章董萍 宣彩君 顧丹紅 王洪波

特發(fā)性中樞性性早熟女童GnRHa治療中生長減速的干預(yù)

章董萍 宣彩君 顧丹紅 王洪波

女童；特發(fā)性中樞性性早熟；促性腺激素釋放激素類似物；生長減速；鈣劑干預(yù)

特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是兒童內(nèi)分泌的常見疾病，發(fā)病率女孩高于男孩。臨床表現(xiàn)除有第二性征提前出現(xiàn)、月經(jīng)提前來潮外，部分患兒骨骺提前閉合，最終影響成年身高。目前，促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasing hormone analogs，GnRha）是治療ICPP的最有效的藥物，它通過競爭結(jié)合受體、抑制促性腺激素的分泌，從而促使性征消退，并有效延緩骨骼成熟，最終達到改善患兒成年身高的目的。但目前研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa治療過程中，會出現(xiàn)生長速度減慢，甚至達到生長遲緩水平（＜4cm/年），使得成年身高未能改善[1]。本研究通過比較特發(fā)性性早熟患兒GnRHa治療期間予鈣劑（維生素D3及碳酸鈣）干預(yù)后生長速度改變情況，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2009年7月—2012年12月本院兒童保健科特發(fā)性性早熟女童54例，平均年齡（8.3±1.1）歲，平均骨齡（10.5±1.3）歲。隨機分成鈣劑組和無鈣劑組，各27例。兩組年齡、發(fā)病年齡、治療年齡、骨齡、生長速度及血清骨堿性磷酸酶、血清25羥維生素D值均具可比性（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前一般資料比較（±s）

表1 兩組治療前一般資料比較（±s）

組別補充鈣劑組不補充鈣劑組例數(shù)27 27發(fā)病年齡（歲）6.8±0.8 6.7±0.9治療年齡（歲）8.4±0.9 8.2±1.2骨齡（歲）10.2±1.3 10.1±1.5身高（cm）130.2±6.9 129.4±7.4

1.2 入選標準 均符合診斷標準[2]：①8歲前出現(xiàn)第二性征或10歲前月經(jīng)初潮；②血清促性腺激素水平升高達青春期水平；③性腺增大：B超下見卵巢容積＞1mL，并可見多個直徑＞4mm的卵泡，并隨病程延長呈進行性增大；④線性生長加速；⑤骨齡超越年齡1年或1年以上：⑥血清性激素水平升高至青春期水平。排除：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變所致非特發(fā)性中樞性性早熟者；②外周性性早熟轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟者，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等；③合并先天性生甲狀腺功能低下、生長激素缺乏，肝、腎功能不全，心、肺、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病者。

2 治療方法

兩組均予GnRHa首劑100μg/kg（體質(zhì)量30kg以上3.75mg），4周1次（間隔時間不超過5周），劑量根據(jù)性腺軸功能抑制情況（包括性征、性激素水平和骨齡進展）進行個體化調(diào)整，3.75mg/次為最大劑量。觀察組另予鈣劑治療，予兒童維D鈣咀嚼片（每片含鈣300mg，維生素D3 2.5μg），口服，1天1片。療程1年。

觀察指標：①治療過程中每3個月檢查第二性征以及測量身高（均為上午用同一身高尺測量3次，取平均值）、體質(zhì)量；每3個月復(fù)查簡易GnRH激發(fā)實驗（注射后1h檢測血清LH/FSH），如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適。每6個月復(fù)查骨齡（按G－P圖譜評價）。治療前半年的生長速度參照學校年度體檢資料及本院隨診資料。采用6個月的身高增長值計算生長速度。②血清骨堿性磷酸酶及血清25羥維生素D采用酶聯(lián)免疫吸附法（美國Quidel公司）。分別于治療開始時、治療6個月末和12個月末，于早上8時至10時抽血，分離血清，置－80℃冰箱，同批雙管測定。

統(tǒng)計學方法：應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件分析。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）、中位數(shù)（第10百分位數(shù)～第90百分位數(shù))表示。統(tǒng)計分析采用非參數(shù)秩和檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后組間比較用Wilcoxon signed ranks test，Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 治療結(jié)果

