163例兒童結(jié)核病類型及臨床特點

尹洪云 馬俊 鄒丹鳳 肖和平

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·短篇論著·

163例兒童結(jié)核病類型及臨床特點

尹洪云 馬俊 鄒丹鳳 肖和平

兒童結(jié)核病疫情作為一個國家或地區(qū)近期結(jié)核病疫情控制或結(jié)核分枝桿菌感染狀況的指標(biāo)。2001—2010年全國14歲以下兒童結(jié)核病疫情顯示兒童結(jié)核病報告率與成人基本一致，但是報告例數(shù)與WHO估計的我國兒童結(jié)核病發(fā)病例數(shù)差距較大[1]。與成人相比，兒童結(jié)核病易被忽視，患兒年齡偏小，不易得到準(zhǔn)確的主訴，易使病情延誤，并且不利于病情判斷。結(jié)核病患兒某些癥狀易被忽視如輕度咳嗽、低熱等，痰標(biāo)本檢查陽性率較低，一般醫(yī)務(wù)人員缺乏兒童結(jié)核病的診斷及治療經(jīng)驗，導(dǎo)致兒童結(jié)核病診斷較困難。國內(nèi)對兒童結(jié)核病有關(guān)信息報道較少。本研究選取15歲以下兒童結(jié)核病臨床表現(xiàn)予以總結(jié)分析，以提高對兒童結(jié)核病的認識。

資料和方法

一、臨床資料

回顧性分析163例2009年1月至2011年12月期間入住同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院的結(jié)核病患兒；均符合如下標(biāo)準(zhǔn)：年齡<15歲、符合兒童結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]或診斷性抗結(jié)核治療有效排除其他疾病。查閱其病史資料，記錄患兒人口學(xué)信息、病史、癥狀、體征、痰檢結(jié)果、影像學(xué)資料及抗結(jié)核治療隨訪結(jié)果。

研究期間我院共收治結(jié)核病住院患兒163例，年齡最小2歲、最大不超過15歲，平均年齡(11.23±3.42)歲。男103例(63.19%)，平均年齡(11.20±3.58)歲；女60例(36.81%)，平均年齡(11.30±3.20)歲。上海戶籍30例，非上海戶籍133例(81.60%)。

二、相關(guān)定義

胸內(nèi)結(jié)核的定義[3]：包括肺結(jié)核、胸膜結(jié)核、縱隔肺門淋巴結(jié)核、氣管支氣管結(jié)核。

病程：自患兒癥狀或體征出現(xiàn)之日至本次住院的時間。

兒童結(jié)核病高危病史：包括先天性或獲得性免疫缺陷病、結(jié)核病接觸、糖尿病、未接種卡介苗病史以及免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、部分生物制劑(腫瘤壞死因子拮抗劑)使用史。

三、 統(tǒng)計方法

結(jié) 果

一、一般情況

1． 病程：除6例體檢發(fā)現(xiàn)病變外，有癥狀就診的結(jié)核病患兒中病程最短者2 d、最長者26個月，平均病程為中位病程1.0個月；病程超過2周的患者137例，占84.05%(137/163)。

2． 體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)：本組患兒BMI為10.29～30.38，平均值為(17.38±3.20)，中位數(shù)為17.12。BMI不超過17.00者78例(占47.85%)、在18.00以下者101例(占61.96%)。

3． 結(jié)核病高危病史：有肺結(jié)核接觸史者2例、患白血病者2例、因其他疾病采用糖皮質(zhì)激素治療者2例、未接種卡介苗者3例、I型糖尿病者1例，共10例(占6.13%)。

二、臨床表現(xiàn)

