李 鑫，王黎洲，李 興，宋 杰，蔣天鵬，周 石

重度頸動脈狹窄目前被認為是引起腦卒中的一個高危因素，其所導致的腦組織低灌注可能與認知功能障礙密切相關，甚至是一個重要的誘發(fā)機制，也許是導致頸動脈狹窄患者認知功能降低的主要原因之一[1-2]。 頸動脈支架成形術（CAS）能改善頸動脈狹窄患者腦組織血流灌注，可能是預防認知功能障礙的合理手段[3-5]。先前一些大規(guī)模隨訪研究表明CAS術后患者神經(jīng)功能、認知能力及心理因素等方面的改善逐漸減弱，甚至無效[6-7]。 Chen 等[8]近期研究提示，CAS術治療能顯著改善狹窄程度＞80%的無癥狀頸動脈狹窄患者的認知功能。以上研究差別很難甄別。一些研究顯示腦微血管病變，包括糖尿病微血管并發(fā)癥，是導致認知功能障礙的原因之一[9-10]。基于此觀點，我們推測CAS術后非糖尿病患者的認知功能能夠得到一定程度改善，但并不適用于糖尿病患者。

血清S-100 B蛋白是一種存在于細胞質內或星形膠質細胞膜上的神經(jīng)蛋白[11]。神經(jīng)細胞受到損傷后會釋放S-100 B蛋白進入腦脊液內并隨后進入體循環(huán)，被視為與缺血性腦損傷密切相關的生化標記物[12-14]。血清S-100 B蛋白水平可能是顯示缺血性腦損傷在CAS術后是否得到改善的有用指標[15]。為此，我們設計了前瞻性研究，旨在探討重度頸動脈狹窄伴和不伴糖尿病患者CAS術后認知功能改善是否存在差別。

1 材料與方法

1.1 入組患者情況

本研究遵循赫爾辛基宣言，研究方案獲得貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準。收集2010年9月至2013年4月期間在貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院、貴州省腫瘤醫(yī)院、貴陽醫(yī)學院附屬白云醫(yī)院接受CAS治療的128例重度頸動脈狹窄（狹窄率＞80%）患者的臨床資料，入組患者術前2周均未發(fā)生任何程度腦梗死或接受過與腦梗死相關治療[16]。CAS術前接受過頸動脈內膜剝脫術患者被排除在本研究外。所有入組患者CAS術治療前均簽署知情同意書。

1.2 CAS手術方法

術前了解患者心肺功能、肝功能、凝血功能，排除手術禁忌證。盡可能完善頸部血管彩色超聲及頭頸部血管增強CT等影像學檢查，了解頸動脈狹窄程度及其顱內分支情況。

手術由2名介入科和2名神經(jīng)外科醫(yī)師施行，使用Smart頸動脈支架（美國Cordis公司）和Wallstent頸動脈支架（美國Boston Scientific公司）；認知功能評估及血清S-100 B蛋白測定等由2名神經(jīng)內科醫(yī)師進行。CAS手術成功標準：術后靶血管殘余狹窄率＜20%且遠端血流改善達到心肌梗死溶栓（TIMI）分級 3 級標準[16]。

術后所有患者常規(guī)監(jiān)測生命體征及神經(jīng)系統(tǒng)體征3 d，為預防高灌注腦出血，收縮壓均控制于100～140 mmHg；予以低分子肝素抗凝治療[17]；口服氯吡格雷（75 mg/d）、阿司匹林（100 mg/d）3 個月以上，每3～6個月復查一次血小板及凝血功能。術后臨床隨訪由2名介入科和2名神經(jīng)內科醫(yī)師組成的獨立小組進行，包括術后藥物治療、認知功能評估，血清S-100 B蛋白檢測和頸部血管超聲了解支架通暢率等。

1.3 認知功能評估和S-100 B蛋白測定

術前1～3 d及術后3個月，分別由同一神經(jīng)內科醫(yī)師對同一患者作認知功能評估。認知功能檢測包括簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、Montreal認知評估量表（MoCA）、Alzheimer評定量表認知分表（ADAS-Cog）、畫鐘測驗（CDT）和修訂版長谷川癡呆量表（HDS-R）評價。同時，采集患者血液標本，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（美國BioVendor公司）測定血清S-100 B蛋白水平。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 16.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行比較和分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標準差表示，對沒有正態(tài)分布變量通過對數(shù)變換后用同樣方法表示。連續(xù)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準偏差表示，離散數(shù)據(jù)用計數(shù)或百分比表示。比較各組間分類數(shù)據(jù)用卡方檢驗，各組間連續(xù)未配對數(shù)據(jù)比較用獨立樣本t檢驗，成對連續(xù)數(shù)據(jù)比較用配對樣本t檢驗，排名數(shù)據(jù)組比較用Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗，血清S-100 B蛋白水平與認知功能變化相關性用Spearman相關系數(shù)評估。所有顯著性檢驗均為雙側，P＜0.05視為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

重度頸動脈狹窄伴糖尿病（n=52，伴糖尿病組）和不伴糖尿?。╪=76，不伴糖尿病組）患者間性別、年齡、吸煙等基礎參數(shù)和體質指數(shù)（BMI）、伴血脂異常、伴高血壓等臨床特征，均無明顯差異（表1）。

表1 重度頸動脈狹窄伴和不伴糖尿病組患者基本特征參數(shù)

CAS術治療前兩組患者基礎認知功能無明顯差異。術后3個月，不伴糖尿病組MMSE、MoCA、ADAS-Cog、CDT 評分均較術前顯著改善（P＜0.01），HDS-R評分較術前無變化（P=0.185）；而伴糖尿病組 MMSE、MoCA、ADAS-Cog、CDT、HDS-R 評分均較術前無明顯改善（P＞0.05）。術后3個月，不伴糖尿病組MMSE、MoCA、ADAS-Cog與伴糖尿病組相比，得到顯著改善（P＜0.05）；CDT、HDS-R 評分與伴糖尿病組相比，無明顯差別（P＞0.05）（表2）。

CAS術前血清S-100 B蛋白水平在兩組間無明顯差別。不伴糖尿病組CAS術后血清S-100 B蛋白水平（0.10±0.04）ng/ml較術前（0.11±0.04）ng/ml顯著下降（P=0.000）；伴糖尿病組CAS術后血清S-100 B 蛋白水平（0.12±0.03）ng/ml較術前（0.12±0.04）ng/ml無明顯變化（P=0.159）（圖1）。血清 S-100 B 蛋白水平下降與 MMSE（r=0.38，P＜0.01）、MoCA（r=0.39，P＜0.01）、ADAS-Cog（r=0.19，P＜0.05）評分改善相關（圖2）。

表2 CAS術前術后伴和不伴糖尿病組認知功能評價結果

圖1 CAS術前和術后3個月伴和不伴糖尿病組血清S-100 B蛋白水平變化

3 討論

目前有不少研究認為，嚴重頸動脈狹窄患者接受CAS術治療后認知功能會發(fā)生改變[18-19]，然而不同研究所得出的結論卻有很大差異，仍存在爭議[6，19-22]。 Gaudet等[6]報道 CAS 術后 1 d 內患者出現(xiàn)認知功能下降，考慮可能與支架植入直接相關。Grunwald等[21]研究表明，嚴重頸動脈狹窄伴認知功能障礙患者接受CAS術后認知功能均較術前有顯著改善。這些研究結果表明，頸動脈狹窄伴認知功能障礙患者接受CAS術治療所產(chǎn)生的認知功能改善，可能僅限于某些特定患者。Chen等[8]研究表明，對狹窄程度＞80%的無癥狀頸動脈狹窄患者行CAS術治療，可顯著改善認知功能。本研究也表明，CAS術成功實施可顯著改善嚴重頸動脈狹窄伴糖尿病患者的認知功能。

圖2 血清 S-100 B 蛋白水平與 MMSE（A）、MoCA（B）、ADAS-Cog（C）、CDT（D）、HDS-R（E）相關性變化

認知功能障礙的預防和治療，應合理聚焦于導致頸動脈狹窄患者認知功能障礙的可能機制[23]。頸動脈狹窄發(fā)展到認知能力衰退的機制，可能歸因于腦灌注不足和微梗死病灶產(chǎn)生。伴和不伴糖尿病的頸動脈狹窄患者接受CAS治療后認知功能改善，可能是頸動脈狹窄和S-100 B蛋白水平在術后得到有效改善的緣故。伴和不伴糖尿病的頸動脈狹窄患者之間認知功能改善存在差異的原因，可能在于CAS術后未改善伴糖尿病患者的認知功能。筆者認為，采用CAS術治療同時伴發(fā)微血管功能障礙和糖尿病的頸動脈狹窄患者可能是有益的，但尚需進一步研究證明這一假設。

本研究結果提示，CAS術治療能顯著改善嚴重頸動脈狹窄不伴糖尿病患者的認知功能，但對伴糖尿病患者的療效卻不明顯；CAS術后能誘導嚴重頸動脈狹窄不伴糖尿病患者血清S-100 B蛋白濃度發(fā)生顯著下降，但在伴糖尿病患者中該趨勢未觀察到；CAS術后認知功能改善可能與血清S-100 B蛋白水平下降相關。

本研究也有一定局限性，如把接受過動脈內膜切除術的動脈狹窄患者排除在研究對象外，而該類患者可能不失為較好的對照組。研究結果在伴和不伴糖尿病兩組患者間雖存在統(tǒng)計學差異，但總體樣本量較小，對認知功能及血清S-100 B蛋白水平的評估仍不夠廣泛。另外，CAS術后可能會影響研究結果的因素，如術后殘余狹窄率、術前是否有過短暫性腦缺血發(fā)作或卒中、有癥狀與無癥狀狹窄等未納入研究分析。

綜上所述，CAS術對重度頸動脈狹窄伴和不伴糖尿病患者認知功能的作用機制，可能在于改善了腦組織血流灌注。CAS術后頸動脈狹窄伴認知功能障礙患者認知功能恢復存在個體差異，認知功能改善程度與血清S-100 B蛋白水平降低相關。頸動脈狹窄伴糖尿病患者認知功能障礙無明顯改善，且S-100 B蛋白水平無明顯變化。伴和不伴糖尿病患者認知功能障礙的機制可能不同，單純改善缺血情況不能改善伴糖尿病患者認知功能障礙。

[1]Sztriha LK,Nemeth D,Sefcsik T,et al.Carotid stenosis and the cognitive function[J].J Neurol Sci,2009,283:36-40.

