趙建夫，　徐　萌(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州510632)

Treatment of hepatocellular carcinoma with CIK cell therapy combined with mini-invasive TACE

ZHAO Jian-fu，XU Meng( Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou 510632，China.E-mail: xumengjinan@ yahoo.com)

CIK細(xì)胞免疫聯(lián)合TACE微創(chuàng)治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展*

趙建夫，徐萌△
(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州510632)

原發(fā)性肝癌(即肝細(xì)胞癌，hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。因其發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，絕大多數(shù)患者在確診時(shí)已是晚期，手術(shù)切除率低，治療主要依賴局部射頻消融、動(dòng)脈栓塞治療、生物治療及分子靶向治療等非手術(shù)治療。其中經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞( transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、經(jīng)皮冷循環(huán)微波凝固等微創(chuàng)治療已成為晚期HCC患者的首選方法，但Kim等［1］研究發(fā)現(xiàn)TACE常常難以使其滋養(yǎng)血管完全栓塞，且TACE治療后患者免疫功能下降，易導(dǎo)致殘留的腫瘤組組織復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此就如何鞏固TACE術(shù)后治療效果，抑制腫瘤復(fù)發(fā)、減少轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者生存期和提高患者生活質(zhì)量是肝癌治療的難點(diǎn)。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞( cytokine-induced killer cell，CIK cell)療法已成為晚期腫瘤治療的手段之一，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高效的殺傷作用，并能清除患者體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞、減少?gòu)?fù)發(fā)，已成為治療惡性腫瘤的手段之一。而TACE等微創(chuàng)治療聯(lián)合CIK細(xì)胞治療即可提高微創(chuàng)治療后的治療效率、有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，又可提高患者的生活質(zhì)量。本文就HCC中CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合TACE等微創(chuàng)治療的現(xiàn)狀及最新進(jìn)展加以綜述。

1　原發(fā)性肝癌TACE治療的臨床治療進(jìn)展

1.1TACE治療的基礎(chǔ)肝臟獨(dú)有雙重血液供應(yīng)特點(diǎn)，正常肝細(xì)胞20%～30%的血液供應(yīng)來(lái)自肝動(dòng)脈，70%～85%來(lái)自門(mén)靜脈，而HCC 90%～95%的血液供應(yīng)源于肝動(dòng)脈，5%～10%源于門(mén)靜脈，因此阻斷肝動(dòng)脈即可阻斷肝癌大部分的血液供應(yīng)引發(fā)癌組織缺血性壞死，從而為肝癌的TACE治療提供了理論基礎(chǔ)。

1.2TACE上個(gè)世紀(jì)80年代，Yamada等［2］根據(jù)肝癌的血供特點(diǎn)，首創(chuàng)了TACE術(shù)。TACE是將導(dǎo)管選擇性插入到腫瘤供血?jiǎng)用}并注入化療藥物和栓塞劑起到區(qū)域化療和動(dòng)脈栓塞雙重作用。其中栓塞劑攜帶的化療藥物有特殊滯留作用，可緩慢釋放達(dá)到延長(zhǎng)化療藥物作用時(shí)間，且局部給藥濃度高、療效快，可高效、持久地殺傷肝癌細(xì)胞使肝癌細(xì)胞缺血、壞死、凋亡［3］，并可以減少藥物的全身毒副作用［4］。TACE是無(wú)法手術(shù)切除的中晚期肝癌患者首選治療方法，主要適用于瘤體較大、結(jié)節(jié)較多或不能切除的病例［5］。另外經(jīng)導(dǎo)管肝段/肝亞段動(dòng)脈栓塞術(shù)( transcatheter hepatic segment/subsegment artery embolization，THSAE)不僅可減少化療栓塞范圍，避免患者肝功能受損，還可以使直徑較小的肝癌(一般小于4 cm)壞死。其機(jī)制可能是栓塞劑由遠(yuǎn)端肝動(dòng)脈流入病變周圍的末梢門(mén)靜脈，引起門(mén)靜脈栓，從而使合并有肝硬化的小肝癌患者經(jīng)THSAE治療后生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)［6-7］。

