張麗軍，董明芝

(1.陜西中藥研究所咸陽市滴丸制劑工程技術(shù)研究中心，陜西 咸陽 712000;2.西安正大制藥有限公司，陜西 西安 710043)

明眸滴丸由單一成分葉黃素滴制而成。葉黃素是性能優(yōu)異的 抗氧化劑，對視覺具有保護作用，并具有預防白內(nèi)障、動脈硬化、癌變、增強免疫力等作用。滴丸是依據(jù)固體分散理論制備而成，具有速效、高效的特性。將單一成分的葉黃素制備成滴丸，藥物擴散速度快，有利于眼組織的吸收，達到保護視力的作用?，F(xiàn)對明眸滴丸的制備工藝進行優(yōu)選研究，報道如下。

1 儀器與試藥

DWJ－2000S－D型滴丸試驗機;DWJJL－2000型集丸離心機;DWJSG－2000型篩選干燥機 (煙臺康達爾藥業(yè)有限公司);數(shù)顯恒溫水浴鍋;電熱恒溫鼓風干燥箱;AG－135型電子分析天平(德國梅特勒公司);ZBS－6B型智能崩解試驗儀(天津大學無線電廠);YD－20型智能硬度儀(天津大學無線電廠)。二甲基硅油(黏度系數(shù) 100);聚乙二醇 4000，6000，400(PEG4000，PEG6000，PEG400)、硬脂酸(國藥集團化學試劑有限公司);葉黃素藥粉(鄭州荔諾生物科技有限公司)。

2 方法與結(jié)果[1-2]

2.1 滴丸的制備

取葉黃素藥粉適量，加入熔融的基質(zhì)中，攪拌均勻，保持料溫，傾入滴丸機料斗中，開動攪拌，調(diào)節(jié)滴制速度、滴距、物料攪拌速度和滴制溫度。滴入冷卻液中冷卻。取出已冷卻的滴丸，離心、篩選、風干、包衣，即得。

2.2 單因素試驗

基質(zhì)和藥物配比的初步篩選:選擇基質(zhì)分別為PEG6000，PEG4000，硬脂酸+PEG6000(不同比例)，藥物和基質(zhì)的配比分別為 1 ∶1.5，1 ∶2，1 ∶2.5，1 ∶3 進行預試驗。結(jié)果滴丸成型很好。為了使藥物載藥量增大，初選藥物基質(zhì)比為 1 ∶1.5，1 ∶2 和 1 ∶2.5。

冷卻劑選擇:冷卻劑是滴丸劑的重要助劑，其密度和黏度直接影響滴丸的沉降速度和圓整度。經(jīng)過預試，發(fā)現(xiàn)二甲基硅油能滿足滴丸劑的要求且滴丸成型很好，因此選擇以二甲基硅油為冷卻劑，黏度系數(shù)為100，溫度選擇為5，8，10℃。

滴制溫度、攪拌速度、滴距及滴速選擇:選擇滴制溫度分別為60，70，80 ℃，攪拌速度分別為 30，40，50 r/min，滴距分別為 5，6，7 cm，滴速在30，40，50滴/分的范圍內(nèi)進行試驗。最終，滴制溫度為70℃，攪拌速度為40 r/min，滴距5 cm，滴速為30滴/分時，滴丸的圓整度好，丸重差異最小，硬度合適，因此選擇此條件進行試驗。

2.3 正交試驗[3]

考察因素及其水平:在單因素篩選的基礎(chǔ)上，選擇決定滴丸質(zhì)量的3個重要因素，即基質(zhì)種類(因素A)、藥物與基質(zhì)的配比(因素B)、冷卻劑溫度(因素C)，每個因素選擇3個水平，因素水平見表1。

表1 明眸滴丸成型工藝正交試驗因素水平表

試驗與結(jié)果:按 L9(34)正交表設計方案進行試驗，以滴丸硬度Ⅰ、溶散時限Ⅱ和丸重差異Ⅲ作為考察指標，確定最佳制備工藝。將每個指標的最佳值定為100分，依據(jù)各因素的重要性確定其權(quán)重系數(shù)分別 0.3，0.4，0.3，由此得到綜合評判公式。Y=Ⅰ/Ⅰ最大值×0.3×100+Ⅱ最小值/Ⅱ×0.4×100+Ⅲ最小值/Ⅲ ×0.3×100。按公式評分法綜合評分[4]，測定方法按2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅠK及ⅫA規(guī)定檢查[5]，滴丸硬度采用硬度儀檢測，綜合評分分數(shù)越高，質(zhì)量越好。結(jié)果見表2和表3。

表2 正交試驗結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果

最佳工藝條件確定:由表2和表3的直觀分析和方差分析可見，明眸滴丸冷卻溫度為影響滴丸成型的主要因素，各因素的影響程度依次為 C＞A＞B。故確定明眸滴丸最佳成型工藝為A1B1C2，即基質(zhì)為 PEG6000，藥物與基質(zhì)的配比為 1 ∶1.5，冷卻溫度為8℃。

2.4 驗證試驗

按最佳工藝基質(zhì)為PEG6000，藥物與基質(zhì)的配比為1∶1.5，冷卻溫度為8℃，滴制溫度為70℃，滴速為30滴/分，滴距選擇5 cm，滴制攪拌速度為40 r/min，連續(xù)制備3批滴丸樣品。試驗結(jié)果表明，滴丸成型與正交試驗數(shù)據(jù)一致，說明所選的滴丸制備工藝穩(wěn)定可靠，重現(xiàn)性良好。

3 討論

本試驗中，采用葉黃素藥粉與PEG6000直接混合后滴制滴丸，在混合的過程中緩慢將藥粉加入到PEG6000，且邊加邊沿一定方向攪拌，以保證葉黃素藥粉充分分散到基質(zhì)中，且沒有氣泡混入影響滴丸的質(zhì)量，然后滴入不相混溶的冷卻劑中冷凝成型，成型后滴丸的質(zhì)量與藥物在基質(zhì)中分散的均勻性密切相關(guān)。滴丸的成型性和質(zhì)量受多種因素影響。本試驗中用滴丸的溶散時限、滴丸硬度及丸重差異等為正交試驗指標評判工藝優(yōu)劣，結(jié)果可靠合理。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，滴丸的溶散時限與基質(zhì)的種類、藥物與基質(zhì)的配比、冷凝液的種類等都有一定的關(guān)系;其硬度也受到基質(zhì)種類、冷卻溫度等的影響;其丸重差異與滴制溫度和滴速也緊密相關(guān)。

[1]朱順法，任建航，唐 維，等.根痛平滴丸的制備工藝研究[J].中草藥，2011，42(10):2 020－2 022.

[2]夏忠玉，孫國兵.小兒咳喘靈滴丸工藝研究[J].中國藥業(yè)，2012，21(24):69－70.

[3]王文忠，馬 迪，鄭 平.復元活血滴丸成型工藝的優(yōu)化[J].中成藥，2013，35(10):2 275 －2 279.

[4]孫 薇，劉永剛，金向群.慢咽寧滴丸的制備及質(zhì)量標準研究[J].中成藥，2006，28(7):953 －956.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄ⅠK.