張 瑩 周小莉

重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科，重慶 400021

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的自身免疫性疾病，當(dāng)前RA 研究中以探索其發(fā)病機(jī)制及有效防止方法為重要課題。以往的研究均認(rèn)為免疫學(xué)紊亂在RA 的發(fā)病中起重要作用，但其機(jī)制研究多集中在體液免疫及自身抗體的檢測方面，近來研究表明，RA 的發(fā)生、發(fā)展與淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂、細(xì)胞亞群失衡密切相關(guān)。 隨著人們對CD4+T 細(xì)胞另外兩種亞型Th17（T-helper 17 cells）與Treg（regulatory T cells）細(xì)胞認(rèn)識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Th17/Treg細(xì)胞失衡在RA 發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[1-2]。 探索Th17/Treg 平衡、失衡機(jī)制，對研究RA 的發(fā)病機(jī)制及診治具有重要價值。

1 Th17 細(xì)胞與RA

Th17 細(xì)胞是一種新發(fā)現(xiàn)的CD4+T 細(xì)胞亞群，由于此Th 細(xì)胞亞群能夠特異性地產(chǎn)生白介素-17（IL-17），故由Harrington 等[3]和Park 等[4]在2005 年首次命名為“Th17 細(xì)胞”。 該群細(xì)胞由白介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）共同誘導(dǎo)Th 細(xì)胞分化而成，具有較強(qiáng)的促炎作用。其中，分泌的IL-17 為主要細(xì)胞因子[5]，能介導(dǎo)炎性反應(yīng)，參與多種自身免疫性疾病[6]，在RA的發(fā)病過程及治療中發(fā)揮著重要作用[7]。 IL-17 是一種重要的炎癥介質(zhì)，其通過誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子如IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及趨化因子的表達(dá)，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞到關(guān)節(jié)局部浸潤并造成組織損傷，在RA 病程中發(fā)揮致炎性作用[8]。在RA 患者血清及關(guān)節(jié)液中，IL-17 的表達(dá)明顯升高，促進(jìn)滑膜細(xì)胞分泌多種炎性細(xì)胞因子，抑制軟骨細(xì)胞基質(zhì)的合成，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，最終引起骨侵蝕[9]。 Th17 細(xì)胞在RA 發(fā)病中比Th1 細(xì)胞更為重要，細(xì)胞體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇通過抑制環(huán)氧酶-2（COX-2）表達(dá)下調(diào)RA 滑膜成纖維細(xì)胞分泌前列腺素E2（PGE2），抑制Th17 細(xì)胞分化，從而治療RA[10]。

2 Treg 細(xì)胞與RA

Treg 細(xì)胞是一群具有免疫調(diào)節(jié)功能的T 細(xì)胞亞群，其通過通過釋放IL-10、TGF-β 發(fā)揮抑制T 細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞的功能，降低炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生及抗體分泌而發(fā)揮免疫效應(yīng)。 研究提示[11]，Treg 數(shù)量減少或功能異常均可導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。已有報(bào)道，未經(jīng)治療的RA 患者Treg 數(shù)量較正常人明顯降低，而經(jīng)過治療的RA 患者Treg 數(shù)量與正常人差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。動物實(shí)驗(yàn)表明，Treg 缺乏的K/BxN 鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)展加快，外周淋巴器官和滑膜組織的自身反應(yīng)性T 細(xì)胞明顯增多[13]。研究報(bào)道，血管活性腸肽（VIP）可以通過調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡和上調(diào)Treg 細(xì)胞來抑制病理性T 細(xì)胞的增殖，使免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)向Th 型反應(yīng)，活化具有抑制自身反應(yīng)的T 細(xì)胞，使Treg 細(xì)胞上升和功能增強(qiáng)[14]。 在近年的研究中，越來越多的證據(jù)表明RA患者中Treg 存在異常，Treg 與RA 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

3 Th17/Treg 失衡導(dǎo)致RA 的發(fā)病機(jī)制

Treg 及Th17 細(xì)胞與RA 發(fā)病均密切相關(guān)，Treg細(xì)胞的抑炎作用與Th17 細(xì)胞的促炎作用在RA 發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。 Niu 等[15]研究表明RA 患者外周血Th17 細(xì)胞比率的增加和Treg 細(xì)胞比率的降低所致的Th17/Treg 細(xì)胞比率失衡，可能在RA 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。 國內(nèi)學(xué)者研究指出，RA 患者Th17 細(xì)胞占優(yōu)勢，而調(diào)節(jié)性T 細(xì)明顯不足，Th17/Treg細(xì)胞有所偏倚，而導(dǎo)致兩群細(xì)胞比例異常的重要因素與TGF-β、IL-6、白介素-23（IL-23）和IL-17 等相關(guān)細(xì)胞因子的異常有關(guān)[16]。 研究報(bào)道[17]，隨著RA 活動性增加，Th17/Treg 比例失衡， 表現(xiàn)為外周血Th17 細(xì)胞比例增加而Treg 細(xì)胞的比率降低。Duarte 等[18]通過動物研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，增加RA 小鼠模型中滑膜叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3（Foxp3）表達(dá)，減少Th17 細(xì)胞，糾正Th17/Treg的比例，可在一定程度上延緩RA 的病程。