1.3超選擇TACE( ultra-selective TACE)Ultra-selective TACE是高壓下將栓塞劑聯(lián)同化療藥物通過(guò)使用超微導(dǎo)管注入肝癌周圍終末肝動(dòng)脈，達(dá)到周圍終末肝動(dòng)脈栓塞，目的是在肝癌局部達(dá)到較高的血藥濃度，形成局部肝癌組織梗死。據(jù)報(bào)道使用ultra-selective TACE術(shù)后肝癌局部1年的復(fù)發(fā)率為7. 9%，2年的復(fù)發(fā)率為17. 7%［8］。Miyayama等［9］指出，當(dāng)對(duì)患者行ultra-selective TACE術(shù)后，再行肝癌外科手術(shù)術(shù)后行病理檢查發(fā)現(xiàn)，肝癌組織及局部周圍肝組織發(fā)生了壞疽現(xiàn)像，說(shuō)明ultra-selective TACE術(shù)不僅可殺死肝癌細(xì)胞還可防止癌細(xì)胞發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。

1.4球囊閉塞TACE由于肝臟的解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，通過(guò)肝癌組織末梢微動(dòng)脈的血壓逐漸降低和血流量進(jìn)一步減少，使注入肝微動(dòng)脈的栓塞劑和化療藥物隨著流動(dòng)緩慢的血流進(jìn)入癌組織的量進(jìn)一步減少，從而降低了TACE術(shù)的臨床療效。為解決之一問(wèn)題，Irie等［10］首次提出球囊閉塞TACE，球囊閉塞TACE是通過(guò)球囊封閉肝臟局部微動(dòng)脈，高壓力將栓塞劑和藥物注射到腫瘤組織，使局部達(dá)到較高的藥物濃度。只有當(dāng)局部微動(dòng)脈的壓力低于64 mmHg才是球囊閉塞TACE的治療指證。

1.5TACE聯(lián)合微波治療經(jīng)皮穿刺微波凝固治療法( percutaneous microwave coagulation therapy， PMCT)是利用微波電場(chǎng)原理造成局部組織高溫固化，凝固腫瘤周圍血管，快速殺死癌細(xì)胞［1］。與超聲引導(dǎo)治療相比，PMCT在CT指導(dǎo)下具有更多的優(yōu)點(diǎn)［11］，特別是在使用TACE治療后，由于碘油的堆積，在影像下，可使腫瘤病灶更易與其它組織區(qū)分開(kāi)來(lái)。此外當(dāng)腫瘤組織太小，用一般的影像學(xué)檢查不能非常清楚腫瘤的位置，PMCT可以根據(jù)磁共振成像結(jié)果進(jìn)行聚集CT引導(dǎo)穿刺治療，從而降低了治療的“盲點(diǎn)”，從而使CT引導(dǎo)下穿刺治療沒(méi)有“盲區(qū)”。但微波刀頭只能凝固為球形，對(duì)較大或形狀不規(guī)則的肝癌不易治療徹底，并且腫瘤內(nèi)血管豐富，行PMCT治療時(shí)可帶走大部分熱量，可降低病灶內(nèi)的溫度，導(dǎo)致凝固不徹底。因此TACE序貫PMCT可阻塞肝癌供血?jiǎng)用}，降低肝血流的冷卻效應(yīng)［12］，還可因癌組織TACE術(shù)產(chǎn)生炎性水腫，增加癌細(xì)胞的熱敏感性，擴(kuò)大PMCT凝固范圍［13］。另外TACE還可使較大的病灶縮小，有利于PMCT治療。而PMCT也可減少TACE治療后存活的癌細(xì)胞，減小了TACE治療次數(shù)，降低因反復(fù)TACE治療對(duì)正常肝組織的損害，所以PMCT可增加TACE療效，兩者具有互補(bǔ)性。Yang等［14］發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予患者用TACE法治療后，序貫PMCT治療，可使全部患者的肝癌壞疽。Seki等［15］的臨床實(shí)驗(yàn)指出，TACE序貫PMCT治療可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。另外Xu等［16］也證明TACE聯(lián)合PMCT微創(chuàng)治療簡(jiǎn)單有效，不良反應(yīng)較小，因此對(duì)于年齡大，且肝功能較差且不能手術(shù)治療的患者，TACE聯(lián)合PMCT是一個(gè)首選的微創(chuàng)治療方法。

