李赫寧，李蘭芳，陳臨溪

(南華大學(xué)藥物藥理研究所，湖南 衡陽 421001)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬
——疾病防治的新靶標(biāo)

李赫寧，李蘭芳，陳臨溪

(南華大學(xué)藥物藥理研究所，湖南 衡陽 421001)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能發(fā)生改變時(shí)，細(xì)胞激活選擇性自噬以清除細(xì)胞內(nèi)受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段的過程。其主要的功能是改善細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，起細(xì)胞保護(hù)作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬作為選擇性自噬研究的新領(lǐng)域，與細(xì)胞中其他類型的選擇性自噬和細(xì)胞凋亡之間關(guān)系密切，在疾病發(fā)生發(fā)展中有重要作用。該文綜述了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的形成過程，細(xì)胞內(nèi)調(diào)控方式，與其他選擇性自噬間的相互作用，并闡述了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬參與糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和腎臟疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展，逐步成為疾病防治的新靶標(biāo)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬;自噬;未折疊蛋白反應(yīng);內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;選擇性自噬;藥物靶標(biāo)

自噬(autophagy)，也被稱為“自我吞噬”，是細(xì)胞降解和回收利用細(xì)胞內(nèi)生物大分子與細(xì)胞器的過程。自噬主要分為3類：大自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy)。自噬普遍存在真核細(xì)胞中，不僅是細(xì)胞應(yīng)對(duì)不良環(huán)境自發(fā)產(chǎn)生的一種保護(hù)機(jī)制，也參與多種疾病的病理過程[1]。

以往研究認(rèn)為，自噬是非特異性的降解細(xì)胞器或其他細(xì)胞組分的過程。最新研究發(fā)現(xiàn)，部分自噬過程也具有選擇性，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器發(fā)生損傷或功能缺失時(shí)，細(xì)胞器或細(xì)胞器的一部分將會(huì)被自噬體吞噬，再與溶酶體融合發(fā)生降解，該過程被稱為“選擇性自噬 (selective autophagy)”。Bernales等[2]發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(reticulophagy)能有效清除細(xì)胞內(nèi)受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，消除未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)和降解蛋白聚集體，有助于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白的正確折疊，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡。研究提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬參與人類多種疾病，如糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和腎臟疾病等的發(fā)生發(fā)展，可能成為疾病防治的新靶標(biāo)。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的定義

Kraft等[3]發(fā)現(xiàn)在饑餓狀態(tài)下，真核細(xì)胞中成熟的核糖體會(huì)通過選擇性自噬快速降解，該過程被稱為“核糖體自噬(ribophagy)”。Lemasters等[4]進(jìn)一步提出“線粒體自噬(mitophagy)”的概念：線粒體在氧化應(yīng)激、營養(yǎng)缺乏和細(xì)胞衰老等刺激作用后發(fā)生去極化，進(jìn)而被特異性自噬膜包裹并與溶酶體融合，該過程在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮重要作用。除此之外還有“分泌自噬(crinophagy)”[5]、“過氧化物酶體自噬(pexophagy)”[6]、“脂自噬(lipophagy)等”[7]。

Bernales等[2]用電子顯微鏡觀察酵母中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)，UPR引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重構(gòu)，也會(huì)誘導(dǎo)出現(xiàn)雙層膜結(jié)構(gòu)大囊泡。該囊泡被證實(shí)是只含有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的自噬體，因此該囊泡形成和降解的過程被稱為“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬”。所謂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是指當(dāng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境改變時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白增多，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能發(fā)生改變，破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，繼而激活細(xì)胞選擇性自噬以清除細(xì)胞內(nèi)受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段[2]。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的形成

自噬體是如何將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)選擇性吞噬并降解的？主要通過兩種途徑：(1)含未折疊蛋白或蛋白聚集體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的片段從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脫離，然后被自噬體識(shí)別并吞噬(Fig 1A)。(2)自噬體直接在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成或激活，直接包裹要被降解的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Fig 1B)。與前者相比，后者發(fā)生過程更具有選擇性，該過程不需要特定的細(xì)胞組件去引導(dǎo)內(nèi)容物被自噬體吞噬，而是在內(nèi)容物膜上募集自噬相關(guān)蛋白，作為自噬體膜的源頭引發(fā)自噬。在自噬體形成起始，ATG1/ULK(autophagy associated gene 1，ATG1，在酵母中命名為ATG1，其哺乳動(dòng)物同源蛋白命名為ULK)復(fù)合物的活性對(duì)協(xié)調(diào)ATG蛋白有重要作用[8]。在正常情況下，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)與ATG1/ULK復(fù)合物結(jié)合，從而抑制自噬。在自噬誘導(dǎo)條件下，mTORC1與ATG1/ULK復(fù)合物分離，促使自噬的成核和延伸[9]。

