吳曉尉，季洪贊，許蓮娥，汪芳裕

(中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 南京 210002)

功能性消化不良(FD)是臨床常見的功能性消化疾病，北美地區(qū)和亞太地區(qū)的患病率為20% ～30%[1－3]。我國因消化不良癥狀就診的患者約占消化內(nèi)科門診患者的50%，其中絕大多數(shù)為FD[4－5]。FD的發(fā)病可能與幽門螺桿菌感染、胃腸動力障礙、內(nèi)臟感覺異常以及精神、心理因素等有關(guān)[6－7]。由于FD的病因與發(fā)病機制至今尚不明確，受多種因素影響，單用胃腸動力藥物治療FD療效并不滿意。復(fù)方阿嗪米特是一種含利膽藥、消化酶、祛氣劑的助消化藥物，近年來在臨床逐漸推廣。本研究中對復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合胃腸動力藥治療FD的療效進行了系統(tǒng)評價?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索策略:計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)及 PubMed，EMBASE，Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為復(fù)方阿嗪米特、消化不良，英文檢索詞為compound azintamide，functional dyspepsia。納入標準:復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合胃腸動力藥治療FD的臨床隨機對照試驗;研究對象符合FD羅馬Ⅱ[8]或羅馬Ⅲ[9]診斷標準;試驗組聯(lián)用復(fù)方阿嗪米特和胃腸動力藥，對照組單用胃腸動力藥。排除標準:未設(shè)立對照組或組間均衡性差，無可比性;納入研究未采用療效作為結(jié)局指標;無法獲得全文且無詳細摘要的文獻或無法提取數(shù)據(jù)的研究。文獻篩選和質(zhì)量評價:由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價質(zhì)量。排除明顯不符合納入標準或符合排除標準的試驗，對可能納入的試驗閱讀全文，以確定是否最終納入研究，意見不統(tǒng)一時征求第三方意見。納入研究和文獻質(zhì)量評價采用改良Jadad量表[10]，評分1～3分視為低質(zhì)量，4～7分則視為高質(zhì)量。

1.2 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件行Meta分析。對連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差及其95%CI表示，對分類變量采用相對危險度及其95%CI表示。對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并分析;結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)對異質(zhì)性來源進行分析;若無明顯臨床異質(zhì)性而存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型合并分析[11]，納入足夠多的研究，則進行漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚[12]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與質(zhì)量評價

初步檢索得到321篇文獻，通過標題和摘要篩選，初步排除258篇不符合要求的文獻，進一步閱讀全文并依據(jù)納入與排除標準進行篩選，最終入選23篇文獻[13－35]。共納入2 412例 FD患者，試驗組1 238例，對照組1 174例。改良Jadad評分量表對23個隨機對照試驗進行質(zhì)量評價，Jadad評分1～2分，均為低質(zhì)量。

2.2 療效評價

納入的研究間存在明顯異質(zhì)性(χ2=46.76，I2=53%，P=0.002)，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合胃腸動力藥治療FD的總有效率顯著高于單用胃腸動力藥(RR=1.38，95%CI=1.29 －1.47，P ＜0.000 01，圖 1)。

2.3 亞組分析

聯(lián)用多潘立酮:共10項研究評估，各項研究間存在明顯異質(zhì)性(χ2=25.35，I2=64% ，P=0.003)，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合多潘立酮治療FD的有效率顯著高于單用多潘立酮(RR=1.52，95%CI=1.32 －1.74，P ＜0.000 01，圖 2)。

聯(lián)用伊托必利:共5項研究評估，各項研究間無明顯異質(zhì)性(χ2=6.18，I2=35% ，P=0.19)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合伊托必利治療FD的有效率顯著高于單用伊托必利(RR=1.40，95%CI=1.27 －1.54，P ＜0.000 01，圖 3)。