2 CIK細(xì)胞治療與原發(fā)性肝癌

2.1CIK細(xì)胞的生物學(xué)特性CIK細(xì)胞是患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(來(lái)自自體或異體的外周血、臍帶血或骨髓等)體外經(jīng)多種細(xì)胞因子共同誘導(dǎo)而獲得的一種新型抗腫瘤免疫活性細(xì)胞群體，其效應(yīng)細(xì)胞是以CD3+、CD4+、C8+和D56+細(xì)胞為主的異質(zhì)細(xì)胞群。在腫瘤細(xì)胞免疫過(guò)程中，T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞在免疫監(jiān)視、殺傷靶細(xì)胞及免疫調(diào)節(jié)方面具有關(guān)鍵作用。CIK細(xì)胞膜表面有T細(xì)胞的表面標(biāo)志CD3和NK細(xì)胞的表面標(biāo)志CD56，故既有T細(xì)胞的細(xì)胞毒，也有NK細(xì)胞的非主要組織相容性復(fù)合體( major histocompatibility complex，MHC)限制性殺傷腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，且CIK細(xì)胞具有體外增殖快、殺瘤活性強(qiáng)、抗腫瘤譜廣、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，成為腫瘤生物治療研究熱點(diǎn)［17-18］。CIK細(xì)胞治療為晚期不宜手術(shù)或無(wú)法承受放療、化療不良反應(yīng)的患者開(kāi)辟了新途徑，已成為常規(guī)抗腫瘤治療的有效補(bǔ)充。

2.2 CIK細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌進(jìn)展肝癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與機(jī)體免疫功能狀態(tài)密切相關(guān)，過(guò)繼細(xì)胞免疫治療對(duì)抑制HCC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要作用。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞免疫學(xué)的發(fā)展，肝癌過(guò)繼細(xì)胞免疫治療［5］已經(jīng)漸漸應(yīng)用于臨床，并取得了良好療效，其中以CIK細(xì)胞為主的抗腫瘤免疫治療以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

多數(shù)研究表明CIK細(xì)胞在治療肝癌方面具有良好的應(yīng)用前景。Sangiolo等［19］報(bào)道CIK細(xì)胞體外增殖后具有顯著抗肝癌細(xì)胞的活性。當(dāng)患者自身CIK細(xì)胞回輸后患者外周血中CD3+/CD8+、CD3+/ CD56+和CD3+/CD25+細(xì)胞的比例增高，并可持續(xù)在較高的水平，另外外周血中CD1+/CD2+細(xì)胞的比例也顯著升高，從而可以證明CIK細(xì)胞可通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞和提高機(jī)體免疫功能兩方面抑制肝腫瘤細(xì)胞的增殖，因而對(duì)于不能手術(shù)、術(shù)后和放化療后的患者，CIK細(xì)胞治療可作為一輔助治療方案延長(zhǎng)患者生存期。Pan等［20］對(duì)410例外科術(shù)后的HCC患者是否進(jìn)行CIK細(xì)胞治療進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)204例患者接受至少4周期的CIK治療后其5年的生存率明顯高于未用細(xì)胞CIK細(xì)胞治療組。Hui等［21］報(bào)道肝癌根治性切除術(shù)后輔以CIK細(xì)胞治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明CIK細(xì)胞治療組的無(wú)疾病生存率明顯高于未輔以CIK細(xì)胞治療組，并且可延緩腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。另外，國(guó)外也有研究得出了相似的結(jié)論，該文獻(xiàn)對(duì)150例肝癌患者術(shù)后細(xì)胞治療進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，CIK細(xì)胞治療組無(wú)明顯不良反應(yīng)，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率較未用CIK細(xì)胞治療組的復(fù)發(fā)率下降了18%，結(jié)果表明輔助CIK細(xì)胞治療方法能夠降低術(shù)后肝癌患者的復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間［22］。