RA 是免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在RA 的發(fā)病機(jī)制上占據(jù)相當(dāng)重要的位置。 Treg 細(xì)胞在前炎癥性細(xì)胞因子如白介素-1（IL-1）、TNF-α、IL-6、IL-17 等環(huán)境下，通過Foxp3 的作用向Th17 細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而發(fā)揮抗炎作用[19]。 IL-6 是決定初始CD4+T 細(xì)胞是向Treg 細(xì)胞還是Th17 細(xì)胞分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子， 在調(diào)節(jié)Treg 和Th17 細(xì)胞平衡上起重要作用[20]。研究發(fā)現(xiàn)，RA 早期患者的Th17 細(xì)胞增多， 并分泌IL-17 和TNF-α。 其中，TNF-α 可通過誘導(dǎo)Foxp3 去磷酸化，抑制Treg 細(xì)胞合成，起到調(diào)節(jié)Th17/Treg 平衡作用[21]。 最新研究報(bào)道，阻斷TNF-α 及IL-17對于抑制細(xì)胞因子、趨化因子及基質(zhì)酶的表達(dá)都有很大的作用，所以抗TNF-α/IL-17 雙抗在治療RA 上表現(xiàn)出來較大的優(yōu)勢[22]。 IL-21 是Th17 細(xì)胞分泌的另一種前炎癥細(xì)胞因子，研究顯示，IL-21 和其他炎性因子共同作用，使RA的炎性反應(yīng)明顯增強(qiáng)，同時可抑制Foxp3 的表達(dá)，引起Treg 細(xì)胞功能障礙，打破Th17/Treg 平衡，導(dǎo)致RA病情加重[23]。

對于調(diào)節(jié)Treg/Th17 平衡的細(xì)胞因子，TGF-β 扮演著重要的角色，它是影響Th17 細(xì)胞分化關(guān)鍵的細(xì)胞因子，同時也是Treg 功能的重要調(diào)節(jié)因子[24]。 陳瑞林等[25]揭示了TGF-β/Smad 通路參與TNF-α 拮抗劑對Treg/Th17 細(xì)胞平衡的調(diào)控，研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的TGF-β1 與IL-6 協(xié)同作用能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子維A 酸相關(guān)孤獨(dú)受體γt（RORγt）的表達(dá)，促進(jìn)Th17 的分化，高濃度的TGF-β1 能夠上調(diào)Foxp3 的表達(dá)，促使初始型T 細(xì)胞向Treg 分化[26]。 有學(xué)者通過不同的信號途徑研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β 單獨(dú)作用或與IL-2 協(xié)同作用會上調(diào)Foxp3 的表達(dá)，使Treg 活性增強(qiáng)并抑制Th17 細(xì)胞分化，然而TGF-β 與IL-6 等促炎癥細(xì)胞因子的協(xié)同作用卻能促進(jìn)Th17 細(xì)胞分化[27]。

白介素-10（IL-10）是Treg 細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種重要的與抗炎免疫相關(guān)的具有抑炎作用的細(xì)胞因子，不僅能夠預(yù)防關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，而且能夠抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[28]。 白介素-26（IL-26）作為IL-10 家族的成員，也參與了RA 的發(fā)病。 與正常人比較，IL-26 在RA 患者血清中水平明顯增高，尤其是滑液中水平更高，其能夠增加促炎細(xì)胞因子的分泌，加速Th17 細(xì)胞分化，從而打破Th17/Treg 平衡，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，抑制IL-26 的分泌，則能夠減少Th17 細(xì)胞的生成，為RA 的治療提供了新的研究思路[29]。

眾所周知，IL-2 是體內(nèi)重要的T 細(xì)胞生長因子，它可以通過SATA5 途徑影響Foxp3 與RORγt 的平衡，降低RORγt 的表達(dá)，抑制Th17 細(xì)胞分化，增強(qiáng)TGF-β 誘導(dǎo)的Foxp3 表達(dá)和Treg 的功能，這也是Treg調(diào)節(jié)Th17 細(xì)胞分化的重要機(jī)制[30]。

IL-35 是一種有Treg 細(xì)胞分泌具有免疫負(fù)調(diào)作用的新型細(xì)胞因子，其通過抑制IL-17 等效應(yīng)分子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。 動物實(shí)驗(yàn)表明，IL-35 能促進(jìn)CD4+細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，從而阻止膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和惡化[31]。最新研究報(bào)道[32]，通過IL-35 轉(zhuǎn)基因治療膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎大鼠，其關(guān)節(jié)炎均有加重，這與Th17/Treg 平衡失調(diào)有關(guān)。

