陸小波 謝青

·綜 述·

慢加急性肝衰竭預(yù)后評估研究進(jìn)展

陸小波 謝青

慢加急性肝衰竭（Acute-on-Chronic Liver Failure，ACLF）是近年來日益被關(guān)注的以肝功能衰竭為主要表現(xiàn)的一類臨床綜合征，其特點(diǎn)為起病急驟且預(yù)后較差，3月內(nèi)的短期死亡率高達(dá)50%～90%［1］，各國對ACLF制訂了各種相關(guān)定義，目前較為廣泛接受的定義是由歐洲肝病學(xué)會（European Association for the Study of Liver，EASL）提出，其定義為在已有慢性肝病的基礎(chǔ)上，由于各種促發(fā)因素的作用引起急性肝功能惡化，最終導(dǎo)致一個或多個器官衰竭［1］。近年來，隨著對ACLF的不斷研究和認(rèn)識，在ACLF的病理生理和治療等方面有了較多的進(jìn)展，目前學(xué)者們開始將目光聚焦于如何在病程的早期對ACLF患者的短期及長期預(yù)后作出評估，為后續(xù)的治療決策提供指導(dǎo)及參考，提高生存率，最大限度地改善患者生存質(zhì)量。

Kama等于2012年在Ovid Embase和Ovid Medline數(shù)據(jù)庫中以肝硬化、肝衰竭、預(yù)后等詞條建立邏輯關(guān)系后搜索出數(shù)據(jù)庫中的2382篇相關(guān)文獻(xiàn)，按照相關(guān)篩選條件，閱讀了347篇文獻(xiàn)的摘要及其中159篇文獻(xiàn)的全文，最終篩選出其中研究ACLF預(yù)后的文獻(xiàn)，并列出最常見的可能影響預(yù)后的危險因素，共七類：第一類為臨床因素，包括年齡、肝性腦病、性別、上消化道出血、腹水、腎衰竭、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、菌血癥等；第二類為病毒學(xué)指標(biāo)，如HBV DNA載量、e抗原、HBV基因分型等；第三類為生物學(xué)指標(biāo)，包括膽紅素、凝血酶原時間、白蛋白、血小板計(jì)數(shù)等；第四類為血流動力學(xué)指標(biāo)，包括肝靜脈壓力梯度；第五類為肝臟形態(tài)學(xué)指標(biāo)，包括肝臟纖維化分級、肝臟炎癥分級等；第六類為各項(xiàng)評分，包括MELD（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評分、CTP（Child-Turcotte-Pugh，CTP）評分、SOFA（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）評分等；第七類為治療方法指標(biāo)，包括抗病毒治療、人工肝、肝移植等［2］。因ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)差異、實(shí)驗(yàn)室測量方法不同等原因，大部分危險因素在各項(xiàng)研究中尚存在較明顯差異，其中生物學(xué)指標(biāo)、評分系統(tǒng)兩項(xiàng)結(jié)論較為一致，因此，本文著重從這兩方面來介紹近年來慢加急性肝衰竭預(yù)后評估的進(jìn)展。

一、慢加急性肝衰竭常見預(yù)后模型研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

目前常見的肝衰竭預(yù)后模型有KCH（King's College Hospital，KCH）標(biāo)準(zhǔn)、倫敦標(biāo)準(zhǔn)、Clichy標(biāo)準(zhǔn)、重型病毒性肝炎評分標(biāo)準(zhǔn)、MELD評分、CTP評分、SOFA評分等，多數(shù)研究表明，MELD評分、MELD-Na評分、CTP評分、SOFA評分、CLIF-SOFA評分、CLIF-C OF評分及CLIF-C ACLF評分對于ACLF患者的預(yù)后有評估意義，尤其是最近幾年來建立的一些新型ACLF預(yù)后評分，對不同病因引起的ACLF具有較好的預(yù)后評估價值，而且正在被臨床醫(yī)師逐漸接受。

（一）MELD評分及MELD-Na評分

2001年，Kamath等選取了4組獨(dú)立病人的資料：肝硬化失代償住院患者、非膽汁淤積性肝硬化門診患者、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者和上世紀(jì)80年代非選擇性肝硬化患者進(jìn)行研究，提出了MELD評分的計(jì)算公式：

R=9.6×ln（肌酐mg/d L）+3.8×ln（膽紅素mg/d L）+ 11.2×ln（INR）+6.4×病因（病因：膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因肝硬化為1）。