Fig 1 Schematic diagram of reticulophagy processes

關(guān)于自噬體膜起源有很大的爭議，很多學(xué)者認(rèn)為膜起源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體[10]。Hamasaki等[11]發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中自噬體形成于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的連接位點(diǎn)，其結(jié)果顯示饑餓處理后，自噬體的標(biāo)志物ATG14重定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的連接位點(diǎn)，自噬體形成前的標(biāo)志物ATG5也定位在該位點(diǎn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白Syntaxin17偶聯(lián)ATG14也募集其于該位點(diǎn)。Bernales等[2]發(fā)現(xiàn)包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的自噬體膜上常鑲嵌著核糖體，因此他們認(rèn)為自噬體膜來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，也就是說內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自我吞噬的過程。Lipatova等[12]認(rèn)為，三磷酸鳥苷(GTP)結(jié)合蛋白基因(Ypt1)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)，也可能調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)化成自噬體，控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬體的發(fā)生過程，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬體膜是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)而形成的。Axe等[13]報(bào)道了DFCP1(double FYVE domain-containing protein 1)可能是自噬體膜的起源位點(diǎn)，DFCP1位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和高爾基體膜上，也可作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的標(biāo)志物[14]。因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬過程中，ATG組件可能催化分離受損內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段或安排一個(gè)已經(jīng)存在的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜構(gòu)成自噬體的新膜。

目前主要通過熒光顯微鏡和電子顯微鏡觀察自噬體中是否含有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜來判斷是否屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。使用還原劑二硫蘇糖醇(DL-dithiothreitol，DTT)處理酵母，通過抑制蛋白二硫鍵的形成，導(dǎo)致蛋白的錯(cuò)誤折疊，可以觀察到自噬體中包裹著大量內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)。當(dāng)酵母中葡萄糖缺乏引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，糖蛋白N-糖基化受阻，可以觀察到自噬體中會(huì)存在單一的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段[15]。電子顯微鏡超微結(jié)構(gòu)分析證實(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)存在于自噬體中。哺乳動(dòng)物體內(nèi)α1-抗胰蛋白酶Z突變體的研究中，該突變體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集，而胞質(zhì)中的突變體聚合物與綠色螢光蛋白-微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein light chain 3，LC3)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的KDEL蛋白共定位[16]。熒光顯微鏡也可以檢測(cè)到酵母發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬時(shí)ATG8與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)標(biāo)志蛋白Sec61共定位。通過對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin)免疫標(biāo)記，也能檢測(cè)自噬體是否包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段，判斷細(xì)胞是否發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[17]。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的激活

作為細(xì)胞重要的細(xì)胞器之一，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)改變會(huì)引發(fā)一系列細(xì)胞反應(yīng)，包括UPR、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)責(zé)分泌蛋白和膜蛋白的折疊、加工和修飾。當(dāng)受到外界刺激因素的作用導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失衡，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白和錯(cuò)誤折疊蛋白大量累積，就會(huì)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，形成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞激活自我保護(hù)機(jī)制，如增強(qiáng)蛋白折疊能力、減少蛋白的翻譯和加速蛋白質(zhì)的降解等[18-19]，該過程被稱為未折疊蛋白反應(yīng)，即當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白增多時(shí)，應(yīng)激信號(hào)就通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜傳遞到細(xì)胞核中，進(jìn)而引起的一系列特定的靶基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)和蛋白質(zhì)翻譯水平下調(diào)，使細(xì)胞能繼續(xù)存活。持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR都可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、UPR和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬都是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的主要反應(yīng)，參與調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)與功能。