[2]Rocque BG,Jackson D,Varghese T,et al.Impaired cognitive function in patients with atherosclerotic carotid stenosis and correlation with ultrasound strain measurements[J].J Neurol Sci,2012,322:20-24.

[3]Takaiwa A,Hayashi N,Kuwayama N,et al.Changes in cognitive function during the 1-year period following endarterectomy and stenting of patients with high-grade carotid artery stenosis[J].Acta Neurochir（Wien）,2009,151:1593-1600.

[4]Turk AS,Chaudry I,Haughton VM,et al.Effect of carotid artery stenting on cognitive function in patients with carotid artery stenosis:preliminary results[J].AJNR Am J Neuroradiol,2008,29:265-268.

[5]彭應龍，宋 莉，佟小強，等.頸動脈支架成形術血流動力學改變的影響因素分析[J].介入放射學雜志，2013，22：535-539.

[6]Gaudet JG,Meyers PM,Mckinsey JF,et al.Incidence of moderate to severe cognitive dysfunction in patients treated with carotid artery stenting[J].Neurosurgery,2009,65:325-329;discussion 329-330.

[7]Aleksic M,Huff W,Hoppmann B,et al.Cognitive function remains unchanged after endarterectomy of unilateral internal carotid artery stenosis under local anaesthesia[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2006,31:616-621.

[8]Chen YH,Lin MS,Lee JK,et al.Carotid stenting improves cognitive function in asymptomatic cerebral ischemia[J].Int J Cardiol,2012,157:104-107.

[9]Schmieder RE,Schmidt BM,Raff U,et al.Cerebral microangiopathy in treatment-resistant hypertension[J].J ClinHypertens（Greenwich）,2011,13:582-587.

[10]Qiu C,Cotch MF,Sigurdsson S,et al.Retinal and cerebral microvascular signs and diabetes:the age,gene/environment susceptibility-Reykjavik study[J].Diabetes,2008,57:1645-1650.

[11]Connolly ES,Winfree CJ,Rampersad A,et al.Serum S100B protein levels are correlated with subclinical neurocognitive declines after carotid endarterectomy[J].Neurosurgery,2001,49:1076-1082.

[12]Mussack T,Hauser C,Klauss V,et al.Serum S-100 B protein levels during and after successful carotid artery stenting or carotid endarterectomy[J].J Endovasc Ther,2006,13:39-46.

[13]Scarcello E,Morrone F,Piro P,et al.Protein S-100 B as biochemical marker of brain ischemic damage after treatment of carotid stenosis[J].Ann Vasc Surg,2011,25:975-978.

[14]Sahlein DH,HeyerEJ,Rampersad A,etal.Failure of intraoperative jugular bulb S-100 B and neuron-specific enolase sampling to predict cognitive injury after carotid endarterectomy[J].Neurosurgery,2003,53:1243-1249.

[15]Mussack T,Klauss V,Ruppert V,et al.Rapid measurement of S-100 B serum protein levels by Elecsys S100 immunoassay in patients undergoing carotid artery stenting or endarterectomy[J].Clin Biochem,2006,39:349-356.

[16]Kao HL,Lin MS,Wang CS,et al.Feasibility of endovascular recanalization for symptomatic cervical internal carotid artery occlusion[J].J Am Coll Cardiol,2007,49:765-771.

[17]牟 凌，顧斌賢，王 武，等.頸動脈支架成形術后肝素與低分子肝素抗凝效果和安全性比較[J].介入放射學雜志，2013,22： 972-975.

[18]Lal BK,Younes M,Cruz G,et al.Cognitive changes after surgery vs stenting for carotid artery stenosis[J].J Vasc Surg,2011,54:691-698.

[19]Altinbas A,van Zandvoort MJ,van den Berg E,et al.Cognition after carotid endarterectomy or stenting:a randomized comparison[J].Neurology,2011,77:1084-1090.

[20]Goldberg JB,Goodney PP,Kumbhani SR,et al.Brain injury after carotid revascularization:outcomes,mechanisms,and opportunities for improvement[J].Ann Vasc Surg,2011,25:270-286.

[21]Grunwald IQ,Papanagiotou P,Reith W,et al.Influence of carotid artery stenting on cognitive function [J].Neuroradiology,2010,52:61-66.

[22]Ishihara H,Oka F,Shirao S,et al.Cognitive outcome differences on the side of carotid artery stenting[J].J Vasc Surg,2013,57:125-130.

[23]Murata K,Fujiki M,Ooba H,et al.Cognitive alteration after carotid revascularization is correlated with cortical GABA（B）-ergic modulations[J].Neurosci Lett,2011,500:151-156.