MELD評分有以下優(yōu)點(diǎn)：①M(fèi)ELD評分中無腹水、肝性腦病等主觀性指標(biāo)，均以客觀的實(shí)驗(yàn)室檢查作為依據(jù)，使用的三個指標(biāo)易獲取，可重復(fù)測定，唯一需人為解釋的指標(biāo)是病因；②MELD評分中，分值無上下限，可充分評價病情，且因MELD分值是連續(xù)的，能較好的區(qū)分出病情的輕重。

2006年Biggins等在MELD模型的基礎(chǔ)上，加入了血清Na這一生化指標(biāo)，建立了一個新的模型：MELD-Na=MELD +1.59×（135-Na+）。（單位為mmol/L）

多項(xiàng)國內(nèi)外研究表明，MELD評分確實(shí)可用于評估ACLF患者預(yù)后，且Zhang Q等［3］認(rèn)為MELD-Na評分在評估由CLIF-SOFA標(biāo)準(zhǔn)診斷出的ACLF患者預(yù)后時較MELD評分更準(zhǔn)確。

（二）CTP評分

CTP評分（分級）是由40余年前Child和Turcotte創(chuàng)立Child-Turcotte分級，并且由Pugh予以完善并形成的（表1）。

CTP評分有以下優(yōu)點(diǎn)：①CTP評分中各項(xiàng)指標(biāo)均為常規(guī)檢查，數(shù)據(jù)易取得，計(jì)算方便；②CTP評分中包含腹水，作為CTP評分中的重要指標(biāo)，代表了門脈高壓的并發(fā)癥對病情的影響。

相應(yīng)CTP評分也有一些不足：①CTP評分中的腹水、肝性腦病為主觀性指標(biāo)，實(shí)際評分過程中可能出現(xiàn)偏差；②CTP評分存在不精確性，對于同一分級內(nèi)的病人，不能明確區(qū)分出病情的輕重；③CTP分級狹窄，對判斷病情和臨床選擇治療方案，尤其是從候選名單上篩選肝移植病人有一定困難等。陳慳等［4］通過339例HBV相關(guān)ACLF患者的回顧性分析，認(rèn)為CTP評分雖對于HBV相關(guān)ACLF患者預(yù)后的判斷有一定的意義，但較MELD評分及MELD-Na評分意義小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 CTP評分

（三）SOFA評分、CLIF-SOFA評分、CLIF-C OF評分及CLIF-C ACLF評分

1994年，ESICM（European Society of Intensive Care Medicine）的學(xué)者們在巴黎提出了SOFA評分，目的是描述多器官功能障礙綜合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的發(fā)生發(fā)展并評價發(fā)病率，它的優(yōu)點(diǎn)為所采用的變量均為持續(xù)變量，具有客觀、簡單、容易獲得及可靠的特點(diǎn)，對所評價的器官功能有特異性，并避免了有創(chuàng)傷性的操作。而慢性肝衰竭-序貫性器官衰竭評分（CLIF-SOFA評分）是EASL-慢性肝衰竭小組（Chronic Liver Failure Consortium，CLIF小組）在8個國家29個肝病中心前瞻性觀察研究了1349名肝硬化并發(fā)急性失代償?shù)幕颊叩呐R床特征及預(yù)后，在良好的研究設(shè)計(jì)下，制定了在肝硬化伴有急性失代償表現(xiàn)的患者中診斷ACLF的標(biāo)準(zhǔn)，即CLIF-SOFA評分（表2）［1］。Moreau等［5］已證明CLIF-SOFA評分適用于歐洲酒精性及脂肪肝為主的ACLF患者的診斷及預(yù)后判斷，目前相關(guān)前瞻性研究已在各國多個中心開始進(jìn)行。

由于CLIF-SOFA表格應(yīng)用起來不夠簡便，并且當(dāng)初制定CLIF-SOFA評分標(biāo)準(zhǔn)時多參考了會議及專家意見，根據(jù)部分研究結(jié)果，EASL-CLIF小組應(yīng)用1349名患者的基線資料，在CLIF-SOFA評分的基礎(chǔ)上提出了簡化的器官功能衰竭評分系統(tǒng)，CLIF-C OFs（CLIF Consortium Organ Failure score，CLIFC OFs）［6］（表3）。