調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能平衡的一個(gè)主要機(jī)制就是UPR。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中大量未折疊蛋白和錯(cuò)誤折疊蛋白累積，而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，形成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活細(xì)胞的UPR。涉及UPR的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上應(yīng)激傳感蛋白有3個(gè)，分別是肌醇依賴酶1α(inositol-requiring enzyme 1，IRE-1α)、激活轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)和蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PKR-like ER kinase，PERK)。當(dāng)UPR在起始階段時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的應(yīng)激傳感蛋白被激活，減少或降解未折疊的蛋白并改善蛋白折疊功能[20]。在某些情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的這種蛋白修復(fù)功能可以因突變或特殊環(huán)境條件而改變。可通過特定突變蛋白的表達(dá)如抗胰蛋白酶，和特殊化學(xué)試劑如DTT的處理來構(gòu)建UPR模型[21]，這種模型可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊和蛋白聚集物的積累。有研究發(fā)現(xiàn)在UPR模型的細(xì)胞中，自噬參與錯(cuò)誤折疊蛋白和聚集蛋白的清除過程[22-23]。其不僅參與了細(xì)胞中多條信號(hào)通路，也是細(xì)胞中重要的應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制[24]。通過光學(xué)顯微鏡對(duì)應(yīng)激-自噬的研究表明，真核生物中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以誘導(dǎo)自噬體的形成[25]，但是文中并未提到自噬類型。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的磷酸酶減少引起的內(nèi)源性S1P的水平增加會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)自噬[26]。該誘導(dǎo)過程是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)非依賴性的和PERK、IRE1和ATF6依賴性的。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放到細(xì)胞質(zhì)中啟動(dòng)各種信號(hào)通路，其中有一些可能參與誘導(dǎo)自噬[27-28]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中，自噬抑制劑或敲除ATG蛋白都可以阻斷自噬體的形成[21]。另有報(bào)道顯示UPR激活可誘導(dǎo)自噬[8]，引起自噬體的增多[29-30]。

Bernales等[2]發(fā)現(xiàn)在酵母細(xì)胞中，激活UPR可以引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重構(gòu)，發(fā)生重構(gòu)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被雙層膜結(jié)構(gòu)包裹并擴(kuò)展成囊泡，該囊泡中只包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，不含其他細(xì)胞器及胞質(zhì)。 采用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)標(biāo)志蛋白的免疫標(biāo)記顯示被吞噬的囊泡膜，提示其來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，而囊泡的邊界膜上常附著核糖體，由此推測(cè)被吞噬的囊泡和邊界膜均來源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，據(jù)此提出這種選擇性自噬為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。通過電子顯微鏡觀察可以發(fā)現(xiàn)UPR引起的自噬體常含有多層膜結(jié)構(gòu)，該現(xiàn)象在饑餓誘導(dǎo)的自噬體中并沒出現(xiàn)，多層膜結(jié)構(gòu)提示UPR引起的自噬可能是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。當(dāng)UPR無法改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能時(shí)，細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可以清除損傷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和錯(cuò)誤加工的蛋白，展示出對(duì)UPR及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解作用，以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)[31]。Hamasaki等[15]發(fā)現(xiàn)在抑制非選擇性自噬的酵母中，饑餓可以誘導(dǎo)自噬體特異性吞噬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。Kamimoto等[16]發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物肝臟細(xì)胞中，α1-抗胰蛋白酶Z突變體會(huì)聚集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬途徑清除聚集體。Rubio等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在鼠纖維肉瘤細(xì)胞中，光損傷可以引起細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷并發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。

Hamasaki等[11]的結(jié)果顯示饑餓處理后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的連接位點(diǎn)上的自噬體標(biāo)志物ATG14，偶聯(lián)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白syntaxin 17，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，因此syntaxin 17 /ATG14可能可以作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的標(biāo)志蛋白。在酵母中的Rab蛋白Ypt(yeast protein transport)可能對(duì)選擇性自噬具有調(diào)節(jié)作用[32]。Ypt1負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)，也可能調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)化成自噬體，控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬體的發(fā)生過程[12]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬有雙重作用，一是在蛋白折疊應(yīng)激過程中，部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被損壞或是含有大量不能通過其他方式處理的錯(cuò)誤折疊蛋白，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬體的形成有利于隔離這部分無法發(fā)揮正常功能的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；二是在蛋白折疊應(yīng)激減弱時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形狀恢復(fù)正常。

