新診斷多囊卵巢綜合征患者Nesfatin-1水平變化及相關(guān)因素研究

許文瓊，黃海華，甘華俠，姜杉

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西南昌330006）

·臨床論著·

新診斷多囊卵巢綜合征患者Nesfatin-1水平變化及相關(guān)因素研究

許文瓊，黃海華，甘華俠，姜杉

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西南昌330006）

目的探討血清Nesfatin-1水平與多囊卵巢綜合征（PCOS）的相關(guān)性。方法按PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)選取61例患者為研究對象，分為超重組34例和正常體重組27例，并設(shè)健康女性為對照組。測定血清Nesfatin-1水平、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T），計(jì)算體重指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），并對各指標(biāo)間的相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果正常體重組PCOS患者與對照組比較，F(xiàn)INS、HOMA-IR、LH、LH/FSH及T升高，Nesfatin-1水平降低；超重組PCOS患者與對照組比較，BMI、WHR、收縮壓、舒張壓、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、LH、LH/FSH及T升高，HDL-C、Nesfatin-1水平降低；超重組PCOS患者與正常體重組患者比較，BMI、WHR、收縮壓、舒張壓、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、LH、LH/FSH及T升高，HDL-C降低，而Nesfatin-1水平僅有降低趨勢。相關(guān)分析顯示，血清Nesfatin-1與BMI、FINS、HOMA-IR、LH、T呈負(fù)相關(guān)；多元線性回歸分析表明，HOMA-IR、LH、T是影響血清Nesfatin-1水平的重要因素。結(jié)論新診斷PCOS患者Nesfatin-1水平降低，Nesfatin-1可能參與PCOS的發(fā)生、發(fā)展。

多囊卵巢綜合征；Nesfatin-1；胰島素抵抗；肥胖

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是青春期和育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，其發(fā)生率占育齡期女性的5％～10％[1]。PCOS的主要特征是卵巢的多囊樣改變、持續(xù)不排卵、雄激素過高和胰島素抵抗，病因至今仍不明確。有研究認(rèn)為遺傳因素、下丘腦-垂體功能障礙、胰島素抵抗、慢性炎癥、環(huán)境因素、精神心理因素等可能在PCOS的發(fā)病中起重要作用[2]。Nesfatin-1是新近發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)多肽[3]，其前身是下丘腦表達(dá)的核組蛋白2（nucleobindin 2，NUCB2），本文擬通過觀察PCOS患者血清Nesfatin-1水平的變化，探討Nesfatin-1與PCOS的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2014年9月-2015年4月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的61例PCOS患者作為研究對象，平均年齡（25.61±5.12）歲，均符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。根據(jù)體重指數(shù)（body mass index，BMI）將61例PCOS患者分為超重組（BMI≥25 kg/m2，OW組）34例，平均年齡（26.28±4.66）歲；正常體重組（BMI＜25 kg/m2，NW組）27例，平均年齡（25.13±5.79）歲。另選取同期本院健康體檢正常女性30例為對照組（NC組），平均年齡（25.85±4.32）歲。所有研究對象排除糖尿病、甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素卵巢腫瘤以及引起排卵異常等疾病，且沒有服用影響性激素、血糖、胰島素和血脂代謝等藥物，各組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2方法

所有受試者于月經(jīng)周期第3～4天（閉經(jīng)患者B超檢查無優(yōu)勢卵泡），清晨空腹抽取靜脈血，測量身高、體重、腰圍、臀圍。靜脈血離心后全自動(dòng)生化分析儀測定空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平；化學(xué)發(fā)光法檢測促黃體生成素（luteotropic hormone，LH）、卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、睪酮（Testosterone，T）。酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定空腹胰島素（fasting serum lisulin，F(xiàn)INS）、Nesfatin-1水平，按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3計(jì)算公式

BMI=體重（kg）/身高2（m2）；腰臀比（waist-hip ratio，WHR）=腰圍（cm）/臀圍（cm）；穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）=FINS（mU/L）×FBG（mmol/L）/22.5；促黃體生成素與卵泡生成素比值（LH/FSH）=LH（mU/L）/FSH（mU/L）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，指標(biāo)間關(guān)系判定用Pearson相關(guān)分析和多元線性回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各組糖脂代謝、性激素、Nesfatin-1水平比較