3原發(fā)性肝癌中CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合TACE微創(chuàng)治療

目前肝癌患者生存時(shí)間短，確診時(shí)絕大多數(shù)已為晚期，隨著病情的進(jìn)展，多數(shù)患者伴有腹水、疼痛、惡液質(zhì)等，導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，且肝癌是一種免疫相關(guān)的腫瘤［23］，患者在免疫應(yīng)答和啟動(dòng)免疫應(yīng)答方面都存在著缺陷，而TACE等微創(chuàng)術(shù)后使患者的抗腫瘤免疫功能進(jìn)一步下降，再加上因側(cè)支循環(huán)的重建和細(xì)胞的多藥耐藥成腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因。因此在TACE微創(chuàng)治療的基礎(chǔ)上必須聯(lián)合其他輔助治療方法以鞏固治療效果、降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和逆轉(zhuǎn)肝癌的多藥耐藥以延長(zhǎng)患者的生存期。而CIK細(xì)胞具有提高患者機(jī)體免疫力、清除患者體內(nèi)微小殘留病灶、降低腫瘤和發(fā)率和延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和提高患者生活質(zhì)量的作用，可以對(duì)化療多重耐藥的腫瘤細(xì)胞株亦有殺傷作用等特點(diǎn)［24］，因此為CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE等微創(chuàng)治療肝癌提高臨床療效打下了理論基礎(chǔ)。

先前大量的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，與TACE治療組相比，CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE組治療HCC的半年、1年和2年的生存率明顯高于對(duì)照組，見(jiàn)表1。

