宋 敏 王建寧 孟慶齊 包紅雨 付行財 侯艷秋 張柳波 蔣蘇豫

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，江蘇南京 210011

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細胞的惡性克隆性增殖性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。隨著社會老年化進程，其發(fā)病率逐漸上升。絕大多數(shù)MM患者骨髓瘤細胞局限于骨髓和骨，臨床上常表現(xiàn)為廣泛的溶骨性病變或骨質(zhì)疏松、高鈣血癥、腎功能損害和貧血等，但臨床上可見疾病初發(fā)或疾病過程中時有髓外浸潤的表現(xiàn)[1-2]，是MM預(yù)后不良的獨立預(yù)后因素[3]。MM伴椎管浸潤的病例非常罕見[4]，預(yù)后極差。及早發(fā)現(xiàn)、診斷和個體化治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，患者一旦出現(xiàn)截癱，治療效果差，進展迅速，預(yù)后差。本文報道2例MM伴椎管浸潤病例的臨床表現(xiàn)、相關(guān)治療過程及疾病的進展情況，希望能為臨床工作者的診治帶來一定的啟發(fā)。

1 臨床資料

病例1:患者，女性，62歲，主因“乏力、骨痛3年，雙下肢癱5個月，上腹痛3個月”于2013年11月1日入院?；颊呷朐?年前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、胸壁骨痛漸加重，2011年3月28日入南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）消化科查胸部CT+上腹部CT示:兩側(cè)多發(fā)肋骨破壞、骨折，胸骨及胸椎、肩胛骨骨質(zhì)破壞改變，轉(zhuǎn)入我院血液科（以下簡稱“我科”）。血常規(guī)示:白細胞計數(shù) （WBC）4.1×109/L，血紅蛋白（HB）71.0 g/L，血小板計數(shù)（PLT）181×109/L。球蛋白:29.2 g/L，乳酸脫氫酶（LDH）:245 U/L，腎功能正常。IgA:0.26g/L，IgG:9.47 g/L，IgM:0.24 g/L。血清輕鏈κ:2.51 g/L，血清輕鏈 λ:1.15 g/L。尿輕鏈 κ:7.76 mg/L，尿輕鏈 λ<3.66 mg/L。免疫固定電泳提示KAP鏈陽性。骨髓細胞學(xué)示:粒系、紅系、巨核系三系增生骨髓象，漿細胞占1.2%，異形性明顯，可見三核漿細胞，網(wǎng)狀細胞易見，成熟紅細胞輕度緡錢狀。骨髓活檢:骨髓增生活躍，網(wǎng)染輕度纖維組織增生，局灶漿細胞聚集。左側(cè)第10肋骨病灶活檢病理免疫組化:CD38+，CD138+，LCA+，CD3-，CD20-，CD45RO 灶 性+，CD79α-，PAX5- ，MPO- ，TDT- ，CD99- ，CKpan- ，EMA- ，S-100-，DES-，VIM+-，MyoD1-， 間皮細胞-，Syn-，CgA-。PET-CT提示多發(fā)性骨破壞。診斷:多發(fā)性骨髓瘤κ輕鏈型Ⅲ期A組，于2011年4月22日、5月13日、6月7日、7月6日應(yīng)用硼替佐米+地塞米松（PD）方案化療 4 個療程，具體:地塞米松 20 mg，第 1～4、8～11 天；硼替佐米2 mg，第 1、4、8、11 天。