NC組、NW組和OW組PCOS患者的年齡和FSH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；NW組PCOS患者與NC組BMI、WHR、收縮壓、舒張壓、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而FINS、HOMA-IR、LH、LH/FSH、T升高（P=0.016、0.022、0.008、0.024和0.028），Nesfatin-1水平降低（P=0.039）；OW組PCOS患者與NC組比較，BMI、WHR、收縮壓、舒張壓、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、LH、LH/FSH、T升高（P=0.002、0.031、0.039、0.032、0.031、0.008、0.007、0.039、0.037、0.027、0.007、0.018和0.015），HDL-C、Nesfatin-1水平降低（P=0.033和0.028）；OW組PCOS患者與NW組PCOS患者比較，BMI、WHR、收縮壓、舒張壓、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、LH、LH/FSH、T升高（P=0.003、0.037、0.041、0.035、0.037、0.014、0.019、0.043、0.042、0.021、0.005、0.032和0.033），HDL-C降低（P=0.030），而Nesfatin-1水平有降低趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.064）。見附表。

2.2Pearson相關(guān)性分析及回歸分析

對61例PCOS患者進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明，血清Nesfatin-1與以下臨床指標(biāo)有相關(guān)性：Nesfatin-1與BMI、FINS、HOMA-IR、LH及T呈負(fù)相關(guān)（r=-0.215、-0.344、-0.376、-0.353和-0.297，P＜0.05），但與WHR、收縮壓、舒張壓、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FSH及LH/FSH無關(guān)（P＞0.05）。以血清Nesfatin-1水平為因變量，以BMI、WHR、收縮壓、舒張壓、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C、LDL-C、LH、FSH、LH/FSH及T為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，HOMA-IR、LH及T是影響血清Nesfatin-1水平的重要因素（r=0.227、0.293和0.304，P＜0.05）。

附表 各組糖脂代謝、性激素、Nesfatin-1水平的比較（±s）

附表 各組糖脂代謝、性激素、Nesfatin-1水平的比較（±s）

注：1）與NC組比較，P＜0.05；2）與NW組比較，P＜0.05

組別年齡/歲BMI/（kg/m2）WHR收縮壓/mmHg NC組（n=30）25.85±4.3221.15±3.440.84±0.06115±7 NW組（n=27）25.13±5.7921.76±2.850.86±0.05117±10 OW組（n=34）26.28±4.6627.13±2.571）2）0.95±0.081）2）126±111）2）舒張壓/mmHgFPG/（mmol/L）70±84.67±0.64 71±94.81±0.52 84±91）2）5.19±0.831）2）組別FINS/（mIU/L）HOMA-IRTG/（mmol/L）TC/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）NC組（n=30）7.63±2.191.36±0.581.43±0.254.33±0.951.61±0.342.48±0.53 NW組（n=27）11.86±4.781）2.57±1.041）1.57±0.444.47±1.241.67±0.452.61±0.76 OW組（n=34）15.37±5.351）2）4.18±1.631）2）1.79±0.681）2）5.59±1.371）2）1.36±0.471）2）3.27±0.681）2）組別LH/（μmol/L）FSH/（mmol/L）LH/FSH/（μg/mg）T/（mg/L）Nesfatin-1/（ng/ml）NC組（n=30）4.92±1.346.14±1.870.84±0.3522.84±11.031.76±0.95 NW組（n=27）8.35±1.911）6.35±1.641.23±0.511）35.26±12.461）1.25±0.741）OW組（n=34）13.04±4.451）2）6.31±1.981.96±0.831）2）47.14±14.281）2）1.14±0.961）

3 討論

PCOS不僅是生殖內(nèi)分泌疾病，同時(shí)也是代謝紊亂性疾病。其可累及機(jī)體代謝的多個(gè)方面，主要包括糖代謝和脂代謝，故遠(yuǎn)期并發(fā)癥有2型糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病等。我國社區(qū)PCOS人群調(diào)查結(jié)果顯示，PCOS肥胖患病率為34.09％，PCOS患者中糖代謝異常的發(fā)生率為31％～35％[5]。本研究中，PCOS患者OW組FBG較對照組升高。脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，TG、TC、LDL是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，其中LDL最重要，而HDL則被認(rèn)為是保護(hù)因素。本研究中，PCOS患者OW組與NC組比較，TG、TC、LDL水平明顯升高，HDL明顯下降，與相關(guān)研究結(jié)果類似[6-8]。