因此CIK細(xì)胞改善患者行TACE治療的預(yù)后，其機(jī)制可能為通過(guò)提高機(jī)體免疫力對(duì)TACE術(shù)后殘留的微小肝癌組織有殺傷作用: ( 1)促進(jìn)機(jī)體分泌大量的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2、干擾素等，為CD4+、CD3+、CD56+、CD8+等細(xì)胞產(chǎn)生同源二聚體蛋白，發(fā)揮抗腫瘤作用［34］; ( 2)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表面受體與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1/細(xì)胞間黏附分子1等結(jié)合并分泌BIL酯酶顆粒從而起到直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用［35］; ( 3) CIK細(xì)胞有效升高CD3+CD4+和CD56+等具有殺傷腫瘤活性的細(xì)胞毒性T效應(yīng)細(xì)胞［36］。Ma等［37］的meta分析結(jié)果表明CIK細(xì)胞和TACE聯(lián)合組可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)病存活率，提高患者中位生存率、腫瘤抑制率和總體效應(yīng)，進(jìn)一步分析顯示聯(lián)合治療組較TACE單一治療組可下調(diào)患者血清中乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV)和甲胎蛋白( alpha-fetoprotein，APF)水平，同時(shí)顯著升高CD4+/ CD8+和CD3+/CD4+T淋巴細(xì)胞比例。Ma等［38］在另一篇文獻(xiàn)中提出當(dāng)CIK細(xì)胞作為T(mén)ACE術(shù)后HCC的輔助治療方法不僅可降低患者血清中AFP和HBV-DNA水平，防止短期HCC復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，而且還可提高HCC患者的細(xì)胞免疫力，進(jìn)而抑制肝癌的發(fā)生和發(fā)展。Chen等［39］對(duì)9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行meta分析時(shí)也得出了相似的結(jié)論，CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE治療組的半年生存率和2年生存率明顯高于TACE治療組，并在患者無(wú)疾病進(jìn)展期和總生存期方面均長(zhǎng)于TACE治療組，這表明CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE可提高患者的總的生存率，使患者的總體愈后佳。因肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化背景，TACE也可加重肝硬化，導(dǎo)致部分患者最后死于嚴(yán)重肝硬化及肝功能障礙等并發(fā)癥［40］。而Chen等［39］對(duì)患者的AFP水平及肝功能影響進(jìn)行分析顯示CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE治療后可明顯降低患者的AFP、ALT和AST水平。表明TACE術(shù)后行CIK細(xì)胞治療可改善伴有肝硬化患者的肝功能。另外先前的研究證實(shí)肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是提高治療后生存率的重要障礙，其中免疫系統(tǒng)受到抑制是肝癌治療后復(fù)發(fā)的原因之一，CD4+/CD8+細(xì)胞比值是機(jī)體免疫狀態(tài)的中心環(huán)節(jié)［41］。在免疫系統(tǒng)中CD4+/CD8+細(xì)胞比例的變化與腫瘤的增長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)，隨癌細(xì)胞的增殖發(fā)展呈降低趨勢(shì)。CD8+細(xì)胞增多是引起細(xì)胞免疫力損害的基礎(chǔ)，當(dāng)CD4+細(xì)胞減少，CD4+/CD8+比值下降時(shí)易引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸［42-43］。所以在轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)患者血清中CD4+細(xì)胞水平及CD4+/ CD8+比值明顯下降，而CD8+細(xì)胞水平明顯上升。而在Chen等［39］的meta分析結(jié)果中顯示，CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE治療組患者血清中CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比例與TACE治療組相比明顯升高，而CD8+水平明顯降低，因此可以說(shuō)明聯(lián)合TACE和CIK細(xì)胞治療可提高患者的免疫功能，抑制癌細(xì)胞的免疫逃逸。郝明志等［25］對(duì)146例不能手術(shù)切除的肝癌患者研究分析發(fā)現(xiàn)，輔以CIK細(xì)胞免疫治療，可以大大提高TACE對(duì)肝癌的療效，延長(zhǎng)TACE術(shù)后肝癌患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。Huang等［30］對(duì)TACE單獨(dú)及與CIK細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE治療也可延長(zhǎng)患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，防止TACE術(shù)后肝癌患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，由于病人分組非隨機(jī)性，關(guān)于改善生活質(zhì)量的結(jié)論有待研究。但在Li等［44］的meta分析文獻(xiàn)中指出，TACE聯(lián)合CIK細(xì)胞治療HCC與單一TACE治療組相比不僅可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，而且還明顯提高患者的生活質(zhì)量。另外加上CIK細(xì)胞又有增殖速度快，抗腫瘤活性強(qiáng)，副作用小，對(duì)化療多重耐藥的腫瘤細(xì)胞株亦有殺傷用等特點(diǎn)，使HCC患者行TACE術(shù)聯(lián)合CIK細(xì)胞治療有著很好的臨床應(yīng)用效果［17］。國(guó)內(nèi)徐永茂等［45］的研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)聯(lián)合免疫細(xì)胞治療大肝癌有效、安全、能改善患者的免疫功能、生活質(zhì)量和中位生存，可延長(zhǎng)患者的生存期。

表1　納入實(shí)驗(yàn)患者的臨床基本信息Table 1.Clinical information of patients in the eligible trials

總而言之，CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE等微創(chuàng)治療既能直接作用于肝癌瘤體，又能清除體內(nèi)殘存的HCC細(xì)胞，還能提高患者術(shù)后機(jī)體整體免疫力，逆轉(zhuǎn)肝癌的多藥耐藥，使患者肝功能好轉(zhuǎn)，改善HCC患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，抑制復(fù)發(fā)，因此CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE等微創(chuàng)治療HCC有著良好的應(yīng)用前景。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Kim KM，Kim JH，Park IS，et al.Reappraisal of repeated transarterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein invasion［J］.J Gastroenterol Hepatol，2009，24( 5) : 806-814.