兩組治療前、治療6個月、治療12個月生長速度差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，兩組治療6個月時生長速度均有減慢傾向，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療12個月，兩組生長速度均較治療6個月明顯減慢，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

相關(guān)性分析：治療第二個6個月生長速度GV12與發(fā)病年齡、治療開始年齡、治療開始骨齡負相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為－0.21、－0.39、－0.32（P均＜0.05），而與血清維生素D水平及血清骨堿性磷酸酶水平不相關(guān)（P＞0.05）。

4 討論

研究[3]發(fā)現(xiàn)，GnRHa治療過程中生長速度減慢的程度與GnRHa療程正相關(guān)，治療時間越長，生長速度減慢越明顯。這與我們的結(jié)果符合，GnRHa治療至12個月末，生長速度較6月末明顯降低，部分患者生長速度甚至達到生長遲緩水平，低于4cm/年。骨齡反應(yīng)軟骨生長板的老化程度，骨齡10歲以上者，生長速度減慢更加明顯[4]。我們的結(jié)果也顯示，GnRHa治療中的第二個6個月的生長速度與開始治療的骨齡負相關(guān)，即骨齡越大，生長板老化程度越大，GnRHa治療中的生長速度越慢，因而支持了GnRHa治療中減慢的生長速度與生長板的內(nèi)因性機制有關(guān)的觀點。這可能是由于女孩骨齡10歲左右的時期，正是青春期發(fā)動、雌激素和GH－IGF1軸相互作用致生長加速時期，也就是生長板快速老化時期。有文獻[5]顯示，在GnRHa治療中樞性性早熟女孩時合用微劑量雌激素，雖克服了GnRHa所致的生長減速，卻同時導(dǎo)致了骨齡進展加快的結(jié)果，這也證明雌激素水平升高在青春期生長加速和骨骺成熟的主導(dǎo)作用。除骨齡外，年齡也是重要的因素。本組結(jié)果顯示，Gn－RHa治療第二個6個月的生長速度與發(fā)病年齡呈負相關(guān)。這種現(xiàn)象可能與軟骨生長板的程序性老化有關(guān)[6]。年齡越小，生長板的程序性老化程度越低，生長潛能就越大，GnRHa治療中的生長速度也較快。因此，無論是雌激素所致生長板老化，還是生長板的程序性老化，特發(fā)性性早熟患兒均應(yīng)盡早治療，既可減少患兒生長潛能的喪失，又可使患兒能有較好的生長速度，最大程度改善成年身高。

有研究顯示，相比較性發(fā)育正常的女童，性早熟女童維生素D缺乏及骨堿性磷酸酶升高的現(xiàn)象更普遍[7]，但其作用機制不明確。有研究[8]隨訪觀察242位健康女孩（年齡，5～12歲）30個月，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏的女孩月經(jīng)初潮年齡比維生素D不缺乏的女孩要早，認為維生素D缺乏和肥胖有關(guān)。研究[9]發(fā)現(xiàn)，維生素D和胰島素樣生長因子－1（IGF－1）負相關(guān)，IGF－1可能通過刺激GnRH調(diào)節(jié)青春期的啟動和進展。曾有研究[10]，通過給10歲的女孩子進行為期2年的含維生素D及鈣的牛奶攝入，并隨訪觀察5年，發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮年齡無明顯變化，這可能和其攝入的維生素D及鈣的量少（維生素D3.33μg/d，鈣254mg/d）有關(guān)。這也與我們的研究相似，補充維生素D及鈣組，雖然維生素D水平明顯上升，但△骨齡/△年齡與不補充鈣劑組無明顯差異，這可能和我們的維生素D劑量?。?.5μg/d），且治療12月末補充鈣劑組25羥維生素D水平較前明顯升高，但仍未達到維生素D充足水平（30ng/mL）有關(guān)。另一可能原因為，維生素D缺乏會通過胰島素生長因子-1而導(dǎo)致性早熟，但維生素D充足后，這一機制是否仍起作用，目前仍不明確。

表2 兩組治療前后各指標比較（±s）

表2 兩組治療前后各指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與治療6個月比較，△P＜0.05；與鈣劑組比較，#P＜0.05；△骨齡/△年齡：骨齡變化/實際年齡變化。

