周揚(yáng) 許衛(wèi)國(guó) 丁曉艷 竺麗梅 虞浩 陳誠(chéng) 邵燕 陸偉

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·論著·

耐多藥結(jié)核病患者治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)情況及影響因素分析

周揚(yáng) 許衛(wèi)國(guó) 丁曉艷 竺麗梅 虞浩 陳誠(chéng) 邵燕 陸偉

目的 了解MDR-TB患者痰菌轉(zhuǎn)陰情況，評(píng)價(jià)影響痰菌轉(zhuǎn)陰的相關(guān)因素。方法 在徐州市、南通市和鎮(zhèn)江市，對(duì)痰涂片陽(yáng)性的肺結(jié)核患者的痰液進(jìn)行培養(yǎng)及結(jié)核分枝桿菌菌種鑒定，培養(yǎng)陽(yáng)性的結(jié)核分枝桿菌采用比例法藥敏試驗(yàn)判斷患者是否耐藥。2009年1月1日至2012年6月30日納入治療的MDR-TB患者，采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案或個(gè)體化化療方案進(jìn)行治療，治療期間隨訪監(jiān)測(cè)并實(shí)施DOTS 管理。對(duì)痰菌檢查結(jié)果、治療轉(zhuǎn)歸、痰菌轉(zhuǎn)陰影響因素進(jìn)行分析。完成全療程的376例MDR-TB患者中男278例，女98例，平均年齡(49.33±15.36)歲。使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行單因素χ2檢驗(yàn)和多因素logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 治療2、4、6個(gè)月末時(shí)，痰培養(yǎng)陰性率分別為58.78%(221/376)、61.97%(233/376)和61.17%(230/376)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.807，P>0.05)。在治療2、4、6個(gè)月末時(shí)，痰培養(yǎng)陰性患者的治療成功率分別為69.68%(154/221)、71.24%(166/233)和73.48%(169/230)，高于培養(yǎng)陽(yáng)性或未檢查的患者(χ2=60.804、82.619、101.047，P值均<0.01)。治療第2個(gè)月末痰培養(yǎng)陽(yáng)性患者的治療成功率(31.33%，26/83)也高于治療第6個(gè)月痰培養(yǎng)陽(yáng)性患者的治療成功率(16.36%，9/55)(χ2=3.912，P<0.05)。多因素logistic回歸分析顯示，既往抗結(jié)核治療史(P<0.01，OR=0.205；95%CI：0.070～0.598)、是否對(duì)二線藥耐藥(P<0.05，OR=2.609；95%CI：1.097～6.206)、是否對(duì)Km耐藥(P<0.05，OR=10.008；95%CI：1.101～90.974)等因素與MDR-TB患者治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 約60%的MDR-TB患者可以在治療2個(gè)月末時(shí)痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，既往抗結(jié)核治療史、是否對(duì)二線藥耐藥、是否對(duì)Km耐藥等因素與MDR-TB患者治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰有關(guān)。

結(jié)核，肺/藥物療法； 抗藥性，多種，細(xì)菌； 治療結(jié)果； 回顧性研究

我國(guó)是世界上22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，2007年全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告顯示，我國(guó)肺結(jié)核的耐多藥率為8.3%，由于人口基數(shù)大，我國(guó)的耐多藥結(jié)核病(MDR-TB，同時(shí)耐異煙肼和利福平2種抗結(jié)核藥物的結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病)患者數(shù)占到了全球的1/4～1/3，達(dá)到12萬(wàn)例[1]，居全球第2位，僅次于印度，被WHO列為需“特別引起警示的國(guó)家和地區(qū)”[2]。MDR-TB患者的治療療程長(zhǎng)、費(fèi)用高、治療效果差，給結(jié)核病的防治工作帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。痰菌轉(zhuǎn)陰被認(rèn)為是失去傳染性的一個(gè)可靠指標(biāo)[3]，通常也是判斷治療效果的重要指標(biāo)。為了解MDR-TB患者痰菌轉(zhuǎn)陰情況，評(píng)價(jià)影響痰菌轉(zhuǎn)陰的相關(guān)因素，本研究對(duì)MDR-TB患者的治療情況進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