聯(lián)用莫沙必利:共4項研究評估，各項研究間無明顯異質(zhì)性(χ2=0.98，I2=0% ，P=0.81)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合莫沙必利治療FD的有效率顯著高于單用莫沙必利(RR=1.28，95%CI=1.18 －1.38，P ＜0.000 01，圖 4)。

聯(lián)用曲美布汀:共4項研究評估，各項研究間無明顯異質(zhì)性(χ2=5.94，I2=50%，P=0.11)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合曲美布汀治療FD的有效率顯著高于單用曲美布汀(RR=1.30，95%CI=1.19 －1.42，P ＜0.000 01，圖 5)。

2.4 不良反應(yīng)

13項研究中，試驗組個別患者出現(xiàn)腹瀉、腸鳴、惡心、頭暈、口干等不良反應(yīng);6項研究報道了試驗組未出現(xiàn)不良反應(yīng);4項研究未描述不良反應(yīng)發(fā)生的情況。所有研究均未報道試驗組發(fā)生明顯嚴重不良反應(yīng)。

圖1 復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合胃動力藥治療FD的總有效率分析

圖2 復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合多潘立酮治療FD的有效率分析

圖3 復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合伊托必利治療FD的有效率分析

圖4 復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合莫沙比利治療FD有效率分析

圖5 復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合曲美布汀治療FD的有效率

2.5 發(fā)表偏倚

對納入的研究行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，見圖6，表明可能存在發(fā)表偏倚。主要原因為陰性結(jié)果的試驗可能未發(fā)表，也可能與試驗組及對照組的藥物應(yīng)用和療程不同，以及部分研究樣本量偏小有關(guān)。

圖6 基于總有效率的發(fā)表偏倚分析

3 討論

FD病程相對較長、療效相對較差，多無法徹底根治，臨床治療目標主要是緩解或消除消化不良的癥狀從而改善生活質(zhì)量，避免或去除誘因，降低復(fù)發(fā)的概率。但總體來說，F(xiàn)D尚缺乏統(tǒng)一有效的治療方案[36]。合理的聯(lián)合治療對FD可能是有益的，較常見的有胃腸動力藥聯(lián)合助消化藥物、制酸藥物聯(lián)合胃腸動力藥、助消化藥物聯(lián)合抗抑郁藥物等。約50%的FD患者存在胃腸動力異常，如胃排空異常、十二指腸動力改變、進食后胃內(nèi)食物分布異常等，被認為是導(dǎo)致FD發(fā)生的主要病理生理因素[37]。胃腸動力藥是以往常規(guī)治療FD的主要藥物，目前應(yīng)用較多包括多潘立酮、伊托必利、莫沙必利、曲美布汀等[38]。

復(fù)方阿嗪米特含阿嗪米特、淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、纖維素酶、二甲基硅油等成分。阿嗪米特為強效促膽汁分泌藥物，不僅能增加膽汁分泌量，還可提高胰酶活性;二甲基硅油能降低胃內(nèi)液體表面張力，消除胃內(nèi)氣體，有減輕腹脹的作用;淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶改善碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪的消化和吸收，增強機體的消化功能，減少腸腔細菌的分解產(chǎn)物特別是氣體的產(chǎn)生，從而改善腹部不適和腹脹等癥狀;纖維素酶有促進消化吸收纖維和改善其他消化酶功能的作用[39－40]。研究顯示，復(fù)方阿嗪米特治療2周后，除便秘癥狀外各消化不良癥狀積分均顯著下降，可見復(fù)方阿嗪米特治療各種病因相關(guān)性消化不良安全有效，依從性好[41]。

Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合胃腸動力藥治療FD的療效明顯優(yōu)于單獨使用胃腸動力藥，且安全性較高，未發(fā)現(xiàn)明顯嚴重不良反應(yīng)。亞組分析顯示，復(fù)方阿嗪米特分別聯(lián)合常規(guī)胃腸動力藥多潘立酮、伊托必利、莫沙必利和曲美布汀等治療FD均有顯著療效改善。不足之處在于部分納入的研究未描述不良反應(yīng)發(fā)生情況，因而無法對兩組不良反應(yīng)發(fā)生率進行合并分析，只能進行簡要描述;納入的研究質(zhì)量較低，Jadad評分均為1～2分，多數(shù)研究對隨機化方法、分配隱藏、盲法和失訪、退出等描述不全。因此，仍然需要高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機對照試驗進一步驗證結(jié)果。

[1]Shaib Y，El－Serag HB.The prevalence and risk factors of functional dyspepsia in a multiethnic population in the United States[J].Am J Gastroenterol，2004，99(11):2 210 － 2 216.

[2]Kim SE，Park HK，Kim N，et al.Prevalence and risk factors of functional dyspepsia:a nationwide multicenter prospective study in Korea[J].J Clin Gastroenterol，2014，48(2):e12 － e18.

[3]Okumura T，Tanno S，Ohhira M.Prevalence of functional dyspepsia in an outpatient clinic with primary care physicians in Japan[J].J Gastroenterol，2010，45(2):187 － 194.

[4]劉文忠.消化不良處理的當代觀點[J].胃腸病學，2010，15(1):5－7.

[5]Yu J，Liu S，F(xiàn)ang XC，et al.Gastrointestinal symptoms and associated factors in Chinese patients with functional dyspepsia[J].World J Gastroenterol，2013，19(32):5 357 － 5 364.

[6]Miwa H，Watari J，F(xiàn)ukui H，et al.Current understanding of pathogenesis of functional dyspepsia[J].J Gastroenterol Hepatol，2011，26(Suppl 3):53－60.

[7]Miwa H.Why dyspepsia can occur without organic disease:pathogenesis and management of functional dyspepsia[J].J Gastroenterol，2012，47(8):862－871.

[8]Talley NJ，Stanghellini V，Heading RC，et al.Functional gastroduodenal disorders[J].Gut，1999，45(Suppl 2):1 137 － 1 142.

[9]Tack J，Talley NJ，Camilleri M，etal.Functional gastroduodenal disorders[J].Gastroenterology，2006，130(5):1 466 － 1 479.

[10]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary？[J].Control Clin Trials，1996，17(1):1 －12.

[11]Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta － analyses[J].BMJ，2003，327(7 414):557 － 560.

[12]Egger M，Davey Smith G，Schneider M，et al.Bias in meta－ analysis detected by a simple，graphical test[J].BMJ，1997，315(7 109):629 －634.

[13]鄭秀麗，符雪松，王文穎，等.依托必利聯(lián)合復(fù)方阿嗪米特治療功能性消化不良療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2013，42(1):67－68.

[14]張 偉，李晉平，杜 濱.復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療膽囊手術(shù)后功能性消化不良臨床觀察[J].河北醫(yī)學，2013，19(1):40－42.

[15]曾 濤.曲美布丁聯(lián)合復(fù)方阿嗪米特腸溶片治療功能性消化不良63例療效分析[J].醫(yī)學理論與實踐，2013，26(20):2 701－2 702.

[16]梁紅武.復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合多潘立酮治療功能性消化不良的臨床分析[J].醫(yī)學綜述，2013，19(3):563－564.

[17]靳 斌，李 蓉，路 偉，等.伊托必利聯(lián)合復(fù)方阿嗪米特治療膽囊切除術(shù)后功能性消化不良的療效分析[J].醫(yī)學綜述，2013，19(18):3 415－3 417.

[18]陸永勇，裘 磊.復(fù)方阿嗪米特腸溶片聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利治療功能性消化不良腹脹的臨床研究[J].中國初級衛(wèi)生保健，2012，26(2):110－111.

[19]林懋惺.莫沙必利聯(lián)合復(fù)方阿嗪米特腸溶片治療功能性消化不良臨床觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2012，19(16):73 －74.