組別鈣劑組無鈣劑組治療前治療6個月治療12個月治療前治療6個月治療12個月骨齡（歲）10.2±1.3 10.7±1.5 10.9±1.4 10.1±1.5 10.6±1.5 10.9±1.5△骨齡/△年齡1.21±0.14 0.78±0.38* 0.32±0.21*△1.19±0.13 0.79±0.41* 0.28±0.19*△身高（cm）130.2±6.9 134.5±8.1 136.1±7.4 129.4±7.4 135.1±6.8 136.8±8.2生長速度（cm/年）7.19±0.89 6.74±1.24 4.82±1.23△* 7.23±0.96 6.82±1.52 4.76±1.18△* 25羥維生素D（nmol/L）18.26±4.63 23.42±5.21 28.52±5.73*△17.85±3.98 20.26±3.73 22.32±4.63*#骨堿性磷酸酶（U/L）167.5±23.5 161.3±26.3 160.5±24.2* 169.1±24.1 159.2±21.5* 155.7±23.5*△#

本研究存在的不足：地域限制，且樣本量不大，研究結(jié)果可能存在一定的誤差；研究中未測定血胰島素生長因子-1、胰島素生長因子結(jié)合蛋白3等檢測，未能進一步探討維生素D與胰島素生長因子-1等關(guān)系。

綜上所述，GnRHa治療特發(fā)性性早熟女童，其對生長速度的影響與療程呈正相關(guān)，且與治療年齡及骨齡相關(guān)，小骨齡或小年齡開始治療或可最大程度地改善身高。維生素D缺乏與性早熟相關(guān)，但補充維生素D，對患兒生長速度及骨齡減緩作用不明顯,可以給予適度的滋陰補腎中藥中成藥來幫助生長[11]。

［1］Lazar L，Padoa A，Philip M.Growth pattern and final height after cessation of gonadotropin-suppressive therapy in girls with central sexual precocity［J］.Clin Endoerinol Metab，2007，92（9）：3483-3492.

［2］中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組.中樞性（真性）性早熟診治指南［S］.中華兒科雜志，2007，45（6）：426-427.

［3］ Juul A，Scheike T，Nielsen CT，et al.Serum insulin-like growth factor I（IGF-I）and IGF-binding protein 3 levels are increased in central precocious puberty：effects of two different treatment regimens with gonadotropin-releasing hormone agonists，without or in combination with an antiandrogen（cyproterone acetate）［J］.J Clin Endocrinol Metab，1995，80（10）：3059.

［4］馬華梅，杜敏聯(lián)，李燕虹，等.GnRHa治療真性性早熟過程中生長速度的相關(guān)因素分析［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2007，3（5）：388-391.

［5］Lampit M，Colander A，Guttmann H，et al.Estrogen minidose replacement during GnRH agonist therapy in central precocious puberty：a pilot study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2002，87：687-690.

［6］Weise M，De-Levi S，Barnes KM，et al.Efects of estrogen on growth plate senescence and epiphyseal fusion［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2001，98：6871-6876.

［7］Hae Sang Lee，You Jin Kim，Young Seok Shim，et al.Associations between serum vitamin D levels and precocious puberty in girls［J］.Ann Pediatr Endocrinol Metab，2014，19：91-95.

［8］Villamor E，Marin C，Mora-Plazas M，et al.Vitamin D deficiency and age at menarche：a prospective study［J］.Am J Clin Nutr，2011，94：1020-1025.

［9］DiVall SA，Radovick S.Pubertal development and menarche［J］.Ann N Y Acad Sci，2008，1135：19-28.

［1 0］Zhu K，Zhang Q，F(xiàn)oo LH，et al.Growth，bone mass，and vitamin D status of Chinese adolescent girls 3y after withdrawal of milk supplementation［J］.Am J Clin Nutr，2006，83：714-721.

［1 1］孫艷艷，黃蓉，俞建，等.200例青春期啟動提前女童中醫(yī)證候的臨床調(diào)查［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（6）：770-773.

（收稿：2014-09-16 修回：2014-10-27）

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