然后檢查免疫固定、血清蛋白電泳、PET-CT等達CR，因經(jīng)濟原因未再予以硼替佐米治療，予干擾素維持治療。2013年2月出現(xiàn)左下肢疼痛麻木漸加重，住院查尿輕鏈κ 8.74 mg/L，尿輕鏈 λ <3.66 mg/L。IgA 1.53 g/L，IgG 11.70 g/L，IgM 0.61g/L。血輕鏈κ 3.17g/L，輕鏈λ 1.21 g/L。免疫固定電泳:IgG陰性、IgA陰性、IgM陰性、κ陰性、λ陰性。但CT提示骨質(zhì)密度異常，左側(cè)腹膜后及盆腔內(nèi)占位，漿細胞瘤？考慮MM髓外復(fù)發(fā)，2013年3月11日開始局部放療，總照射劑量為45 Gy，放療結(jié)束后予以復(fù)查PET-CT:局部腫塊消退，腹腔臟器見多發(fā)高代謝影。2013年4月24日、5月14日再次應(yīng)用PD方案化療。2013年5月23日突發(fā)雙下肢癱瘓，大小便不能控制，復(fù)查椎體磁共振示胸9～腰4腫塊，壓迫脊髓，考慮骨髓瘤椎管內(nèi)浸潤，暫停化療，放療科會診后行局部放療:胸9～腰4髓內(nèi)病灶區(qū)域，總劑量:36 Gy。2013年6月15日（圖1）復(fù)查磁共振提示:椎管內(nèi)腫塊范圍較前2013年5月24日范圍略有縮小。放療期間出現(xiàn)上腹痛漸加重及上消化道出血，CT示:胃壁彌漫性、均勻性增厚。2013年7月2日予以胃鏡檢查示:胃底黏膜僵硬，可見黏膜潰爛，胃體大彎側(cè)黏膜僵硬伴潰爛，質(zhì)脆易出血，胃竇黏膜充血水腫，黏膜面稍粗，欠平整。免疫組化:Ki-6790%+，CD38+，CD138+，LCA-，CD3-，CD5-，CD20-，CD45RO-，CD79α-，PAX5-，BCL-2+，BCL-6-，Mum-1+，Syn-，CgA-，CD30-，CD10-，CynlinD-（胃體黏膜）結(jié)合免疫組化，示漿細胞腫瘤。與家屬溝通，因患者一般情況欠佳，截癱，長期臥床，家屬拒絕手術(shù)治療，自2013年7月9日開始應(yīng)用2個療程硼替佐米+地塞米松+吡柔比星（TPD）方案化療，骨髓抑制明顯，患者化療開始后曾有下肢、臀部淺表感覺（疼痛、麻木感）出現(xiàn)，然后再次消退。但兩次復(fù)查CT示胃壁彌漫性、均勻性增厚未見明顯好轉(zhuǎn)，效果欠佳，2013年9月予以胃區(qū)局部放療，總劑量為36 Gy。2013年10月6日，患者漸出現(xiàn)臀部，繼背、胸部等全身多發(fā)無痛性皮下結(jié)節(jié)并進行性增大，病理仍為骨髓瘤浸潤。2013年10月12日行雷那度胺+地塞米松（RD）方案化療，效果欠佳。繼予以小腸內(nèi)插管腸內(nèi)營養(yǎng)，長期導(dǎo)尿。病程中反復(fù)肺部感染、尿路感染，抗感染治療好轉(zhuǎn)并止痛對癥處理?；颊咦詈笠淮斡?013年11月1日入院時體格檢查:神清，精神萎，貧血貌，全身皮膚黏膜未見明顯黃染及出血點，臀部可見兩處皮下結(jié)節(jié)。鞏膜無黃染，胸廓無畸形，兩側(cè)肋骨有壓痛，左側(cè)為著，腹膨隆，劍突下壓痛+，肝脾肋下未及，兩下肢Ⅱ度可凹性水腫。雙下肢癱瘓，肌力0級。入院診斷:MM；椎管內(nèi)、腹腔內(nèi)、胃、皮下浸潤；截癱，低蛋白血癥。患者入院后繼續(xù)對癥支持治療，2013年11月2日起出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，予以抗感染、抗真菌、止痛、補液等對癥處理效果欠佳，于2013年11月13日終因循環(huán)呼吸衰竭死亡。

