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四個月含加替沙星的超短程方案用于治療結(jié)核病的研究

Merle CS, Fielding K, Sow OB, et al. A four-month gatifloxacin-containing regimen for treating tuberculosis. N Engl J Med， 2014,371(17):1588-1598.

縮短抗結(jié)核治療的療程可以增加患者的依從性，有利于結(jié)核病的病例管理和疫情控制，從而降低耐藥的發(fā)生。

本研究是一項隨機(jī)、開放、對照和非劣性的三期臨床試驗，研究對象選于2005年6月至2009年10月，來自撒哈拉沙漠以南的五個非洲國家(貝寧，幾內(nèi)亞，肯尼亞，塞內(nèi)加爾和南非)，入組條件為：年齡18～65歲、痰涂片抗酸桿菌陽性、對利福平敏感的初治肺結(jié)核患者，共有1836例患者參與，其中1356例患者入選到最后的修正后意向性分析集中。兩組患者隨機(jī)分配，基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組(694例)采用的抗結(jié)核化療方案為4個月含加替沙星(Gfx)的治療方案(2HRGZ/2HRG)，該方案在2個月強(qiáng)化期內(nèi)使用Gfx(400 mg，1次/d)代替乙胺丁醇(EMB)，在2個月的鞏固期中，Gfx聯(lián)合使用利福平(RFP)及異煙肼(INH)；對照組(662例)抗結(jié)核治療方案為6個月的標(biāo)準(zhǔn)化療方案(2HREZ/4HR)。治療前、治療后每個月、療程結(jié)束后每2或3個月隨訪1次直至療程結(jié)束后24個月。觀察指標(biāo)包括一次痰涂片、一次痰培養(yǎng)和藥物敏感性檢測，安全性檢測主要包括心電圖和血糖檢查。主要療效觀察終點是治療結(jié)束后24個月的兩組不良轉(zhuǎn)歸(治療失敗、復(fù)發(fā)、死亡，或研究中途退出)的差異，次要觀察終點為治療2個月的痰菌陰轉(zhuǎn)率和療程結(jié)束時的兩組不良轉(zhuǎn)歸的差異；本研究中設(shè)定非劣效性界值為6%。

在治療結(jié)束后的24個月，兩組患者的不良轉(zhuǎn)歸率在試驗組為21.0%，對照組較低為17.2%，經(jīng)修正后兩組的差異為3.5%(95%CI=-0.7～7.7)；2個月的痰菌陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；研究還發(fā)現(xiàn)對照組與試驗組相比在治療期間有較高的退出率(分別為5.0%和2.7%)，以及更高的治療失敗率(分別為2.4%和1.7%)，但復(fù)發(fā)率較低(分別為7.1%和14.6%)。此外，本研究顯示：試驗組方案不會導(dǎo)致QT間期延長或糖代謝障礙。

本研究中,雖然試驗組與對照組相比，其出現(xiàn)不良轉(zhuǎn)歸的差異在修正的意向性分析中為3.5%，高于本研究設(shè)定的劣側(cè)界值-6%(本文設(shè)定非劣效性界值6%，故而劣側(cè)界值為-6%)；但是試驗組復(fù)發(fā)率明顯高于對照組。因此，4個月含加替沙星的抗結(jié)核治療方案在主要療效觀察終點并沒有顯示出與標(biāo)準(zhǔn)方案對比的非劣效性，但可能對一部分患者(如非空洞初治肺結(jié)核患者)有效。作者考慮本次研究未能顯示4個月方案非劣效性的原因可能是由于試驗組加替沙星用量不足(日劑量和總劑量)造成：在本次研究中，加替沙星并非按體重給藥，并且在治療期間每周給藥僅6 d，因此在試驗組患者肺內(nèi)有空洞、或BMI指數(shù)更高時，加替沙星在體內(nèi)可能不能達(dá)到有效殺菌濃度，該想法需要對加替沙星的血藥濃度進(jìn)行藥代動力學(xué)-藥效學(xué)進(jìn)一步研究以提供相關(guān)依據(jù)。

注 非劣效性(non-inferiority)試驗或等效性(equivalence)試驗：試驗的目標(biāo)是顯示試驗藥物的療效與某種已知的陽性藥物“不差”或“相當(dāng)”。為敘述方便,我們統(tǒng)一用δ表示界值,并以-δ表示劣側(cè)界值,以δ表示優(yōu)側(cè)界值。非劣效性試驗僅用-δ一個界值,而等效性試驗要用-δ和δ兩個界值。按單側(cè)100(1-α)%可信度,計算出(試驗組結(jié)果-對照組結(jié)果)可信區(qū)間的下限CL,若[CL,∞)完全在[-δ,∞)范圍內(nèi),或者CL>-δ,可下非劣效性的結(jié)論。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心

上海市結(jié)核病(肺)重點實驗室

沈彥恒 編譯 沙巍 審校

(本文編輯：王然 薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.10.002

2015-09-08)