研究現(xiàn)場(chǎng)為徐州市、南通市和鎮(zhèn)江市，3個(gè)地區(qū)較早在江蘇省開展MDR-TB的治療和管理工作，分別處于江蘇省的北部、中部和南部，分析3個(gè)地區(qū)的MDR-TB患者治療2個(gè)月末痰菌轉(zhuǎn)陰情況，對(duì)反映江蘇省MDR-TB控制工作具有一定的參考意義。2009年1月1日至2012年6月30日，對(duì)痰涂片陽(yáng)性的肺結(jié)核患者的痰標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)及結(jié)核分枝桿菌菌種鑒定，培養(yǎng)陽(yáng)性的結(jié)核分枝桿菌菌株采用比例法藥敏試驗(yàn)判斷患者耐藥情況。376例MDR-TB患者納入治療并完成療程，其中男278例，女98例，年齡14.20～87.82歲，平均年齡(49.33±15.36)歲。

二、研究方法

確診患者簽署知情同意書，采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案[2][6/12 Z Km(Am,Cm) Lfx(Mfx) Cs(PAS,E) Pto/18Z Lfx(Mfx) Cs(PAS,E) Pto]，或調(diào)整后的個(gè)體化方案(在標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果、既往抗結(jié)核治療史、藥物使用后不良反應(yīng)發(fā)生情況等進(jìn)行調(diào)整)進(jìn)行治療。全療程24～30個(gè)月，分為強(qiáng)化期和鞏固期，強(qiáng)化期至少6個(gè)月，使用藥物：乙胺丁醇(E，1200 mg/d，口服，1次/d)、吡嗪酰胺(Z，1750 mg/d，口服，3次/d)、卡那霉素(Km，1000 mg/d，肌內(nèi)注射，1次/d)、卷曲霉素(Cm，1000 mg/d，肌內(nèi)注射，1次/d)、左氧氟沙星(Lfx，750 mg/d，口服，1次/d)、丙硫異煙胺(Pto，750 mg/d，口服，3次/d)、對(duì)氨基水楊酸(PAS，8 g/d，口服，1次/d)、莫西沙星(Mfx，400 mg/d，口服，1次/d)、環(huán)絲氨酸(Cs，750 mg/d，口服，1次/d)。劑量為51～75 kg患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量，服用劑量會(huì)根據(jù)患者體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)整。采取住院和門診相結(jié)合的治療方式，推薦先住院治療，住院時(shí)間一般為2個(gè)月，可根據(jù)病情進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本研究中有91.76%(345/376)的患者接受了4～8周的住院治療，其中74.78%(258/345)的患者住院時(shí)間小于2個(gè)月。治療過程中，前6個(gè)月每月1次，后18個(gè)月每2個(gè)月1次，對(duì)患者進(jìn)行痰培養(yǎng)、肝功能、血尿常規(guī)、胸片等項(xiàng)目檢查，治療全程實(shí)施DOTS管理。

人口學(xué)數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、居住地等，臨床數(shù)據(jù)，包括登記分類、細(xì)菌學(xué)結(jié)果、藥敏結(jié)果、既往結(jié)核病治療史、治療轉(zhuǎn)歸等，均由中國(guó)疾病預(yù)防控制中心《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》獲得。治療和管理單位每個(gè)月報(bào)送患者治療、管理情況，每個(gè)季度對(duì)登記資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核。

三、相關(guān)定義

(一)患者治療轉(zhuǎn)歸

以實(shí)驗(yàn)室痰涂片和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)檢查作為MDR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸判定的主要手段。

1.治愈：患者完成療程，在療程的后12個(gè)月，至少最后5次痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)(每次間隔至少30 d)連續(xù)陰性者；或者出現(xiàn)1次痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，其后痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)(其間隔至少30 d)最少連續(xù)3次陰性，且不伴有臨床癥狀加重。

2.完成治療：患者完成了療程，但缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，不符合治愈的標(biāo)準(zhǔn)。