Nesfatin-1是來源于NUCB2的含有82個(gè)氨基酸的分泌性肽，是一種多功能的代謝激素和新型食欲分子。其主要在下丘腦區(qū)域表達(dá)，在外周包括胰腺、肝臟、白色和棕色脂肪組織中也有表達(dá)。目前有關(guān)Nesfatin-1與PCOS的報(bào)道較少，DENIZ等[9]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清Nesfatin-1水平顯著降低，而且血清Nesfatin-1水平與BMI、FPG、HOMA-IR值呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者血清Nesfatin-1水平顯著下降，血清Nesfatin-1與BMI、FINS、HOMAIR、LH、T呈負(fù)相關(guān)，多元線性回歸分析顯示HOMA-IR、LH、T與血清Nesfatin-1獨(dú)立相關(guān)。由此可以看出，IR是Nesfatin-1的重要影響因素。有研究表明，在高血糖、高胰島素血癥以及IR的情況下，Nesfatin-1的分泌受到抑制[10]。在IR情況下，中樞Nesfatin-1可通過TORC2/mTOR通路控制血糖水平[11]。故筆者推測，隨著PCOS病情的發(fā)展，IR逐漸明顯，可能是導(dǎo)致Nesfatin-1水平降低的重要原因之一。有研究表明，PCOS肥胖組胰島素抵抗的發(fā)生率較PCOS非肥胖組升高[12]。Nesfatin-1水平應(yīng)與肥胖密切相關(guān)，而本研究中OW組PCOS患者與NW組PCOS患者比較，Nesfatin-1水平僅有降低趨勢，這可能與研究對象的選擇、樣本量較小有關(guān)。

Nesfatin-1不但參與能量代謝，而且與神經(jīng)內(nèi)分泌功能緊密相關(guān)。Nesfatin-1在性腺中也有表達(dá)，其可通過下丘腦-垂體-性腺軸的不同水平發(fā)揮作用，協(xié)同絨毛膜促性腺激素促進(jìn)睪酮的分泌。GARCIA-GALIANO等[13]發(fā)現(xiàn)對未成年雌鼠中樞注射Nesfatin-1，可明顯增加LH分泌，而在成年雌鼠中LH卻增加不明顯。卵巢中的T合成主要受LH調(diào)節(jié)，PCOS患者中LH分泌增加，F(xiàn)SH相對偏低，導(dǎo)致LH/FSH比值增高，而過高的LH可直接刺激卵泡膜細(xì)胞，導(dǎo)致T水平增高，從而引起排卵障礙。胰島素還可以通過胰島素樣生長因子作用于卵巢卵泡膜細(xì)胞，從而增加T的合成。本研究顯示，PCOS組患者血清Nesfatin-1水平低于對照組，考慮可能也與PCOS患者血清LH和T升高，反饋性抑制Nesfatin-1的生成有關(guān)。

綜上所述，本研究顯示新診斷PCOS患者Nes-fatin-1水平降低，且與肥胖、胰島素抵抗及性激素代謝異常相關(guān)，提示各種原因引起的Nesfatin-1水平改變可能參與PCOS的發(fā)生、發(fā)展，但其具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。

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（童穎丹 編輯）

Changes of serum levels of nesfatin-1 in patients with newly-diagnosed polycystic ovary syndrome

Wen-qiong XU,Hai-hua HUANG,Hua-xia GAN,Shan JIANG
(Department of Endocrinology,the First Affiliated Hospital,Nanchang University,Nanchang,Jiangxi 330006,P.R.China)

【Objective】To investigate the change of serum nesfatin-1 in patients with newly-diagnosed polycystic ovary syndrome(PCOS).【Methods】A total of 61 patients with PCOS were divided into two groups according to body mass index(BMI):34 cases in over-weight group(BMI≥25 kg/m2,OW group)and 27 cases in normal-weight group(BMI＜25 kg/m2,NW group).Healthy female subjects(30 cases)were included as controls.Serum level of nesfatin-1 was assayed by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA).Fasting plasma glucose(FPG),fasting insulin(FINS),triglyceride(TG),total cholesterol(TC),high-density lipoprotein(HDL),low-density lipoprotein(LDL),luteinizing hormone(LH),follicle-stimulating hormone(FSH)and testosterone(T)levels were also determined.Then BMI,waist-hip ratio(WHR)and HOMA-IR were calculated.【Results】Serum nesfatin-1 level in the PCOS patients was significantly lower than that in the controls(P＜0.05).The level of nesfatin-1 was negatively correlated with BMI,FINS,HOMA-IR,LH and T.Multiple linear regression analysis showed that HOMA-IR,LH and T were the independent factors related to the serum nesfatin-1.【Conclusions】Serum nesfatin-1 level in newly-diagnosed PCOS patients is significantly lower than that in controls.Nesfatin-1 may play a role in the development of PCOS,but the specific mechanism needs to be further studied.

polycystic ovary syndrome;nesfatin-1;insulin resistance;obesity

R711.75

A

1005-8982（2015）35-0066-04

2015-06-29