本組患兒起病時的表現(xiàn)：咳嗽73例(44.79%)、發(fā)熱69例(42.33%)(咳嗽無發(fā)熱者41例、咳嗽伴發(fā)熱者32例、僅有發(fā)熱者37例)。突發(fā)性咯血或痰血3例(1.84%)，僅以納差消瘦就診者1例，體表腫塊14例(8.57%)(頸部10例、胸壁3例、大腿1例)，胸部不適(胸痛、胸悶)9例(5.52%)，腹部癥狀(腹痛、腹脹、便血)4例(2.45%)，體檢發(fā)現(xiàn)胸部陰影6例(3.68%)，頸背肩痛、行走困難及四肢關(guān)節(jié)腫痛8例(4.91%)，頭痛2例(1.22%)，手術(shù)傷口長期不愈合1例，其他少見表現(xiàn)(睪丸腫痛)1例。病程中存在不同程度發(fā)熱者103例(63.19%)。入院3 d內(nèi)體溫超過37 ℃者97例，占59.51%；體溫最高40 ℃，平均體溫(37.70±0.93)℃。在結(jié)核病診斷之前，67例(41.10%)患兒曾使用包括青霉素、頭孢類及大環(huán)內(nèi)酯類在內(nèi)的抗生素治療，部分患者表現(xiàn)為癥狀的暫時減輕或緩解。

三、 結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)

TST采用結(jié)核菌純蛋白衍生物(PPD)進行皮膚試驗。90例患兒進行了結(jié)核菌素皮膚試驗，PPD試驗無任何反應(yīng)者19例，硬結(jié)反應(yīng)平均直徑<5 mm者3例、5～9 mm(為一般陽性)者8例、10～19 mm(為中度陽性)者35例、≥20 mm 或伴水泡者25例，即PPD陽性反應(yīng)者共68例(75.56%)；其中中度以上陽性反應(yīng)者60例，占66.67%。

四、結(jié)核病類型

163例兒童結(jié)核病中發(fā)生肺結(jié)核100例(61.35%)、結(jié)核性胸膜炎69例(42.33%)、縱隔淋巴結(jié)核26例(15.95%)、支氣管結(jié)核22例(13.00%)、胸壁結(jié)核4例、外周淋巴結(jié)核20例(頸部19例、腹股溝1例)、結(jié)核性腦膜炎13例、骨關(guān)節(jié)結(jié)核10例、結(jié)核性腹膜炎6例、腸結(jié)核3例、盆腔結(jié)核3例、肝結(jié)核1例、睪丸結(jié)核1例、耳結(jié)核1例、結(jié)核性心包炎1例。153例有胸內(nèi)結(jié)核，占93.87%；70例(占42.94%)患兒存在多個組織或器官結(jié)核病。

肺結(jié)核與肺外結(jié)核患者基本情況及臨床表現(xiàn)比較見表1，兩組患者發(fā)病年齡、體質(zhì)量指數(shù)及發(fā)熱情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但肺結(jié)核患兒病程明顯長于肺外結(jié)核者(t=3.03，P=0.00)，咳嗽癥狀發(fā)生率也明顯高于肺外結(jié)核患者(χ2=5.45，P=0.02)。

五、胸部影像學(xué)改變

胸部影像學(xué)檢查156例患兒存在不同程度的異常改變(占95.71%)，7例未顯示明顯異常(4.29%)(4例CT未見異常，3例僅查胸片未見異常)。胸內(nèi)病變的影像學(xué)改變包括肺野(片狀、斑點、粟粒、肺部分不張、支氣管狹窄或支氣管擴張)100例、胸膜(增厚、結(jié)節(jié)、游離或包裹性積液)79例；縱隔(肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大或伴有鈣化)26例、胸椎骨破壞或伴椎旁膿腫3例、胸壁腫塊或膿腫4例。

六、實驗室檢查

患者入院次日進行血液學(xué)檢查：血紅細胞沉降率波動范圍為2～120 mm/1 h，中位數(shù)為23.5 mm/1 h。 C反應(yīng)蛋白波動范圍為 1～150 mg/L，中位數(shù)為7.3 mg/L。135例檢測結(jié)核抗體，其中51例陽性(占37.78%)。