4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬參與或抑制細(xì)胞凋亡

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬作為調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的方式之一，在一定程度上可以清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷引起的細(xì)胞反應(yīng)，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR，甚至是細(xì)胞凋亡等。但如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過于強(qiáng)烈或持久，超過了細(xì)胞負(fù)荷時(shí)，UPR和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬不足以改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)時(shí)，細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所介導(dǎo)的C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)、c-Jun氨基酸末端激酶(c-Jun N-terminalkinase，JNK)或半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(caspase)通路，引起細(xì)胞凋亡(Fig 2)。不同程度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可引發(fā)不同程度的細(xì)胞反應(yīng)，凋亡和自噬是細(xì)胞中重要且相互聯(lián)系的反應(yīng)機(jī)制。過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)通過IRE1α和PERK通路共同作用，導(dǎo)致Bip和CHOP上調(diào)，CHOP是UPR3個(gè)感受蛋白IRE-1α、ATF和PERK的共同靶基因，可以調(diào)節(jié)Bcl-2蛋白家族成員的表達(dá)水平，促進(jìn)Bim(bcl-2 interacting mediator of cell death) 轉(zhuǎn)錄而抑制Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)BH3蛋白(BH3-only proteins)的轉(zhuǎn)錄，活化Bax/Bak，促使細(xì)胞凋亡[24]。未折疊蛋白引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活未折疊反應(yīng)，通過pERK使eIF2a磷酸化，進(jìn)而降低整個(gè)細(xì)胞蛋白的合成，而激活轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4， ATF4)mRNA的轉(zhuǎn)錄增多。ATF4作為氧化還原平衡、氨基酸代謝、蛋白折疊、自噬和凋亡等綜合應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中自噬的上調(diào)是參與細(xì)胞自救反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可以清除未折疊的蛋白、蛋白聚集體和受損的細(xì)胞器。因此，ATF4可以引起自噬，被認(rèn)為是細(xì)胞應(yīng)激過程中的保護(hù)因子[33]，但是ATF4也可以使CHOP的轉(zhuǎn)錄增加，下調(diào)Bcl-2，引起細(xì)胞凋亡(Fig 2)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程通過UPR信號(hào)傳遞，激活細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬功能，清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的未折疊蛋白、蛋白聚集體和受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，使細(xì)胞存活。細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被嚴(yán)重破壞，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬無法改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀態(tài)時(shí)，凋亡信號(hào)就會(huì)被激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和凋亡信號(hào)通路中，CHOP與ATF4可能作為重要的調(diào)節(jié)信號(hào)分子，決定細(xì)胞的最終走向。Rubio等[17]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化損傷可以引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化損傷后發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，并傳遞ROS到附近的線粒體，引發(fā)線粒體損傷。線粒體損傷使細(xì)胞內(nèi)氧化信號(hào)放大，激活caspase-3，引起細(xì)胞凋亡。由此可見，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬對(duì)細(xì)胞凋亡有雙重作用，既可以拮抗細(xì)胞凋亡，又參與細(xì)胞凋亡。雖然自噬與凋亡的研究已經(jīng)很多，但是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與凋亡之間的關(guān)系仍有很多未知，需要進(jìn)一步研究。

Tab 1 Tab 1 The differences between autophagy and selective autophagy

AutophagyReticulophagyMitophagyRibophagyPexophagyCrinophagyLipophagyCargoCytoplasmiccontentsDamagedorsuperfluousERDamagedorsuperfluousmitochondriaDamagedorsuperfluousribosomalDamagedorsuperfluousperoxisomeSuperfluouspeptidesecretorygranulesLipiddropletsInducerDenutrition;RapamycinDenutrition;ERstressDenutrition;HypoxiaDenutrition;ERstressThechangeofcultureenvironment(yeast)Theglandssecreteexcess;InhibitoryfeedbackregulationDenutrition;MetforminRegulationMtor,AMPK,Atg1/ULK1Syntaxin17/Atg14,Ypt1Bnip3/NixUbp3/Bre5Dnm1,Vps1,Atg11ProstaglandinE-2FoxO1MarkersBeclin1,Atg8/LC3Syntaxin17,DFCP1PINK1,parkinRp125/Rps3Atg36?LIPACataboliteAminoacids;carbohydrate;phospholipid;nucleotideandothersmallmolecularsubstances

ER: endoplasmic reticulum；LIPA: lysosomal acid lipase A

5 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與其他選擇性自噬的關(guān)聯(lián)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，其常常伴隨核糖體自噬和線粒體自噬過程一起發(fā)生或相互傳遞信號(hào)，共同在細(xì)胞中發(fā)揮作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和核糖體自噬同樣在細(xì)胞中發(fā)揮作用，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白的合成和代謝。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)傳遞信號(hào)到線粒體，誘導(dǎo)線粒體發(fā)生選擇性自噬。Tab 1中比較了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與自噬及其他幾種選擇性自噬間的差異。

