有“自組織”的趨向。對很多生物過程，如蛋白質(zhì)的折疊和DNA的解旋等起著控制作用。化學(xué)家現(xiàn)在把這種過程用于制備分子的聚集體-互鎖的獨立的分子單元，最后做成的器件組元就像一個單獨的分子（注：此處已是超分子，可起著類似于輪、梭、軸等的作用）。經(jīng)過仔細(xì)的設(shè)計后可以組裝成一臺“納米”機器（注：就像工程師把器件組裝成機器時所作的那樣。顯而易見，在納米技術(shù)這個新的領(lǐng)域中合成化學(xué)起著關(guān)鍵的作用）。

這個領(lǐng)域的先行者之一是司徒塔特（J. F. Stoddart），他把富電子和貧電子芳香環(huán)之間的強相互作用（注：另一個超分子工具）用于分子工程。80年代后期，他制造出和paraquat（一種強除莠劑）接在一起的稠環(huán)分子，這個分子帶正電性，他想到用來和一個含有互補的富電子芳香環(huán)的硬果形的冠醚形成超分子復(fù)合物。Paraquat處在硬果的中心，端部頂在環(huán)的兩端。司徒塔特隨即想到，應(yīng)當(dāng)可以把更多的分子鎖在一起。他制造的超分子很美，代替僵硬的化學(xué)鍵的是類似于鎖鏈那樣套在一起的、可以作相對運動的一種結(jié)構(gòu)。他們繼而用同樣的方法制備出分子梭（見圖12），帶有固定電性的梭頭可以隨著中心分子鏈上某組鏈節(jié)的電性變化而作往復(fù)運動。進一步的發(fā)展就是可以圍繞著環(huán)形分子鏈運動的分子列車（注：這種系統(tǒng)已經(jīng)初步具有作為分子計算機存儲單元和開關(guān)所需要的功能，因而受到關(guān)注。除此之外，在外界激發(fā)下這類分子可以同時具有靜止的分子鏈和在鏈上作相對運動的組元。是否有點出乎意外，甚至覺得有點匪夷所思）。

雖然利用這種超分子體系制造分子計算機信息存貯系統(tǒng)設(shè)想的實現(xiàn)，還有待時日，具有控制或開啟超分子體系的某種性質(zhì)的簡單機器，可以視為實現(xiàn)上述設(shè)想的基礎(chǔ)，則是無可疑義的了。

他們的奇思妙想和巧奪天工的合成技藝令人嘆服，但是并非高不可攀。前輩們的成就給予我們的最有價值的啟示和教訓(xùn)在于，只要具備了堅實的基礎(chǔ)和勇于實踐的科學(xué)精神，“人皆可以為舜堯”就不再僅僅是勉勵之詞！

有機合成化學(xué)的未來

過去的150年是在分子復(fù)雜性的創(chuàng)新方面取得巨大進展的最好時期，但是對于有機化學(xué)家來說，合成復(fù)雜分子的目標(biāo)仍然存在著極大的挑戰(zhàn)性。制造出天然存在的大分子仍然是一項重任，它們所具有的非同尋常的結(jié)構(gòu)對于現(xiàn)有的合成技術(shù)來說，困難依舊很大。不僅激勵著新的合成反應(yīng)的研究，同時對于原有方法的極限也是一種考驗。分子的化學(xué)合成可以幫助生物學(xué)家了解分子和他的生物受體間的作用，有可能得到有利于尋找新藥物的啟示。目前，很多化學(xué)家在模仿大自然制造分子的方法，把能夠自動生成下一步反應(yīng)所需作用物的反應(yīng)串成一個完整的反應(yīng)鏈（也可以視為中介產(chǎn)物鏈）。這意味著把幾步反應(yīng)所需要的試劑同時放在一個反應(yīng)容器中，讓它們自己去完成整個反應(yīng)。這種方法叫做單罐合成或串級反應(yīng)法（俗稱一鍋法，見圖13）。（注：雖然獲得成功的例子已經(jīng)不少，但是對其中的機制并不清楚，說明僅僅能夠做到模仿大自然提供的成品-復(fù)雜大分子的合成和停滯于活化分子有效碰撞理論的認(rèn)識水平，是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。合成化學(xué)要走的路還很長?。。?img src="https://cimg.fx361.com/images/2017/02/12/huax201502huax20150201-12-l.jpg" style="">

化學(xué)家還在致力于發(fā)現(xiàn)有用的新反應(yīng)，為了尋找更高的效率和選擇性，立體化學(xué)控制仍然是其中的熱點。化學(xué)工業(yè)已經(jīng)越來越認(rèn)識到需要更好地使用這個世界上有限的資源和使廢物降到最少以保護環(huán)境。因而化學(xué)家在極力尋找環(huán)境友好的催化劑，使反應(yīng)能夠在室溫和水相中進行?！熬G色化學(xué)”的口號已經(jīng)越來越深入人心。合成化學(xué)將變得更加技術(shù)密集化、計算化、微型化，機器人都將成為它的一部分。計算機程序可以用來對化合物的合成路線進行逆向設(shè)計，以及對成本和起始物的經(jīng)濟核算。至少可以期望像在燒瓶中一樣在芯片或塑料球上來進行實驗研究。

科學(xué)界迫切希望，設(shè)計并合成復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)中的某個片段，再用簡單的構(gòu)建單元自動地連接成為能夠呈現(xiàn)某種功能的器件的設(shè)想，能夠在不遠(yuǎn)的將來成為現(xiàn)實。這一目標(biāo)所提供的機會和挑戰(zhàn)，已經(jīng)成為化學(xué)研究的重要領(lǐng)域（注：請參看本文所列文獻[7]）。

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