3.死亡：在治療過程中患者由于各種原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

4.失?。涸诏煶痰暮?2個(gè)月，最后5次痰培養(yǎng)中有2次或2次以上陽(yáng)性；或最后的3次培養(yǎng)中有任何1次是陽(yáng)性即為失敗(包括治療后臨床及影像學(xué)表現(xiàn)判斷為療效不佳，或因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而臨床決定提前中止治療)。

5.丟失：患者未經(jīng)醫(yī)生允許治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上。

6.其他：上述5類(治愈、完成治療、死亡、失敗、丟失)之外患者的轉(zhuǎn)歸，包括遷出等。

(二)治療成功率

一定期間內(nèi)治愈或完成治療的MDR-TB患者數(shù)占納入治療的MDR-TB患者總數(shù)的百分率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過Excel表建立數(shù)據(jù)庫(kù)，分類變量用“率”描述，使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行單因素χ2檢驗(yàn)和多因素logistic回歸分析。多因素logistic回歸模型擬和治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)是否轉(zhuǎn)陰與可能的影響因素之間的數(shù)量關(guān)系，采用逐步法選擇有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素并評(píng)價(jià)其效果，變量保留和剔除的標(biāo)準(zhǔn)分別是α=0.05和α=0.1。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療前藥敏試驗(yàn)檢查結(jié)果情況

研究期間共有376例MDR-TB患者納入治療并完成療程，其中82例耐HR；116例耐3種藥(24例耐HRE，89例耐HRS，3例耐HR+Ofx)；151耐4種藥(139例耐HRES，5例耐HRE+Ofx，2例HRS+Ofx，4例HRS+Km，1例耐HR+Ofx+Km)；17例耐5種藥(15例耐HRES+Ofx，1例耐HRE+Ofx+Km，1例耐HRS+Ofx+Km)；10例耐6種藥(HRES+Ofx+Km)。

二、不同治療月份痰菌陰性與治療轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

在治療2、4、6個(gè)月末時(shí)，痰培養(yǎng)陰性率分別為58.78%(221/376)、61.97%(233/376)和61.17%(230/376)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.807，P>0.05)。治療2、4、6個(gè)月末時(shí)，痰培養(yǎng)陰性的患者，最終的治療成功率均遠(yuǎn)高于培養(yǎng)陽(yáng)性或未檢查的患者(χ2=60.804、82.619、101.047，P值均<0.01)。治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)陽(yáng)性患者的治療成功率也高于第6個(gè)月痰培養(yǎng)陽(yáng)性患者的治療成功率(χ2=3.912，P<0.05)，見表1?；颊咴?4個(gè)月療程結(jié)束時(shí)，最終的治療成功率為52.93%(199/376)。

三、治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰單因素分析

治療2個(gè)月末，痰培養(yǎng)陰性患者的治療成功率與4個(gè)月末、6個(gè)月末相近。因此，可以將2個(gè)月末痰菌轉(zhuǎn)陰情況作為判斷治療結(jié)果的一個(gè)敏感指標(biāo)。單因素分析顯示籍貫、既往抗結(jié)核治療史、登記分類、治療前耐藥情況、是否對(duì)二線藥物耐藥、是否對(duì)Ofx耐藥、是否對(duì)Km耐藥、是否對(duì)Sm耐藥與MDR-TB患者治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰有關(guān)(表2)。

表1 不同治療轉(zhuǎn)歸在376例MDR-TB患者治療后不同時(shí)間痰培養(yǎng)的結(jié)果比較

注a：“其他”為轉(zhuǎn)出患者，治療結(jié)果未能獲得。b：χ2值、P值分別是治療第2、4、6個(gè)月末時(shí)，痰培養(yǎng)陰性、陽(yáng)性和未檢查患者治療成功率間的比較所得，結(jié)果顯示治療2、4、6個(gè)月末時(shí)，痰培養(yǎng)陰性患者療程結(jié)束時(shí)的治療成功率均遠(yuǎn)高于培養(yǎng)陽(yáng)性或未檢查的患者

表2 不同變量在376例MDR-TB患者治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)情況的單因素分析結(jié)果

