張維君

【中圖分類(lèi)號(hào)】R563.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）是一組以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈為原發(fā)病的臨床和病理生理綜合癥。當(dāng)>30%的肺動(dòng)脈被栓子堵塞時(shí)易出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變，最終造成右心功能障礙，甚至死亡。PE根據(jù)栓子不同可分為肺血栓栓塞癥（Pulmonary thromboembolism，PTE）、脂肪栓塞綜合癥、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等，其中以PTE最為常見(jiàn)，本文只對(duì)PTE的治療進(jìn)行論述，以下所提PE即指PTE。近年來(lái)對(duì)急性肺栓塞的診斷治療有了些許新的認(rèn)識(shí)，2014年8月歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）就急性肺栓塞的診斷治療撰寫(xiě)了新的指南，本文就治療部分做簡(jiǎn)要介紹。

1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2014歐洲心臟病學(xué)會(huì)《關(guān)于急性肺栓塞診斷和治療指南》[1]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新指南）細(xì)化了風(fēng)險(xiǎn)分層。急性肺栓塞嚴(yán)重程度的臨床分級(jí)院內(nèi)早期死亡風(fēng)險(xiǎn)或30天死亡率為依據(jù)，這對(duì)臨床診斷及選擇治療方案具有重要作用[2]。高危肺栓塞定義為出現(xiàn)休克或持續(xù)低血壓，不出現(xiàn)則為非高危肺栓塞。低血壓定義為收縮

壓<90 mmHg，或收縮壓下降≥40 mmHg，持續(xù)

15 min，而非新發(fā)的心律失常、低血容量，或膿毒癥導(dǎo)致。非高?；颊吒鶕?jù)PESI分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)或sPESI≥1分為中危。對(duì)于中?；颊?，超聲心動(dòng)圖已經(jīng)診斷為PE，并證明右心室運(yùn)動(dòng)障礙，或者CT顯示右心室擴(kuò)大

（RV/LV≥0.9），若兩者均為陽(yáng)性則為中高危，否則為中低危，PESI分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)或sPESI=0分則為低危。高?；颊咝栊谐跏荚俟嘧⒅委?，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，可考慮手術(shù)取栓術(shù)或經(jīng)皮導(dǎo)管溶栓術(shù)；中高?；颊咝杩鼓芮斜O(jiān)測(cè)病情變化，必要時(shí)行補(bǔ)救性再灌注；中低?；颊邞?yīng)住院抗凝治療，對(duì)于確診PE或肌鈣蛋白升高者也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)；低?；颊邉t可早期出院家庭治療，但對(duì)于PESI分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)或sPESI=0分的患者，若出現(xiàn)生物標(biāo)記物升高或影像學(xué)提示右心室功能改變患者應(yīng)化為中低危組，不適合家庭治療[3]。見(jiàn)表1。

2 溶栓治療

在沒(méi)有絕對(duì)禁忌證的情況下，ACCP對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的急性大面積肺栓塞患者目前IB級(jí)水平的證據(jù)推薦溶栓治療[4]，ESC則摒棄了“大面積”的概念，只要是在沒(méi)有絕對(duì)禁忌證的情況下，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的肺栓塞患者推薦行溶栓治療，證據(jù)級(jí)別為ⅠB級(jí)。對(duì)中-高危肺栓塞患者，出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)失代償?shù)呐R床跡象，推薦溶栓治療，證據(jù)級(jí)別ⅡaB。

與單獨(dú)應(yīng)用普通肝素相比，急性PE溶栓治療可以更快的恢復(fù)肺血流灌注[5]。早期解除肺血管阻塞可以使肺動(dòng)脈壓力和阻力快速下降，同時(shí)可以改善右心室功能[6]。

常用的溶栓治療推薦仍為尿激酶、鏈激酶及rtPA，雖然瑞替普酶、去氨譜酶及替奈普酶均在PE中有結(jié)果出爐[7-9]，但尚未寫(xiě)進(jìn)指南。

2、sPESI：0分=30天死亡風(fēng)險(xiǎn)1%[95%可信區(qū)間（CI）0.0%～2.1%]；≥1分=30天死亡風(fēng)險(xiǎn)10.9%（95%CI8.5%～13.2%）。