5.1 核糖體自噬核糖體在蛋白質(zhì)形成過程中具有重要的作用，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞mRNA的翻譯和蛋白的合成。在自噬的研究中，核糖體被當(dāng)做細(xì)胞質(zhì)內(nèi)一部分被自噬體吞噬，并且作為自噬體中細(xì)胞質(zhì)的標(biāo)記物[3]。最近研究表明，營養(yǎng)缺乏使酵母中核糖體迅速被自噬體選擇性吞噬降解，即“核糖體自噬(ribophagy)”[3]。核糖體蛋白125 (ribosomal protein 125，RP125) 和核糖體蛋白s3水平可以作為核糖體自噬的標(biāo)志蛋白。 核糖體自噬的降解過程需要泛素蛋白酶復(fù)合物Ubp3/Bre5的催化活性，在Ubp3和Bre5敲除的細(xì)胞中營養(yǎng)缺乏可促進(jìn)核糖體積累，使核糖體代謝異常，引起細(xì)胞凋亡[3]。核糖體的生成和蛋白的翻譯是細(xì)胞重要的能量代謝過程，因此當(dāng)營養(yǎng)充足的條件下，真核細(xì)胞中有大量穩(wěn)定的成熟核糖體來翻譯細(xì)胞所需的蛋白[34]。當(dāng)細(xì)胞環(huán)境改變，如營養(yǎng)缺乏時(shí)，細(xì)胞會(huì)通過核糖體自噬降解多余的核糖體，減慢蛋白翻譯的速度。核糖體中含有大量蛋白復(fù)合體，因此，核糖體自噬可以為細(xì)胞提供大量生存所必需的氨基酸等代謝產(chǎn)物和能量，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬降解功能喪失或受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的作用類似，核糖體自噬也可以清除細(xì)胞內(nèi)無效的與組裝錯(cuò)誤的核糖體，避免蛋白翻譯錯(cuò)誤[31]。

5.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可誘導(dǎo)線粒體自噬線粒體作為細(xì)胞的能量工廠，為細(xì)胞提供能量和生物合成所需的底物，決定著細(xì)胞的命運(yùn)。細(xì)胞異常代謝過程中常會(huì)誘發(fā)線粒體損傷，進(jìn)而通過一系列的蛋白信號(hào)引發(fā)細(xì)胞凋亡。為了維持細(xì)胞功能，受損和多余的線粒體可通過選擇性自噬途徑被溶酶體降解，該過程被稱為“線粒體自噬”[33, 35]。當(dāng)細(xì)胞中線粒體損傷時(shí)，線粒體自噬作為一種調(diào)控線粒體質(zhì)量的調(diào)控機(jī)制被激活，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。線粒體損傷的嚴(yán)重程度及引發(fā)線粒體損傷的因素的強(qiáng)弱共同決定了細(xì)胞的命運(yùn)，如果線粒體自噬及時(shí)清除細(xì)胞內(nèi)受損的線粒體，可以保護(hù)細(xì)胞不受異常線粒體代謝和促凋亡信號(hào)蛋白的危害。線粒體自噬的直接受體促凋亡線粒體蛋白Bnip3(BCL2 and 19-kDa interacting protein-3)和Nix(Bnip3L)與LC3蛋白相互作用，并募集LC3到損傷的線粒體上引起線粒體自噬的發(fā)生[36-37]。E3泛素連接酶Parkin和絲氨酸/蘇氨酸激酶Pink l參與了線粒體膜電位降低引起的線粒體自噬的發(fā)生[38]，是線粒體自噬的標(biāo)志蛋白。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與線粒體自噬具有緊密的聯(lián)系。Noemí Rubio等[17]通過對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)光損傷引發(fā)的自噬的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生光損傷6 h之后，自噬體包含的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的數(shù)量明顯高于所包含的線粒體的數(shù)量，而線粒體的形態(tài)發(fā)生變化，成為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)光損傷16 h后，自噬體所包含的線粒體的數(shù)量卻遠(yuǎn)高于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的數(shù)量。Noemí Rubio等研究提示當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生光氧化應(yīng)激早期，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬為主要的自噬方式，隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的增強(qiáng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)傳遞磷脂氫過氧化物到附近的線粒體并引起線粒體損傷，激活線粒體自噬，因此到光氧化應(yīng)激后期線粒體自噬是主要的自噬方式。