［2］Yamada R，Sato M，Kawabata M，et al.Hepatic artery embolization in 120 patients with unresectable hepatoma ［J］.Radiology，1983，148( 2) : 397-401.

［3］Ueda H，Tanaka H，Kida Y，et al.Adjuvant chemotherapy with tegafur/uracil administration after transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma［J］.Oncol Rep，2008，19( 5) : 1355-1361.

［4］Becker G，Soezgen T，Olschewski M，et al.Combined TACE and PEI for palliative treatment of unresectable hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2005，11( 39) : 6104-6109.

［5］Varga M，Valsamis A，Matia I，et al.Transarterial che-moembolization in hepatocellular carcinoma［J］.Rozhl Chir，2009，88( 8) : 434-438.

［6］Brown DB，Chapman WC，Cook RD，et al.Chemoembolization of hepatocellular carcinoma: patient status at presentation and outcome over 15 years at a single center［J］.AJR Am J Roentgenol，2008，190( 3) : 608-615.

［7］Matsui O，Kadoya M，Yoshikawa J，et al.Small hepatocellular carcinoma: treatment with subsegmental transcatheter arterial embolization［J］.Radiology，1993，188( 1) : 79-83.

［8］Miyayama S，Matsui O，Yamashiro M，et al.Ultraselective transcatheter arterial chemoembolization with a 2-F tip microcatheter for small hepatocellular carcinomas: relationship between local tumor recurrence and visualization of the portal vein with iodized oil［J］.J Vasc Interv Radiol，2007，18( 3) : 365-376.

［9］Miyayama S，Mitsui T，Zen Y，et al.Histopathological findings after ultraselective transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma［J］.Hepatol Res，2009，39( 4) : 374-381.

［10］Irie T，Kuramochi M，Takahashi N.Dense accumulation of lipiodol emulsion in hepatocellular carcinoma nodule during selective balloon-occluded transarterial chemoembolization: measurement of balloon-occluded arterial stump pressure［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2013，36( 3) : 706-713.

［11］黃寧，楊維竹，江娜，等.CT引導(dǎo)下經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射治療肝癌門(mén)靜脈瘤栓［J］.介入放射學(xué)雜志，2006，15( 1) : 670-672.

［12］Wright AS，Sampson LA，Warner TF，et al.Radiofrequency versus microwave ablation in a hepatic porcine model［J］.Radiology，2005，236( 1) : 132-139.

［13］Liang P，Dong B，Yu X，et al.Prognostic factors for survival in patients with hepatocellular carcinoma after percutaneous microwave ablation［J］.Radiology，2005，235 ( 1) : 299-307.

［14］Yang WZ，Jing N，Huang N，et al.Combined therapy with transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous microwave coagulation for small hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2009，15( 6) : 748-752.

［15］Seki T，Tamai T，Nakagawa T，et al.Combination therapy with ranscatheter arterial chemoembolization and percutaneous microwave coagulation therapy for hepatocellular arcinoma［J］.Cancer，2000，89( 6) : 1245-1251.

［16］Xu LF，Sun HL，Chen YT，et al.Large primary hepatocellular carcinoma: Transarterial chemoembolization-percutaneous microwave coagulation therapy［J］.J Gastroenterol Hepatol，2013，28( 3) : 456-463.

［17］Liu P，Chen L，Huang X.The antitumor effects of CIK cells combined with docetaxel against drug-resistant lung adenocarcinoma cell line SPC-A1/DTX in vitro and in vivo ［J］.Cancer Biother Radiopharm，2009，24( 1) : 91-98.

［18］吳燕峰，黎陽(yáng)，王瀟娉，等.CIK/NK細(xì)胞4周培養(yǎng)過(guò)程中的CD27、CD28的表達(dá)及其意義［J］.中國(guó)病理生理雜志，2009，25( 3) : 525-528.