在應(yīng)用鏈激酶或尿激酶溶栓治療時(shí)應(yīng)停用普通肝素，但如果應(yīng)用rtPA溶栓則應(yīng)繼續(xù)使用普通肝素。已應(yīng)用低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉抗凝的患者，溶栓治療開(kāi)始時(shí)，應(yīng)過(guò)渡為普通肝素，停止注射低分子量肝素（2次/d）12 h后，或者停止注射低分子量肝素或磺達(dá)肝葵鈉（1次/d）24 h后再使用普通肝素。由于普通肝素抗凝的可逆性，可能降低溶栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，故溶栓治療結(jié)束后繼續(xù)使用普通肝素幾個(gè)小時(shí)，再改用低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉更為合理。

3 肺血栓切除術(shù)及經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療

對(duì)于高危患者，在有溶栓禁忌證或溶栓失敗的情況下，新指南推薦，可行外科肺動(dòng)脈血栓切除術(shù)，推薦級(jí)別為ⅠC級(jí)。

肺血栓切除術(shù)是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的操作技術(shù)。有研究證實(shí)，在血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)障礙前，快速進(jìn)行系統(tǒng)性及個(gè)體化適應(yīng)癥評(píng)估后的圍手術(shù)期病死率為6%或者更少[10]。術(shù)前溶栓會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但并不是栓子切除術(shù)的絕對(duì)禁忌癥[9]。

對(duì)于全劑量靜脈溶栓禁忌或失敗的患者，作為手術(shù)肺動(dòng)脈栓子清除術(shù)的替代治療，應(yīng)考慮經(jīng)皮導(dǎo)管治療，新指南推薦級(jí)別為ⅡaC。

介入治療的目的是通過(guò)清除阻塞主肺動(dòng)脈的血栓，從而使右心室功能恢復(fù)，進(jìn)而改善癥狀和生存率[11]。對(duì)于有溶栓治療絕對(duì)禁忌癥的患者，介入治療可以選擇：1）豬尾導(dǎo)管或漂浮導(dǎo)管碎栓術(shù)；2）運(yùn)用流體動(dòng)力導(dǎo)管裝置行流變血栓切除術(shù)；3）運(yùn)用負(fù)壓導(dǎo)管行導(dǎo)管血栓抽吸術(shù)；4）血栓旋磨切除術(shù)。另外，沒(méi)有溶栓絕對(duì)禁忌癥的患者，首選經(jīng)導(dǎo)管局部溶栓[12]。

4 初始抗凝

高危肺栓塞患者，應(yīng)立即啟動(dòng)靜脈普通肝素抗凝治療，新指南推薦級(jí)別為ⅠC級(jí)。

對(duì)于中、低危肺栓塞患者，新指南對(duì)注射用抗凝劑和VKA的聯(lián)合抗凝治療的推薦為：（1）肺栓塞高度或中度臨床可能性患者，診斷過(guò)程中推薦啟動(dòng)注射抗凝治療，不必延遲（ⅠC）。（2）對(duì)多數(shù)患者，推薦LMWH或磺達(dá)肝癸鈉為急性期注射抗凝治療的方式（ⅠA）。（3）推薦VKA，與注射抗凝治療同步進(jìn)行，使INR 達(dá)到目標(biāo)值2.5（范圍2.0～3.0）（ⅠB）。

基于近年來(lái)新型口服抗凝藥治療肺栓塞的療效和安全性的證據(jù)，新指南首次推薦新型口服抗凝藥用于肺栓塞的治療和復(fù)發(fā)預(yù)防，包括Xa因子抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，以及直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制劑，如達(dá)比加群。

盡管4種新型口服抗凝藥治療急性VTE的臨床研究均達(dá)到主要終點(diǎn)，但在設(shè)計(jì)上略有不同。達(dá)比加群（RE-COVER研究）[13-14]和阿哌沙班（AMPLIFY 研究）[15]的主要安全性終點(diǎn)為主要出血，利伐沙班（EINSTEIN DVT研究和EINSTEIN PE研究）[16-17]和依度沙班（HOKUSAI-VTE研究）[18]的主要安全性終點(diǎn)為主要或臨床相關(guān)非主要出血；對(duì)于主要出血這一指標(biāo)，AMPLIFY研究達(dá)到了優(yōu)效終點(diǎn)，阿哌沙班較傳統(tǒng)藥物治療主要出血風(fēng)險(xiǎn)降低69%。