6 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬參與疾病的發(fā)生發(fā)展

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是參與調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的主要方式之一，可以有效地清除細(xì)胞中受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和無效蛋白質(zhì)，從而預(yù)防疾病的發(fā)生。但在一些病理情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬水平也會(huì)發(fā)生改變，過度激活的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可過度清除細(xì)胞內(nèi)正常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，或通過傳導(dǎo)信號(hào)激活其他細(xì)胞反應(yīng)，反而使機(jī)體病變加劇。以下針對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在胰島素抵抗、帕金森病和腎臟疾病中的作用，論述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與這些疾病的關(guān)系。抑制或激活細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬成為潛在的預(yù)防和治療內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。

6.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬參與胰島素抵抗的形成胰島素抵抗(insulin resistance)是肥胖相關(guān)的代謝綜合征和2型糖尿病的一個(gè)標(biāo)志，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可能在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。在病理情況下，營養(yǎng)和能量狀態(tài)改變?nèi)绶逝謺?huì)使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷工作，導(dǎo)致錯(cuò)誤或未折疊蛋白的堆積，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)使分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein 78)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的PERK、IRE1和ATF6上脫離調(diào)節(jié)糖代謝，PERK、IRE1和ATF6屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的膜信號(hào)傳感器，屬于細(xì)胞對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生未折疊反應(yīng)做出的應(yīng)答[39]。關(guān)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的研究范圍已經(jīng)拓展到胰臟β細(xì)胞、肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞[40]。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein-tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，參與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)。PTP1B可以增強(qiáng)IRE-1α介導(dǎo)的信號(hào)通路上調(diào)UPR。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激上調(diào)PTP1B使細(xì)胞的葡萄糖攝取功能受損[41]，該過程涉及多個(gè)信號(hào)通路，包括UPR相關(guān)的ATF6的激活，與轉(zhuǎn)錄因子YB-1和NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) 偶聯(lián)。高脂飲食可以激活UPR，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[42]，不同程度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可引發(fā)不同程度的細(xì)胞反應(yīng)，如應(yīng)激的起始階段會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬來清除細(xì)胞中受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和聚集的蛋白質(zhì)，維持細(xì)胞器功能。干預(yù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的發(fā)生可以有效清除細(xì)胞內(nèi)損傷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和聚集的蛋白質(zhì)，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生，進(jìn)而維護(hù)細(xì)胞葡萄糖攝取功能，因此，干預(yù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可能成為治療胰島素抵抗相關(guān)疾病，如代謝綜合征和2型糖尿病的新方法。

6.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬參與帕金森病的發(fā)生發(fā)展帕金森病(Parkinsonism)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬有密切聯(lián)系[43]。帕金森病中α-synuclein異常折疊蛋白增多以及多巴胺能神經(jīng)元減少均會(huì)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[44]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以通過UPR將未折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白進(jìn)行正確折疊，而過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷引起神經(jīng)細(xì)胞的自噬和凋亡。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中，自噬參與帕金森病的病理過程，α-synuclein的異常折疊無法通過蛋白酶體的桶狀結(jié)構(gòu)，也無法被蛋白酶體降解，從而集聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬，以清除損傷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[45]。但是Zeng等[46]研究發(fā)現(xiàn)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以在帕金森病中起到神經(jīng)保護(hù)作用。在帕金森病的發(fā)生過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可能作為一種神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，清除神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，以維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，防止帕金森病的發(fā)生，而在帕金森病的發(fā)展過程中，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重失衡，可能過度激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，使神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步受損。利用該機(jī)制，激活或抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可能為預(yù)防或治療帕金森病提供了一個(gè)新的方向。