對已收錄的1349名患者的資料研究表明［6］，CLIF-C OF評分在診斷ACLF方面確實(shí)比CLIF-SOFA評分更方便且準(zhǔn)確，但是在預(yù)測ACLF患者預(yù)后方面，兩者并無明顯差異，且均不優(yōu)于常用的MELD及MELD-Na評分。為了得出能更好地預(yù)測ACLF患者預(yù)后的模型，Jalan等通過對既得數(shù)據(jù)的分析，考慮了年齡及白細(xì)胞計(jì)數(shù)兩大危險因素，提出了新的評分，CLIF-C ACLF評分：

CLIF-C ACLFs=10×［0.22×CLIF-OFs+0.04×年齡+0.63×ln（白細(xì)胞計(jì)數(shù)）-2］。（其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)單位為× 109/L）目前這一新的評分標(biāo)準(zhǔn)正在前瞻性試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。

表2 CLIF-SOFA評分

表3 CLIF-C OF評分

就目前來看，CLIF-C ACLF評分在驗(yàn)證已收錄的1349名患者28d、90d、180d、365d死亡率方面的準(zhǔn)確性要顯著高于MELD評分、MELD-Na評分、CTP評分，降低了19～28%的預(yù)測錯誤率。

（三）其他模型 為了研究ACLF患者預(yù)后的相關(guān)因素，多采用建立回歸模型的方法，基本可分為單因素及多因素回歸模型，由于ACLF誘因、病因、病程、并發(fā)癥等的多樣性及復(fù)雜性，單因素指標(biāo)不能很好地反映各因素之間的相互關(guān)系及對肝衰竭患者整體預(yù)后的判斷，因此該類研究的熱點(diǎn)集中在多因素分析上。亞洲國家ACLF患者多為HBV相關(guān)，歐洲國家ACLF患者多為酒精性及非酒精性脂肪肝引起的，因此適用于歐洲人種ACLF患者預(yù)后的模型是否適用于亞洲人種ACLF患者的預(yù)后評估仍有待相關(guān)臨床研究，目前已有不少學(xué)者用多因素回歸模型提出了新的HBV相關(guān)的ACLF患者預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)，如Yi ZQ等［7］通過對392例乙肝相關(guān)ACLF患者的回顧性研究所提出的新回歸模型，ROC曲線下面積高達(dá)0.930，95%可信區(qū)間為0.869～0.943，顯著高于MELD評分的ROC曲線下面積，正態(tài)性Z檢驗(yàn)的Z值為3.542，P＜0.0005；Yan H等［8］根據(jù)241例HBV相關(guān)ACLF患者的回顧性分析，在MELD基礎(chǔ)上整合了年齡、肝性腦病等因素提出的integrated MELD評分，ROC曲線下面積大于MELD評分及SOFA評分；Zheng MH等［9］也根據(jù)242例HBV相關(guān)ACLF患者的回顧性研究提出了ROC曲線下面積大于MELD評分的新的回歸模型。當(dāng)然，這些模型因缺少相應(yīng)前瞻性研究驗(yàn)證，并未得到廣泛的認(rèn)可及推廣。

二、預(yù)測慢加急性肝衰竭預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)

（一）常見實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 較為公認(rèn)的預(yù)測ACLF患者預(yù)后較差的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高、肌酐升高、總膽紅素升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞升高等，其余部分實(shí)驗(yàn)室檢查如血鈉、白蛋白、甲胎蛋白等水平是否與ACLF患者預(yù)后直接相關(guān)在不同的研究中差異較大。以血鈉為例，Tang K等［10］通過105例ACLF患者回顧性研究認(rèn)為，血鈉降低為提示ACLF患者預(yù)后較差的因素之一，而Moreau等［6］的前瞻性研究認(rèn)為血鈉水平不能單獨(dú)作為預(yù)測ACLF患者預(yù)后的因素。