4 針對Th17/Treg 平衡的治療

在RA 的治療中，明確Th17、Treg 細(xì)胞的作用很重要，阻止Th17 對RA 的致病作用、提高Treg 細(xì)胞對RA的保護(hù)作用、調(diào)節(jié)Th17/Treg 的平衡成為治療RA 的新途徑。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，microRNAs（miRNAs）作為免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子參與多種炎性疾病包括類RA的發(fā)病。 研究發(fā)現(xiàn)，RA 患者miR-21 表達(dá)的減少，伴隨著信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）表達(dá)的增加與激活，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白5（STAT5/pSTAT5）及Foxp3 mRNA 表達(dá)的下降，導(dǎo)致Th17/Treg 平衡失調(diào)，miR-21 有可能成為RA 治療的新靶點(diǎn)[33]。

在以Treg/Th17 平衡為研究靶點(diǎn)的試驗(yàn)中，陳海英[34]的研究表明PGE2 對Treg/Th17 分化具有明確的調(diào)節(jié)作用，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示PGE2 對Th0 向Treg 和Th17的分化均具有抑制作用，但動物實(shí)驗(yàn)顯示內(nèi)源性PGE2 通過EP4 受體促進(jìn)IL-17 的產(chǎn)生同時抑制Treg 細(xì)胞的分化而發(fā)揮明顯的促炎作用，PGE2 可通過調(diào)節(jié)Treg/Th17 細(xì)胞平衡參與RA 發(fā)病，EP4 受體可能是RA 的更精確的治療靶點(diǎn)。 秦瑾等[35]在外源性白三烯B4（LTB4）受體拮抗劑及LTB4 基因敲除鼠可明顯緩解CIA 的發(fā)病的研究基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)抑制LTB4 合成或應(yīng)用LTB4 受體阻斷劑可能成為治療因Treg/Th17 失衡而引起的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新靶點(diǎn)。

近年來，以Treg/Th17 平衡為切入點(diǎn)治療RA 的研究層出不窮。 體外及體內(nèi)試驗(yàn)均指出[36]，作為IL-12家族成員的IL-27 同樣能通過調(diào)節(jié)Treg/Th17 平衡改善CIA 小鼠關(guān)節(jié)炎癥狀。

國外研究指出[37]，CD200/CD200 受體1（CD200R1）信號軸在RA 的發(fā)病中起重要作用，其與RA 的疾病活動度相關(guān)，而機(jī)制主要與Treg/Th17 平衡失調(diào)有關(guān)。國內(nèi)研究報(bào)道，RA 滑膜及外周血CD200/CD200R1 信號存在表達(dá)與功能異常，通過調(diào)控Th17細(xì)胞及破骨細(xì)胞免疫應(yīng)答，有望成為RA 抗炎治療的新靶點(diǎn)[38]。最新研究報(bào)道[39]，針對干擾素-維甲酸誘導(dǎo)凋亡相關(guān)基因（GRIM-19）的生物抑制劑通過抑制IL-17 的表達(dá)，增加Treg 的表達(dá)，從而減少IL-1β、IL-6、TNF-α 以及IL-17 的表達(dá)，減輕膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)炎癥，抑制破骨細(xì)胞活化，可能成為治療RA 的新方法。

在中醫(yī)藥治療RA 上，中藥紅參提取物通過抑制STAT3，調(diào)節(jié)Treg/Th17，改善CIA 小鼠關(guān)節(jié)炎及抑制破骨細(xì)胞活化，從而治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[40]。 有研究報(bào)道，補(bǔ)腎通督膠囊可以明顯降低腎虛寒凝型RA 患者外周血Th17/Treg 水平，降低血清IL-17A 含量，而使血清TGF-β1、IL-10 含量升高[41]。 劉維超等[42]報(bào)道，蠲痹顆粒能顯著降低CIA 小鼠膠原關(guān)節(jié)炎的臨床評分，下調(diào)CIA 小鼠CD4+T 細(xì)胞胞內(nèi)白細(xì)胞介素-17A的表達(dá)水平，調(diào)控Th17 細(xì)胞與Treg 細(xì)胞平衡，可能是其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制之一。國內(nèi)研究報(bào)道，青藤堿可通過降低Th17 細(xì)胞比例，顯著升高Treg細(xì)胞比例，調(diào)節(jié)Th17 細(xì)胞與Treg 細(xì)胞平衡，從而起到治療RA 的作用[43]。

5 小結(jié)

RA 是一種病因不明的自身免疫性疾病，至今沒有較好的根治方案，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。 近年來研究發(fā)現(xiàn)Th17、Treg 在RA 發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色，Th17/Treg 平衡與RA 的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，Th17/Treg 平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致滑膜炎癥、關(guān)節(jié)破壞、骨侵蝕等，加重RA 病程的發(fā)展。 因此，對Th17/Treg平衡在RA 作用中進(jìn)行深入研究，有助于進(jìn)一步揭示RA 發(fā)病機(jī)制及尋找新型防治藥物的作用靶點(diǎn)，具有重要的研究意義和廣闊的應(yīng)用前景，從而為該病的預(yù)防、早期診斷及治療提供幫助。

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