目前尚沒(méi)有研究直接比較不同新型口服抗凝藥的有效性和安全性，但有薈萃分析間接進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示，4種藥物在VTE復(fù)發(fā)方面無(wú)差異；阿哌沙班在主要出血、主要或臨床相關(guān)非主要出血方面優(yōu)于達(dá)比加群和依度沙班；阿哌沙班和利伐沙班在主要出血方面無(wú)差異，但在主要或臨床相關(guān)非主要出血方面，阿哌沙班優(yōu)于利伐沙班；利伐沙班和達(dá)比加群在主要出血方面無(wú)差異；利伐沙班和依度沙班之間無(wú)差異[19]。

下面介紹以下新指南對(duì)新型口服抗凝劑治療的推薦：（1）作為注射抗凝劑與VKA聯(lián)合抗凝治療的替代治療，推薦利伐沙班抗凝治療（15 mg，2次/d持續(xù)3周，隨后20 mg/次，1次/d）（ⅠB）。（2）作為注射抗凝劑與VKA聯(lián)合抗凝治療的替代治療，推薦阿哌沙班抗凝治療（10 mg/次，2次/d，持續(xù)7天，隨后

5 mg/次，2次/d）（ⅠB）。（3）急性期注射抗凝劑治療后，作為VKA的替代抗凝治療，推薦服用達(dá)比加群酯（150 mg/次，2次/d，而≥80歲患者或合用維拉帕米者110 mg/次，2次/d）（ⅠB）。（4）急性期注射抗凝劑治療后，作為VKA的替代抗凝治療，推薦使用依杜沙班（ⅠB）。（5）嚴(yán)重腎功能損害的患者不推薦使用新型口服抗凝劑（肌酐清除率<30 ml/min不推薦利伐沙班、達(dá)比加群酯、依杜沙班，肌酐清除

率<25 ml/min不推薦阿哌沙班）（ⅢA）。

5 抗凝持續(xù)時(shí)間

繼發(fā)于短暫（可逆性）誘發(fā)因素的肺栓塞患者， 推薦口服抗凝治療3個(gè)月（ⅠB）。不明原因肺栓塞患者，推薦口服抗凝治療至少3個(gè)月（ⅠA）。不明原因肺栓塞首次發(fā)病以及出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，應(yīng)考慮延長(zhǎng)口服抗凝治療（ⅡaB）。不明原因肺栓塞第二次發(fā)病的患者，推薦無(wú)限期抗凝治療（ⅠB）。如果需要延長(zhǎng)抗凝治療，作為VKA的替代治療（除非嚴(yán)重腎功能損害的患者），應(yīng)該考慮利伐沙班（20 mg/次，

1次/d）、達(dá)比加群酯（150 mg/次，2次/d，而≥80歲患者或合用維拉帕米者，110 mg/次，2次/d）或阿哌沙班（2.5 mg/次，2次/d）治療（ⅡaB）。延長(zhǎng)抗凝治療的患者，應(yīng)該定期進(jìn)行 風(fēng)險(xiǎn)-獲益比的重新評(píng)價(jià)（ⅠC）。拒絕服用或不能耐受任何抗凝劑的患者，作為深靜脈血栓栓塞癥二級(jí)預(yù)防的延長(zhǎng)治療，可以考慮阿司匹林（ⅡbB）。肺栓塞合并癌癥的患者， 起初的3～6個(gè)月內(nèi)應(yīng)該考慮體重調(diào)整的LMWH皮下注射（ⅡaB）。肺栓塞合并癌癥的患者，應(yīng)該考慮延長(zhǎng)抗凝治療，無(wú)限期或直至癌癥治愈（ⅡaC）。