（二）免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物 免疫麻痹與全身炎癥反應(yīng)綜合征是ACLF重要的病理生理過程。研究表明，ACLF患者出現(xiàn)免疫麻痹時，脂多糖刺激IL-6、IL-10產(chǎn)生減少，單核細(xì)胞活性下降，細(xì)胞免疫功能減弱，極易發(fā)生細(xì)菌和毒素異位，內(nèi)、外毒素可與Toll樣受體-2、4結(jié)合并激活單核細(xì)胞，經(jīng)絲裂原活化蛋白激酶和NF-KB信號通路，轉(zhuǎn)錄TNF-α、IL-1、IL-6等致炎因子，進(jìn)而激活中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，上調(diào)黏附因子、NO和氧自由基等繼發(fā)性炎癥因子的表達(dá)，通過炎癥瀑布反應(yīng)造成機(jī)體免疫紊亂、凝血連鎖反應(yīng)和組織灌注不足，加重肝臟和遠(yuǎn)處器官的損傷，最終導(dǎo)致多器官功能障礙［11］。近年來學(xué)者們通過研究發(fā)現(xiàn)了以下多種免疫標(biāo)志物及炎癥因子等可作為提示ACLF進(jìn)展及預(yù)后不良的指標(biāo)，如：

1.GP73 GP73已被證實(shí)可作為原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌？（hepatocellular carcinoma，HCC）及其他肝臟相關(guān)疾病的標(biāo)志物之一，Wei H等［12］通過對比200例HCC患者與210例HBV相關(guān)ACLF患者的血清GP73水平后發(fā)現(xiàn)，血清GP73在發(fā)生ACLF14天后仍高于361.6ng/ml的患者預(yù)后不良。

2.CD4+CD25+Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞比率 呂紅等［13］通過對9個病例對照研究的Meta分析，認(rèn)為CD4+CD25+T調(diào)節(jié)細(xì)胞可能為影響ACLF疾病進(jìn)展及預(yù)后的重要保護(hù)因素；而Th17細(xì)胞及IL-6為影響ACLF疾病進(jìn)展及預(yù)后的危險因素。研究表明，Th 17細(xì)胞與T調(diào)節(jié)細(xì)胞比率的變化與ACLF患者的病情進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，可以作為預(yù)測HBV相關(guān)ACLF進(jìn)展的標(biāo)志物，在治療過程中，Th17細(xì)胞與T調(diào)節(jié)細(xì)胞的比率變化可表明患者免疫系統(tǒng)處于不穩(wěn)定的狀態(tài)，預(yù)后不良可能性大。

3.蛋白組學(xué)標(biāo)志物 隨著肝臟疾病的蛋白質(zhì)組學(xué)不斷發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)多種ACLF相關(guān)蛋白質(zhì)，其中血漿AHSG蛋白、胸腺素β4、α1-酸性糖蛋白等已被證實(shí)與ACLF的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，近年來有學(xué)者在研究肝衰竭時發(fā)現(xiàn)M30、M65兩種抗原的水平與預(yù)后相關(guān)。細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）18是構(gòu)成肝細(xì)胞骨架的中間纖維絲蛋白，在肝細(xì)胞凋亡過程中，CK18被半胱天冬蛋白酶分解成不同片段，其中暴露出的含Asp396特異性結(jié)合位點(diǎn)（M30抗原）的片段水平代表肝細(xì)胞凋亡水平，而M65抗原水平通過反映完整可溶的CK18水平代表肝細(xì)胞凋亡加上壞死的水平。當(dāng)發(fā)生ACLF時，患者肝臟細(xì)胞廣泛死亡，同時存在凋亡及壞死。Zheng SJ等［14］通過比較33例健康對照、55例慢乙肝患者及81例HBV相關(guān)ACLF患者血清中M30/M65的比值后，發(fā)現(xiàn)M30/M65比值的降低對于HBV相關(guān)的ACLF患者的預(yù)后不良有提示意義，在預(yù)測3個月死亡率時，敏感性達(dá)52.9%，特異性高達(dá)92.6%。

三、結(jié)語

盡管國內(nèi)外學(xué)者近年來評估ACLF患者預(yù)后方面取得了較多進(jìn)展，但目前仍沒有被廣泛認(rèn)可的評分系統(tǒng)或標(biāo)志物可指導(dǎo)臨床醫(yī)生在ACLF的早期階段對患者短期的預(yù)后作出評估，可真實(shí)有效地評估ACLF患者短期及長期預(yù)后的方法仍有待進(jìn)一步研究。

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2015-04-27）

（本文編輯：高潔）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81171569）；上海市科委優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人項(xiàng)目（12XD1403600）；國家十二五科技重大專項(xiàng)（2012ZX10002007-002-004，2012ZX10002004-003）；上海市領(lǐng)軍人才資助項(xiàng)目；國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（感染病學(xué)）

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科

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