細菌學(xué)檢查：抗酸染色陽性者26例(26/163，15.95%)，包括痰涂片陽性18例(18/163，11.04%；占100例肺結(jié)核患兒的18.00%)、組織穿刺涂片抗酸染色陽性3例、支氣管鏡下刷檢涂片抗酸染色陽性1例、因痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性至結(jié)核科就診者1例、病理切片抗酸染色陽性者3例。痰PCR-TB DNA陽性1例。

七、病理學(xué)檢查

通過病灶穿刺或活檢獲取細胞病理或組織切片者35例，除3例組織切片組化抗酸染色陽性病理診斷考慮結(jié)核病外，21例病理診斷為結(jié)核病可能大，其他11例僅描述為見化膿性改變、纖維素樣細胞、炎性細胞，或壞死、淋巴細胞、肉芽腫性炎等。

討 論

兒童結(jié)核病可以發(fā)生于全身任何部位，表現(xiàn)形式多種多樣，多數(shù)癥狀也頻見于其他常見病多發(fā)病，無結(jié)核特異性。目前兒童結(jié)核病存在診斷困難、診療能力有限等難題。但是，一些臨床癥狀或體征為結(jié)核病的進一步檢查提供了線索，結(jié)合一些常用的輔助檢查為結(jié)核病診斷提供進一步依據(jù)。本研究顯示了兒童結(jié)核病的臨床表現(xiàn)及常規(guī)檢查對結(jié)核病診斷的意義。

一、兒童個人史對結(jié)核病診斷有重要作用

本組163例兒童結(jié)核病以男性(103例、63.19%)及非上海戶籍患兒為主(133例、占81.60%)。除6例(3.68%)為體檢發(fā)現(xiàn)外，其余患兒結(jié)核病發(fā)病時間最短者為2 d、最長者達26個月之久，中位病程為1個月，病程超過2周者137例、占84.05%。表明絕大多數(shù)兒童結(jié)核病的演變也是相對緩慢的過程。在肺結(jié)核與肺外結(jié)核二組比較時發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患兒病程長短差異大、其平均病程明顯長于肺外結(jié)核者(P<0.01)。這可能與肺外結(jié)核時的癥狀、體征容易引起患兒監(jiān)護人的重視以致及時就診，同時對醫(yī)師的診治也有引導(dǎo)作用。

由于兒童身高、體質(zhì)量變化范圍大，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是判斷個體營養(yǎng)狀況的主要指標(biāo)。本研究肺結(jié)核與肺外結(jié)核患者平均BMI無明顯差別，如以低于17.0為低BMI標(biāo)準(zhǔn)，患兒BMI不超過17.0者78例(占47.85%)，表明近半數(shù)兒童處于低體質(zhì)量指數(shù)狀態(tài)。低體質(zhì)量指數(shù)兒童，一方面營養(yǎng)不良導(dǎo)致機體免疫力下降，結(jié)核分枝桿菌易于感染發(fā)??；另一方面，結(jié)核病消耗增多導(dǎo)致機體營養(yǎng)不良。兒童結(jié)核病為傳播所致，肺結(jié)核接觸及其他高危因素至兒童于發(fā)病危險之中。本研究雖然僅有10例兒童存在結(jié)核病高危病史如肺結(jié)核接觸及血液系統(tǒng)疾病(特別是白血病)、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑使用、糖尿病病史，但對結(jié)核病診斷有重要指導(dǎo)價值。已證明卡介苗接種已不能預(yù)防成人結(jié)核病，但多項研究顯示BCG接種對兒童重癥結(jié)核病保護作用在70%以上，有效降低兒童結(jié)核病發(fā)病率[4]。因此，在結(jié)核病高負擔(dān)的中國未接種卡介苗也是兒童結(jié)核病高危因素。WHO推薦的病程超過2周、兒童體質(zhì)量不增加、納差消瘦、生長遲緩、有肺結(jié)核接觸史或其他高危因素應(yīng)考慮有無患結(jié)核病的可能性，有其臨床意義。