［19］Sangiolo D，Mesiano G，Carnevale-Schianca F，et al.Cytokine induced killer cells as adoptive immunotherapy strategy to augment graft versus tumor after hematopoietic cell transplantation［J］.Expert Opin Biol Ther，2009，9 ( 7) : 831-840.

［20］Pan Ke，Li YQ，Wang W，et al.The efficacy of cytokineinduced killer cell infusion as an adjuvant therapy for postoperative hepatocellular carcinoma patients［J］.Ann Surg Oncol，2013，20( 13) : 4305-4311.

［21］Hui D，Qiang L，Jian W，et al.A randomized，controlled trial of postoperative adjuvant cytokine-induced killer cells immunotherapy after radical resection of hepatocellular carcinoma［J］.Dig Liver Dis，2009，41( 1) : 36-41.

［22］Takayama T，Sekine T，Makuuchi M，et al.Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomized trial［J］.Lancet，2000，356( 9232) : 802-807.

［23］Ladhams A，Schmidt C，Sing G，et al.Treatment of nonresectable hepatocellular carcinoma with butologous tumorpulsed dendritic cells［J］.J Gastroenterol Hepatol，2002，17( 8) : 889-896.

［24］The Diatetes Control and Complication Trial Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on development and progression of long-term complication in insulin-dependent mellitus［J］.N Engl J Med，1993，329 ( 14) : 977-986.

［25］郝明志，林海瀾，陳強(qiáng)，等.肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合CIK細(xì)胞免疫療法治療肝癌的臨床對(duì)照研究［J］.癌癥，2010，29( 2) : 182-189.

［26］何曉彬，王健，胡錦華，等.CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的隨機(jī)對(duì)照研究［J］.四川醫(yī)學(xué)，2012，33( 10) : 1696-1697.

［27］張南征，徐永茂，陳復(fù)興，等.CIK細(xì)胞治療中晚期肝細(xì)胞肝癌的臨床研究［J］.東南國(guó)防醫(yī)藥，2006，8( 2) : 84-87.

［28］佟立權(quán)，趙海峰，尤立光，等.TACE術(shù)聯(lián)合自體CIK細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］.中國(guó)普通外科雜志，2013，22( 7) : 876-879.

［29］郝明志，陳強(qiáng)，葉韻斌，等.肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合CIK細(xì)胞療法治療原發(fā)性肝癌［J］.中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2006，13( 4) : 303-305.

［30］Huang ZM，Li W，Li S，et al.Cytokine-induced killer cells in combination with transcatheter arterial chemoembo-lization and radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma patients［J］.J Immunother，2013，36 ( 5) : 287-293.

［31］鄧武堅(jiān)，陳錦武，羅穎嘉，等.微創(chuàng)治療聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注對(duì)肝癌的療效及安全性的研究［J］.嶺南現(xiàn)代臨床外科，2013，13( 1) : 29-31.

［32］Shi Y，Gao CJ，Dong SL，et al.Cytokine-induced killer cell for interventional chemotherapy of hepatocellular carcinoma［J］.J Intervent Radiol，2007，16( 4) : 235-239.

［33］Yu WC，Ye YB，Zhou D，et al.Effect of postoperative transcatheter arterial chemoembolization combined with cytokine-induced killer immunotherapy on recurrence and survival rate of hepatocellular carcinoma patients［J］.J Minim Invasive Med，2009，4( 5) : 459-461.

［34］Lin G，Wang J，Lao X，et al.Interleulkin-6 inhibits regulatory T cell and improves the proliferation and cytotoxic activity of cytokine-induced killer cells［J］.J Immunother，2012，35( 4) : 337-343.

［35］Huang B，Sikorski R，Sampath P，et al.Modulation of NKG2D-ligand cigand cell surface expression enhances immune cell therapy of cancer［J］.J Immunother，2011，34 ( 3) : 289-296.