[20]李井華，黃龍生，張吉翔.多潘立酮聯(lián)合復(fù)方阿嗪米特與單用多潘立酮在治療功能性消化不良中的療效對比[J].贛南醫(yī)學院學報，2012，32(3):411 －412.

[21]海 霞，楊 鄭，胡海一.復(fù)方阿嗪米特腸溶片聯(lián)合多潘立酮治療老年功能性消化不良腹脹臨床觀察[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2012，11(1):16 －17.

[22]夏俊梅，汪和明，黃艷春，等.復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合多潘立酮治療功能性消化不良[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2011，14(8):1 120－1 122.

[23]吳海武，邱榮鋒.復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療功能性消化不良臨床效果觀察[J].吉林醫(yī)學，2011，32(31):6 618－6 619.

[24]陳世川.復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合多潘立酮治療功能性消化不良40例臨床觀察[J].航空航天醫(yī)學雜志，2011，22(3):330 － 331.

[25]鄒尤寶，饒官華，韋樹理.復(fù)方阿嗪米特腸溶片聯(lián)合多潘立酮治療功能性消化不良療效觀察[J].華夏醫(yī)學，2010，23(6):733－735.

[26]楊莉麗，杜意平，鄒 兵，等.多潘立酮聯(lián)合復(fù)方阿嗪米特治療功能性消化不良的臨床分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7(1):22－24.

[27]劉 震，沈洪亮，許 辰.伊托必利聯(lián)合復(fù)方阿嗪米特治療功能性消化不良臨床觀察[J].山東醫(yī)藥，2010，50(4):93－94.

[28]符業(yè)陽，黃越前.復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合多潘立酮治療功能性消化不良療效觀察[J].河北醫(yī)學，2010，16(9):1 050－1 053.

[29]房玉亮，周 磊.復(fù)方阿嗪米特腸溶片治療功能性消化不良療效觀察[J].中華全科醫(yī)學，2010，8(5):604 －605.

[30]鄧智建，曹冬梅，張 強，等.復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合伊托必利治療功能性消化不良80例[J].中國藥師，2010，13(4):550－551.

[31]鄧家征，凌 晶，鄧 宏.復(fù)方阿嗪米特腸溶片聯(lián)合依托必利治療功能性消化不良腹脹[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2010，9(6):410－411.

[32]王建云，安玉秀.復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療功能性消化不良療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2009，49(32):27.

[33]劉模榮，牟海軍，李紅平.復(fù)方阿嗪米特腸溶片聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利分散片治療功能性消化不良腹脹[J].中國藥房，2007，18(32):2 520－2 522.

[34]段學芬.多潘立酮合用復(fù)方阿嗪米特治療功能性消化不良療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2007，45(24):87.

[35]劉劍波，李丙生.復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合莫沙必利治療功能性消化不良療效觀察[J].中國醫(yī)師雜志，2006，18(11):1 580－1 581.

[36]Lacy BE，Talley NJ，Locke GR，et al.Review article:current treatment options and management of functional dyspepsia[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，36(1):3 － 15.

[37]劉秋月，嚴 祥.功能性消化不良胃腸動力研究進展[J].國際消化病雜志，2013，33(5):319 －321.

[38]孟憲鏞.常用胃腸動力藥的臨床應(yīng)用[J].胃腸病學，2004，9(2):124－125.

[39]吳曉尉，侯 煜，朱人敏，等.復(fù)方阿嗪米特治療老年功能性消化不良 80例[J].中國藥業(yè)，2012，21(19):77－78.

[40]吳曉尉，鄭 雷，朱人敏，等.復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合胃樂舒治療老年功能性消化不良50例[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2011，19(4):264－265.

[41]上海市泌特臨床協(xié)作組.復(fù)方阿嗪米特腸溶片治療消化不良的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究[J].胃腸病學，2005，10(2):83－87.