二、臨床表現(xiàn)多種多樣、咳嗽癥狀易被忽視

兒童結(jié)核病史中的特殊癥狀或體征為結(jié)核病診斷提供了良好的線索，例如咯血或痰血、傷口長期不愈合、慢性淋巴結(jié)腫大、消瘦盜汗等結(jié)核中毒癥狀，這些癥狀、體征較易引起家長重視、及時就診?？人浴l(fā)熱為結(jié)核兒童發(fā)病時的最為常見癥狀，本研究分別為44.79%和42.35%。由于咳嗽為呼吸道病變最常見的非特異性改變，易被患兒家長忽視、致病情遷延，可能導(dǎo)致肺結(jié)核患兒病程長于肺外結(jié)核患者。病程中有發(fā)熱描述者103例(63.19%)?；純鹤≡鹤畛? d內(nèi)體溫在37 ℃以上者97例(59.51%)。由于觀察患兒群體不同，各類臨床表現(xiàn)所占比率較張靜等[5]報道有一定差異。雖然這些為非特異性表現(xiàn)，但仍說明有些患兒的臨床情況尚未被監(jiān)護人所掌握或未被重視。突發(fā)性咯血或痰血為肺結(jié)核較有特征性的表現(xiàn)，但本組患兒中僅有3例(1.84%)，這表明缺乏肺結(jié)核特有表現(xiàn)者并不能排除患結(jié)核病。本組患兒中以納差消瘦就診者僅1例。因此，需要詳細追問病史有無慢性不規(guī)則低熱、盜汗、乏力、消瘦等結(jié)核中毒癥狀，以及是否有結(jié)核病接觸史及結(jié)核病其他高危因素。

表1 不同指標(biāo)在肺結(jié)核與肺外結(jié)核患兒中的比較

注 表中括號內(nèi)數(shù)值為“率(%)”

三、普通抗生素治療可能緩解癥狀、不能消除病灶

兒童是感染性疾病的高發(fā)人群，在我國如果兒童出現(xiàn)身體不適常常被施予普通抗生素治療，而結(jié)核病作為特殊感染性疾病，在明確診斷之前多數(shù)患兒常常接受普通抗生素的抗感染治療。結(jié)核病患兒采用普通抗生素治療后部分患兒的癥狀可以減輕或得到緩解，但病灶依然存在或緩慢進展，表象上可能導(dǎo)致監(jiān)護人予以忽視或醫(yī)師錯誤判斷使病情遷延。67例(占41.10%)患兒曾使用包括青霉素、頭孢類及大環(huán)內(nèi)酯類在內(nèi)的抗生素治療，部分患者表現(xiàn)為癥狀或體征暫時減輕或緩解。但是隨著時間的推移，原有的癥狀再次出現(xiàn)或伴隨新的異常情況發(fā)生，胸部影像學(xué)檢查病灶并未消失。病變的持續(xù)存在，獲得高度可疑結(jié)核的進一步依據(jù)。體表腫塊及呼吸系統(tǒng)之外的癥狀體征預(yù)示肺外結(jié)核應(yīng)在鑒別之列，需要進一步檢查診斷或排除結(jié)核?；純翰怀Ｒ姷木植堪Y狀和(或)體征可能引起監(jiān)護人不同程度的重視，也為兒科醫(yī)生為確定診斷提供了診療思路，使結(jié)核病診斷得以明確。

四、以胸內(nèi)結(jié)核為主，多個組織器官累及的發(fā)生率高

本組患兒結(jié)核病以胸內(nèi)結(jié)核為主，占93.87%，與有關(guān)報道[5]相似。其中以肺結(jié)核高發(fā)、占61.35%；其次為胸膜結(jié)核和胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核。這可能是肺外結(jié)核患者也有較高的咳嗽比例的原因。影像學(xué)特別是CT檢查可以發(fā)現(xiàn)細小及隱蔽的病灶，本組95.71%的患兒存在胸部異常，主要表現(xiàn)在肺野、胸膜及縱隔，少數(shù)發(fā)生在胸壁及骨骼。胸部CT病灶表現(xiàn)多樣，不同于盧亦波等[6]關(guān)于結(jié)核病合并艾滋病患兒影像學(xué)表現(xiàn)較為單一的報道。胸外結(jié)核以頸部淋巴結(jié)結(jié)核最為常見，骨關(guān)節(jié)結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、腸結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎也時有發(fā)生，其他如肝結(jié)核、睪丸結(jié)核、結(jié)核性心包炎、內(nèi)耳結(jié)核等較為少見。本組70例(占42.94%)患兒存在多個組織或器官結(jié)核病。兒童肺外結(jié)核發(fā)生率高，但其診斷有較大難度，胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶為胸外結(jié)核的診斷提供了有力的旁證。