注 其他：新患者、復(fù)發(fā)、初治失敗、復(fù)治失敗之外的患者

四、治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰多因素分析

以治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)陰性為因變量，以表3中的12個(gè)變量為協(xié)變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，各變量的賦值見表3。分析結(jié)果顯示既往抗結(jié)核治療史、是否對(duì)二線藥物耐藥、是否對(duì)Km耐藥等因素與MDR-TB患者治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰有關(guān)(表4)。

表3 logistic多因素分析變量賦值表

討 論

近年來，全球MDR-TB的發(fā)病率已達(dá)到創(chuàng)記錄水平，我國(guó)MDR-TB的流行情況亦十分嚴(yán)重。WHO于2011年的全球結(jié)核病控制報(bào)告顯示，目前全球已有5000萬(wàn)例受耐藥結(jié)核分枝桿菌感染患者，其中2/3處于發(fā)生耐多藥的危險(xiǎn)之中，2010年全球MDR-TB的發(fā)病例數(shù)約為29萬(wàn)例[4]。到2012年，WHO估計(jì)2012年新發(fā)MDR-TB患者達(dá)到45萬(wàn)例，且58%和27%的患者發(fā)生在亞洲和非洲，并有17萬(wàn)例MDR-TB患者死亡[5]。

2013年WHO公布全球MDR-TB的治療成功率約在50%左右[6]。秘魯Suárez 等[7]報(bào)道298例MDR-TB患者的治療轉(zhuǎn)歸情況為：48%治愈，12%死亡，28%治療失敗，11%退出治療。Chiang等[8]的研究表明，中國(guó)臺(tái)北299例MDR-TB患者的治療轉(zhuǎn)歸為：52.1%成功，10.4%失敗，9.4%死亡，29.1%退出，這些研究與北京、上海等國(guó)內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)的研究結(jié)果相似[9-10]，也與本研究患者最終的治療成功率52.93%(199/376)接近。

本研究發(fā)現(xiàn)治療早期獲得痰菌轉(zhuǎn)陰的患者，可以獲得較好的治療轉(zhuǎn)歸，治療2個(gè)月末痰菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者治療成功率要遠(yuǎn)低于痰菌陰性的患者(P<0.001)。治療2個(gè)月末時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰是預(yù)測(cè)普通肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸的一個(gè)有力指標(biāo)[11]。同樣的，MDR-TB患者在治療早期獲得痰菌轉(zhuǎn)陰的，也能得到較好的治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果，反之，如果MDR-TB患者在治療早期不能獲得痰菌轉(zhuǎn)陰，也將不能獲得好的治療轉(zhuǎn)歸[12]。香港的一項(xiàng)研究顯示，MDR-TB患者在治療2個(gè)月末時(shí)痰檢轉(zhuǎn)陰者獲得了100%的治愈[13]。另一方面，治療2個(gè)月末時(shí)痰檢不能轉(zhuǎn)陰，也會(huì)獲得較差的治療轉(zhuǎn)歸[14]。

痰菌早期獲得轉(zhuǎn)陰一方面增加了患者治療的信心；另一方面對(duì)控制MDR-TB流行有重要意義，可以降低患者家庭成員、醫(yī)務(wù)人員和公眾感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究多因素logistic分析顯示，既往使用過一線和(或)二線抗結(jié)核藥物治療，治療初始對(duì)二線抗結(jié)核藥物或卡那霉素耐藥與2個(gè)月末痰檢轉(zhuǎn)陰呈負(fù)相關(guān)。

初始對(duì)氟喹諾酮類、氨基糖苷類藥物耐藥的患者會(huì)延緩MDR-TB患者的痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間[15-16]。氟喹諾酮類、氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用于MDR-TB的治療已得到國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的一致認(rèn)可，是組成MDR-TB化療方案的必要藥物。由于左氧氟沙星和卡那霉素在我國(guó)作為常規(guī)廣譜抗生素應(yīng)用多年，且過度使用，導(dǎo)致耐藥率逐漸增高，卡那霉素的耐藥率在6.5%～15.5%[17-18]，左氧氟沙星的耐藥率超過了17%[10]。提醒要合理使用左氧氟沙星和卡那霉素，特別是在非耐藥結(jié)核病治療時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行嚴(yán)格限制。