［36］Shi SB，Ma TH，Li CH，et al.Effect of maintenance therapy with dendritic cells: cytokine-induced killer cells in patients with advanced non-small cell lung caner［J］.Tumori，2012，98( 3) : 314-319.

［37］Ma Y，Zhang Z，Tang L，et al.Cytokine-induced killer cells in the treatment of patients with solid carcinomas: a systematic review and pooled analysis［J］.Cytotherapy，2012，1( 4) : 483-493.

［38］Ma Y，Xu YC，Tang L，et al.Cytokine-induced killer ( CIK) cell therapy for patients with hepatocellular carcinoma: efficacy and safety［J］.Exp Hematol Oncol，2012，1: 11.

［39］Chen B，Xu XM，Xiang M，et al.Cytokine-induced killer cell combination with TACE in the treatment of hepatocellular cancers: a meta-analysis［J］.Chinese-German J Clin Oncol，2013，12( 10) : 459-467.

［40］Miyayama S，Yamashiro M，Okuda M，et al.The march of extrahepatic collterals: analysis of blood supply to hepatocellular carcinoma located in the bare area of the liver after chemoembolization［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2010，33( 3) : 513-522.

［41］Khazaie K，von Boehmer H.The impact of CD4+CD25+Treg on tumor specific CD8+T cell cytotoxicity and cancer ［J］.Semin Cancer Biol，2006，16( 2) : 124-136.

［42］Liu Y，Poon RT，Hughes J，et al.Chemokine receptors support infiltration of lymphocyte subpopulations in human hepatocellular carcinoma［J］.Clin Immunol，2005，114 ( 2) : 174-182.

［43］Mendes R，Bromelow KV，Westby M，et al.Flow cytometric visualisation of cytokine production by CD3－CD56+NK cells and CD3+CD56+NK-T cells in whole blood［J］.Cytometry，2000，39( 1) : 72-78.

［44］Li X，Dai D，Song X，et al.A meta-analysis of cytokineinduced killer cells therapy in combination with minimally invasive treatment for hepatocellular carcinoma［J］.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2014，38( 5) : 583-591.

［45］徐永茂，徐冬云，張南征，等.TACE聯(lián)合PMCT序貫自身腫瘤疫苗與免疫效應(yīng)細(xì)胞治療大肝癌臨床觀察［J］.中華腫瘤防治雜志，2013，20( 24) : 1028-1932.

［ABSTRACT］Transcatheter arterial chemoembolization ( TACE) has become an important way to treat hepatocellular carcinoma ( HCC).TACE can kill HCC cells directly.Cytokine-induced killer ( CIK) cell therapy improves immunity.CIK sequential therapy combined with TACE improves treatment safety，efficacy，the quality of life and long-term outcome for the HCC patients.This review summarizes the status and latest progress of CIK cell therapy combined with TACE in the treatment of HCC.

Treatment of hepatocellular carcinoma with CIK cell therapy combined with mini-invasive TACE

ZHAO Jian-fu，XU Meng
( Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou 510632，China.E-mail: xumengjinan@ yahoo.com)

［關(guān)鍵詞］經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù);微創(chuàng)治療;細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞;肝細(xì)胞癌

［KEY WORDS］Transcatheter arterial chemoembolization; Mini-invasive treatment; Cytokine-induced killer cells; Hepatocellular carcinoma

［中圖分類號(hào)］R735. 7

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

doi:10.3969/j.issn.1000-4718.2015.07.033

通訊作者△Tel: 020-38688909; E-mail: xumengjinan@ yahoo.com

*［基金項(xiàng)目］國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目( No.81273814) ;廣東省重大新藥創(chuàng)制重大科技專項(xiàng)資助項(xiàng)目( No.2013A022100031)

［收稿日期］2015-01-15［修回日期］2015-03-06

［文章編號(hào)］1000-4718( 2015)07-1334-06