五、輔助檢查有助于結(jié)核病診斷

由于本組患者診治過程中尚無γ-干擾素釋放試驗檢測技術(shù)的應(yīng)用，結(jié)核特異性免疫檢查主要為結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)。本組患兒TST陽性反應(yīng)率為75.56%(68/90)、中度以上陽性反應(yīng)率占66.67%(60/90)，陽性反應(yīng)率低于、而中度以上陽性率高于張曉萍等[7]的報道，但是低于李惠民等[8]的報道。結(jié)核抗體陽性率為37.78%，低于PPD檢測的陽性率。血紅細胞沉降率及C反應(yīng)蛋白作為炎性反應(yīng)指標(biāo)，本研究中患兒檢測值波動范圍較大，接近或超過50%的患兒無明顯增高，對結(jié)核病診斷僅有一定輔助作用。近年來開展的結(jié)核特異的T淋巴細胞反應(yīng)即γ-干擾素釋放試驗可以排除BCG接種影響，對結(jié)核感染檢查具有較強的特異度，但WHO兒童結(jié)核病指南解讀中在中低收入國家及兒童不推薦取代TST[9]。

病原學(xué)檢查是結(jié)核病確診的依據(jù)，但由于兒童不會吐痰或取痰質(zhì)量不高，或因肺外結(jié)核而無痰，細菌學(xué)檢出的陽性率較低。本組患兒抗酸桿菌陽性率為15.95%(26/163)、其中痰涂片陽性率僅為11.04%(除肺外結(jié)核后為18.00%)，低于張靜等[5]的報道，但是高于北京兒童醫(yī)院的報道[6]。結(jié)核分枝桿菌陽性率不同除與每家單位標(biāo)本檢查差異有關(guān)外，可能與研究組患兒年齡不同也有很大關(guān)系。但通過其他方法如支氣管鏡刷檢涂片、病灶穿刺涂片抗酸染色，以及固體標(biāo)本的免疫組化抗酸染色、標(biāo)本分枝桿菌培養(yǎng)(后續(xù)性診斷)提高結(jié)核桿菌檢出陽性率。黃慧謙等[10]報道了實時熒光PCR檢測兒童肺結(jié)核糞便中Mtb-DNA的效果顯示高于痰涂片陽性率，為兒童結(jié)核病診斷增添了新的檢查手段。對于抗酸桿菌檢測陰性的患者，病理學(xué)檢查是結(jié)核病特別是肺外結(jié)核診斷的重要證據(jù)，除可見壞死性肉芽腫的病理改變外，病理切片的抗酸染色或結(jié)核分枝桿菌基因檢查也可為結(jié)核病的診斷提供證據(jù)。本組35例取得病理標(biāo)本者，有24例(68.57%)可以診斷為結(jié)核??；雖然其余11例病理未明確結(jié)核性改變，但其所見如化膿性改變、纖維素樣細胞、炎性細胞或壞死、淋巴細胞、肉芽腫性炎等，也為排他性鑒別診斷提供了依據(jù)。盧水華在解讀WHO兒童結(jié)核病指南中推薦，在條件許可的情況下可疑結(jié)核病兒童的呼吸道及非呼吸道標(biāo)本采用Xpert檢查以提高結(jié)核菌病原發(fā)現(xiàn)率[9]。遺憾的是此項檢查方法在我院尚未應(yīng)用于臨床。

六、總結(jié)