對(duì)于抗凝治療的時(shí)間，新指南認(rèn)為抗凝3個(gè)月后停藥與6～12個(gè)月后停藥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似，此外，盡管延長(zhǎng)治療時(shí)間可降低約90%的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但獲益會(huì)被每年超過(guò)1%的出血風(fēng)險(xiǎn)所抵消[20]。新指南推薦至少抗凝治療3個(gè)月。

6 靜脈濾器

急性PE患者，抗凝治療絕對(duì)禁忌，應(yīng)該考慮下腔靜脈濾器置入（ⅡaC）。即使抗凝強(qiáng)度達(dá)到治療水平肺栓塞仍復(fù)發(fā)時(shí)，亦應(yīng)考慮下腔靜脈濾器置入（ⅡaC）。但不推薦肺栓塞患者常規(guī)使用下腔靜脈濾器（ⅢA）。

綜上所述，新指南對(duì)急性肺栓塞的治療作了較為全面的推薦，為眾多肺栓塞患者創(chuàng)造福音！

參考文獻(xiàn)

[1] Konstantinides SV， Torbicki A， Agnelli G，et al， 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.Eur Heart J，2014，35（43）：3033，3069a-3069k.

[2] Meyer G， Vicaut E， Danays T， Agnelli G， Becattini C， et al，.Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med，2014，370（15）：1402-1411.

[3] Spirk D， Aujesky D， Husmann M， et al. The SWIss Venous Thromboembolism Registry （SWIVTER）. Thromb Haemost， 2011，106（5）：978-984.

[4] Guyatt GH，Norris SL，Schulman S. Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，53S-70S.

[5] Dalla-Volta S， Palla A， Santolicandro A， et al.alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment of acute pulmonary embolism. Plasminogen activa- tor Italian multicenter study 2. J Am Coll Cardiol，2001，20（3）：520-526.

[6] Goldhaber SZ， Haire WD， Feldstein ML， et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism： randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet，2002，341（8844）：507-511.

[7] Tebbe U， Graf A， Kamke W， et al. Hemodynamic effects of double bolus reteplase versus alteplase infusion in massive pulmonary embolism. Am Heart J，2005，138（1）：39-44.

[8] Tebbe U， Bramlage P， Graf A， et al. Desmoteplase in acute massive pulmonary thromboembolism. Thromb Haemost， 2009，101（3）：557-562.

[9] Kline JA， Nordenholz KE， Courtney DM， et al. Treatment of submassive pulmonary embol- ism with tenecteplase or placebo： cardiopulmonary outcomes at three months （TOPCOAT）： Multicenter double-blind， placebo-controlled randomized trial. J Thromb Haemost，2014.

[10] MalekanR，SaundersPC，YuCJ，et al.Peripheral extracorporeal membrane oxygenation： comprehensive therapy for high- risk massive pulmonary embolism. Ann Thorac Surg， 2012，94（1）：104-108.

[11] Engelberger RP， Kucher N. Catheter-based reperfusion treatment of pulmonary embolism. Circulation， 2011，124（19）：2139-2144.

[12] Kuo WT， Gould MK， Louie JD， et al. Catheter- directed therapy for the treatment of massive pulmonary embolism： systematic review and meta-analysis of modern techniques. J Vasc Interv Radiol，2009，20（11）： 1431-1440.

[13] Berger RM， Beghetti M， Humpl T， et al. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension： a registry study. Lancet， 2012，379（15）：537-546.

[14] Beghetti M， Berger RM， Schulze-Neick I， et al. Diagnostic evaluation of paediatric pulmonary hypertension in current clinical practice. Eur Respir J，2013，42（3）：689-700.

[15] Agnelli G， Buller HR， Cohen A， et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med， 2013，369（9）：799-808.

[16] Bauersachs R， Berkowitz SD， Brenner B， et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med，2010，363（26）：2499-2510.

[17] Buller HR， Prins MH， Lensin AW， et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med，2012，366（14）：1287-1297.

[18] Buller HR， Decousus H， Grosso MA， et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med，2013，369（15）：1406-1415.

[19] Van der Hulle T， Kooiman J， et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism： a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost，2014，12（3）：320-328.

[20] Schulman S， Granqvist S， Holmstrom M， et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med，2008，336（6）： 393-398.