本研究中，接近60%的患者在治療2個(gè)月末時(shí)痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，高于國(guó)外的一些相關(guān)研究[19-20]。分析原因，一方面是患者在確診MDR-TB后能盡快開展治療，本研究有72.87%(274/376)的患者在確診后2個(gè)月內(nèi)開始規(guī)則的治療，另一方面采取住院與門診相結(jié)合的治療原則，91.76%(345/376)的患者接受了4～8周的住院治療，出院后也執(zhí)行嚴(yán)格的DOTS管理，使大部分患者能獲得規(guī)范的抗結(jié)核治療。

表4 MDR-TB患者治療第2個(gè)月末痰培養(yǎng)情況的多因素logistic回歸分析結(jié)果

本研究提示，在MDR-TB治療過程中，針對(duì)影響2個(gè)月末痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的影響因素，臨床治療人員可以早期鑒別并采取有力的個(gè)體化措施，對(duì)可能發(fā)生較差治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果的患者提前干預(yù)，盡早促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰。

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(本文編輯：王然 薛愛華)

Risk factors associated with sputum culture status after two months’ treatment of multidrug-resistant tuberculosis

ZHOU Yang, XU Wei-guo, DING Xiao-yan, ZHU Li-mei, YU Hao, CHEN Cheng, SHAO Yan, LU Wei.

Department of Chronic Infectious Diseases, Jiangsu Provincial Center for Disease Prevention and Control, Nanjing 210009，China

Corresponding author: LU Wei, Email：jsjkmck@163.com

Objective To explore the situation of sputum culture conversion, and to evaluate the risk factors of sputum culture conversion for patients with multidrug-resistant TB. Methods In Xuzhou, Nantong and Zhenjiang, tuberculosis culture and strains identification were carried out on the sputum smear-positive patients, and then drug susceptibility test(DST) was carried out with proportion method. Standardized treatment regimen and individualized regimen were given to MDR-TB patients registered from 1 January 2009 to 30 June 2012. Surveillane and DOTS were implemented to each patient during the treatment. Bacteriologic, treatment outcome and risk factors of sputum culture conversion were evaluated. Three hundred and seventy-six MDR-TB patients had been analyzed, including 278 male, and 98 female. The average age was (49.33±15.36) years old. Data was analyzed using SPSS 13.0, Chi-squared test and logistic regression were used for univariate and multivariate statistics.Pvalue less than 0.05 was considered statistically significant. Results 58.78% (221/376), 61.97% (233/376) and 61.17% (230/376) patients got culture conversion at 2, 4 and 6 months’ treatment, which had no significant differences between them (χ2=0.807,P>0.05). The treatment success rates of patients got culture conversion at 2, 4 and 6 months were 69.68% (154/221), 71.24% (166/233) and 73.48% (169/230) respectively, which were all higher than patients with culture positive results or without culture results (χ2=60.804，82.619，101.047,P<0.01). The treatment success rate of patients with positive culture at 2 months’ treatment was 31.33% (26/83), and was higher than that at 6 months’ (16.36%, 9/55)(χ2=3.912,P<0.05). In a multivariate analysis, previous TB treatment (P<0.01,OR=0.205; 95%CI: 0.070-0.598), resistance to second line drugs (P<0.05,OR=2.609; 95%CI: 1.097-6.206) and resistance to kanamycin (P<0.05,OR=10.008; 95%CI: 1.101-90.974) had statistically significant negative association with culture conversion at 2 months. Conclusion About 60% MDR-TB patients get culture conversion at 2 months’ treatment. Previous TB treatment, resistance to second line drugs and resistance to kanamycin are associated with culture conversion at 2 months.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Drug resistance, multiple, bacterial; Treatment outcome; Retrospective study

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.014

“十二五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)(2013ZX10004905)；江蘇省疾病預(yù)防控制中心科教興業(yè)工程(JKRC2011022)

210009 南京，江蘇省疾病預(yù)防控制中心

陸偉，Email：jsjkmck@163.com

2014-11-05)