WHO推薦，如兒童出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、體溫超過38 ℃(間歇性或低熱)或持續(xù)的咳嗽超過2周、抗生素治療效果不佳，應(yīng)該考慮到結(jié)核病的診斷；難以解釋的胃納差、乏力、疲軟、體質(zhì)量降低或不增加、生長發(fā)育遲緩，可進一步為結(jié)核病可疑者提供依據(jù)；患兒不明原因咯血、痰血、肺結(jié)核接觸史及其他易感易發(fā)因素，是結(jié)核病進一步診斷的重要依據(jù)[4]。

兒童結(jié)核病的診斷主要是依據(jù)詳盡的臨床病史，包括卡介苗接種史、結(jié)核病接觸史(結(jié)核病類型、接觸時間、密切程度等)、結(jié)核中毒癥狀和結(jié)核易感易發(fā)因素，并結(jié)合PPD試驗、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查等指標(biāo)進行綜合分析。因此詳盡的臨床病史及體格檢查對兒童結(jié)核病的診斷至關(guān)重要。

結(jié)核病是一種全身性病變，發(fā)現(xiàn)的病灶只是全身結(jié)核病灶的一部分。結(jié)核病患兒采用普通抗生素治療后由于部分患兒可出現(xiàn)臨床癥狀緩解，常常導(dǎo)致病情延誤。臨床癥狀懷疑結(jié)核性病變時，可以通過胸部影像學(xué)、特別是CT檢查，對胸內(nèi)病變范圍、分布、病灶特征等進行了解，而且對肺外病變性質(zhì)的進一步確診也具有良好的旁證作用。兒童結(jié)核病治療過程中藥物的不良反應(yīng)也是常見的，應(yīng)注意監(jiān)測。本研究觀察的對象均為住院患者，其臨床表現(xiàn)及結(jié)核病類型有一定局限性，不能完全代表15歲以下的患兒情況，在今后研究中需加強有區(qū)域代表性資料的收集。

[1] 劉二勇,馬艷,李濤，等.全國14歲以下兒童肺結(jié)核疫情特征分析. 中國防癆雜志, 2014,36(12): 1015-1020.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組, 《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童肺結(jié)核的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案(試行).中華兒科雜志, 2006,44(4):249-251.

[3] Graham SM, Ahmed T, Amanullah F, et al. Evaluation of tuberculosis diagnostics in children: 1. Proposed clinical case definitions for classification of intrathoracic tuberculosis disease. Consensus from an expert panel.J Infect Dis， 2012，205 Suppl 2:S199-208.

[4] 成詩明.兒童結(jié)核病防治策略的發(fā)展與展望.中國防癆雜志, 2014,36(12): 1003-1007.

[5] 張靜,任基浩,楊華林,等.189例湖南兒童結(jié)核臨床特征及家庭環(huán)境研究.中國防癆雜志，2011，33(9)：626-627.

[6] 盧亦波,宋樹林,覃春樂,等.38例兒童艾滋病合并肺結(jié)核的臨床及影像學(xué)特征分析.中國防癆雜志,2013,35(12):1007-1013.

[7] 張曉萍,馬紅霞,郭佑民.兒童肺結(jié)核CT影像分析.中國防癆雜志,2013,35(2):116-119.

[8] 李惠民,趙順英,江載芳.兒童肺結(jié)核420例臨床分析.臨床兒科雜志，2009,27(7)：637-640.

[9] 盧水華. “兒童結(jié)核病零死亡率”：我們準(zhǔn)備好了嗎？ 中國防癆雜志, 2014,36(12): 1008-1010.

[10] 黃慧謙,吳馳,陳建波,等.實時熒光PCR檢測兒童肺結(jié)核糞便中Mtb-DNA的效果評價.中國防癆雜志,2012,34(5):315-348.

(本文編輯：王然 薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.09.018

200433 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病研究中心、上海市結(jié)核病(肺)重點實驗室 結(jié)核科

尹洪云，Email：yinhongyun2004@163.com

2015-02-09)