6.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是治療腎臟疾病的新靶點(diǎn)腎病蛋白nephrin是腎小球裂孔膜上的跨膜蛋白，要經(jīng)過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的加工修飾才轉(zhuǎn)至細(xì)胞膜上，在維持腎小球選擇通透性及正常功能中起關(guān)鍵作用。nephrin的突變會(huì)導(dǎo)致蛋白尿或先天性腎病綜合征的發(fā)生。Drozdova等[47]對(duì)人體nephrin的錯(cuò)義突變體進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，突變體表現(xiàn)出糖基化受損和增強(qiáng)了突變體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶和鈣聯(lián)接蛋白的結(jié)合，并且nephrin突變體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集，激活UPR的轉(zhuǎn)錄因子-6(TF-6)信號(hào)通路，并增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶表達(dá)。同時(shí)nephrin突變體增強(qiáng)細(xì)胞的泛素化作用，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，減少突變體進(jìn)入質(zhì)膜。蛋白尿或先天性腎病綜合征等腎臟疾病中，增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可能會(huì)有效清除病理細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)及受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，起到治療疾病的作用。因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可能成為治療蛋白尿或先天性腎病綜合征等腎臟疾病的新靶點(diǎn)。

7 展望

細(xì)胞通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬清除內(nèi)部損傷、失效及多余的胞質(zhì)組分，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，眾多機(jī)體病變是因?yàn)閮?nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能缺陷或喪失引起的，如上文提到的胰島素抵抗、腎臟疾病及神經(jīng)退行性疾病等。眾多因素可以引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能缺陷或喪失，引發(fā)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，但是仍有很多問題沒有解決。首先就是自噬體的起源問題，自噬體的雙層膜結(jié)構(gòu)可能是有受損并發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)提供的；其次，自噬體與溶酶體融合降解的調(diào)控過程仍然未知。哺乳動(dòng)物中，自噬體與溶酶體融合前可能先與核內(nèi)體融合，包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的自噬體可以明顯地存儲(chǔ)在細(xì)胞質(zhì)，而酵母中自噬體可以直接傳遞到液泡；還有，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬過程中涉及到很多已知的ATG蛋白，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和自噬之間的聯(lián)系與區(qū)別仍不是很明確，自噬的誘發(fā)條件比內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的嚴(yán)峻，因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可能只是細(xì)胞發(fā)生的局部自噬過程，或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是細(xì)胞自噬發(fā)生的初級(jí)階段；最后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的形成過程，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)位置的重構(gòu)，核糖體脫落，自噬體包裹內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的折疊或部分膜斷裂，這些過程的調(diào)節(jié)和具體的作用方式的探索在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的研究具有重要的意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程都有多種轉(zhuǎn)錄因子和激酶調(diào)控，這些位點(diǎn)可能成為預(yù)防和治療內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)疾病的藥物靶點(diǎn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的進(jìn)一步研究不僅可以為細(xì)胞中應(yīng)激-反應(yīng)的研究提供新的思路，還可以為疾病的預(yù)防和治療提供新的方向。

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Reticulophagy-a new target for diseases prevention and treatment

LI He-ning, LI Lan-fang, CHEN Lin-xi

(InstituteofPharmacyandPharmacology,UniversityofSouthChina,HengyangHunan421001,China)

The cells activate selective autophagy and remove damaged endoplasmic reticulum or fragments in cells when changes the function of endoplasmic reticulum, known as the endoplasmic reticulum autophagy. Reticulophagy is a selective autophagy and can remove damaged endoplasmic reticulum or fragments in cells. The function of reticulophagy is to improve the inside environment of cells and protect the cells. As a new field of selective autophagy research, it and the other types of selective autophagy are closely interconnected. Meanwhile, it is also associated with cell apoptosis and has a very important influence on diseases. The paper reviews the formation of reticulophagy, intracellular regulation and the interaction between other selective autophagys. In addition, we also describe the close relationship between reticulophagy and some diseases, such as diabetes, neurodegenerative diseases and renal diseases. Hence, reticulophagy gradually becomes a new target for disease prevention and treatment.

reticulophagy; autophagy; unfolded protein response; endoplasmic reticulum stress; selective autophagy; medical targets

時(shí)間：2015-3-3 11:08 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150303.1108.002.html

2014-11-19,

2014-12-21

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81270420，81470434)；湖南省自然科學(xué)基金省市聯(lián)合(衡陽)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(No 12JJ8013)；湖南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 14JJ3102)；國家博士后基金(No 2014M560647)；湖南省“十二五”重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目資助

李赫寧(1989-)，男，碩士生，研究方向：分子藥理學(xué)，E-mail: 285035163@qq.com； 陳臨溪(1965-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：分子藥理學(xué)與新藥分子設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)，通訊作者，Tel:0734-8282614, E-mail: lxchen6@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.03.002

A

1001-1978(2015)03-0302-07

R-05；R329.24；R587.1；R692；R745.7