圖1 病例1胸腰段磁共振平掃

病例2:患者，男性，77歲，主因“反復(fù)雙下肢乏力1年余，雙下肢癱5個月”于2010年3月22日入院。患者2009年2月因外傷出現(xiàn)背部疼痛，雙下肢乏力、麻木，后癥狀逐步加重。2009年4月來我院行胸椎磁共振平掃:胸2～7椎體水平椎管內(nèi)硬膜外、右側(cè)椎旁、胸腔腫塊。胸3～10、12椎異常信號。腰椎平掃:①腰椎退行改變，②腰 4～5椎間盤突出，③腰 3～4、腰 5、骶 1椎間盤膨隆，④腰4椎體滑脫。胸椎磁共振增強（圖2）:胸2～7椎體水平椎管內(nèi)硬膜外，胸2～4椎體水平胸腔后壁、胸5～11椎體，部分胸椎、肋骨異常信號，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能，建議穿刺活檢。于2009年5月14日在全身麻醉下行椎管減壓和占位切除術(shù)。術(shù)中見腫塊呈長條形約1.5 cm×10 cm，暗褐色，血供豐富，邊界清，包膜尚完整，位于硬膜外，壓迫胸3～7節(jié)段脊髓，使之變扁。手術(shù)完整摘除腫塊，見受壓脊髓隆起。術(shù)后病理示:漿細胞骨髓瘤，免疫組化CD38+、CD138+，ECT示多處骨破壞。骨髓漿細胞10.8%，幼稚漿細胞易見。血常規(guī):WBC 3.9×109/L、HB 119.0 g/L、PLT 187×109/L。β-MG:4.46 mg/L，尿輕鏈正常。IgA:11.6 g/L，IgG:3.55 g/L，IgM:0.28 g/L。輕鏈 κ 增高為主，免疫固定電泳示IgA、κ陽性，診斷“多發(fā)性骨髓瘤IgA、κ型Ⅲ期A組，伴胸椎椎管內(nèi)、胸腔后壁、右側(cè)胸壁浸潤”。因經(jīng)濟原因未能使用硼替佐米及其他強烈的靜脈用藥全身化療，分別于6、7月予以TMD方案化療，具體為:沙利度胺200 mg，1次/d，馬法蘭 10 mg/d，第1～4天，地塞米松20 mg，第1～4天?；颊唠p下肢乏力好轉(zhuǎn)，后患者家屬未同意繼續(xù)聯(lián)合化療。2009年10月患者再次出現(xiàn)雙下肢乏力，椎體磁共振胸椎平掃:第6、8、9、10胸椎椎體內(nèi)見多發(fā)小圓形異常信號，胸8～10椎水平椎管內(nèi)脊髓后方見條形等T1等T2信號，相應(yīng)水平胸髓受壓；諸椎間盤未見膨隆或突出；椎間隙不窄；骨性椎管無狹窄。印象:胸椎多發(fā)異常信號伴椎管內(nèi)占位，符合MM表現(xiàn)。2009年10月19日在全身麻醉下行胸椎管內(nèi)骨髓瘤摘除術(shù)，術(shù)中見胸8～10椎椎板多發(fā)性“魚肉樣”病灶，該節(jié)段椎管內(nèi)見5 cm×2.5 cm×2 cm大小、不規(guī)則腫塊，位于硬膜背側(cè)，呈暗紅色，未見明顯包膜，邊界尚清楚，與硬膜輕度粘連，壓迫胸段脊髓。手術(shù)沿腫塊分離粘連，完整摘除腫塊。見脊髓減壓充分。手術(shù)順利，但術(shù)后出現(xiàn)下肢癱瘓，予以抗感染、補液、消腫、營養(yǎng)神經(jīng)及高壓氧等對癥處理，并于2009年11月24日～12月21日予胸1～12椎放療，40.5 Gy（20次）。雙下肢肌力 1～2級，足趾活動可，出院。術(shù)后病理仍示漿細胞骨髓瘤。后未繼續(xù)治療在家。2010年3月22日入院時一般情況差，進食少，消瘦明顯。大小便失禁。查體:神清，惡液質(zhì)，臀部壓瘡，雙下肢肌力 0 級。血常規(guī):WBC 5.3×109/L，HB 64.0 g/L，PLT 80×109/L。球蛋白＞ 60 g/L，IgA 28 g/L，診斷:MM，截癱，2型糖尿病，惡病質(zhì)，壓瘡。一般情況差，不能耐受化療，家屬放棄積極治療，于2010年4月4日終因循環(huán)呼吸衰竭死亡。

圖2 病例2胸椎磁共振增強

2 討論

MM是漿細胞在骨髓中呈惡性克隆增生的疾病，合并有髓外浸潤的MM患者治療困難，預(yù)后差，尤其在使用造血干細胞移植、沙利度胺治療后[5-7]。合并有椎管浸潤的患者，非常罕見，常見于伴其他部位髓外浸潤者，治療更棘手，預(yù)后更差，對這類患者目前國內(nèi)外尚無標準的治療方案[8-10]。

鐘玉萍等[11]分析 2007～2009年北京朝陽醫(yī)院10例MM伴椎管浸潤住院患者中有8例患者在診斷MM時就是以髓外漿細胞瘤為主要表現(xiàn)，主要采取的方法為手術(shù)及化療。2例患者行手術(shù)治療后再進行化療（1例硼替佐米+VAD方案，1例MP+雷利度胺），8例患者單純接受化療（DECP方案），他們認為盡早手術(shù)對患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有一定的幫助，但一旦出現(xiàn)脊髓壓迫截癱，即使手術(shù)取出腫物，完全恢復(fù)的可能性也很小。主要治療以全身化療為主。對于疾病進展后出現(xiàn)髓外浸潤的患者，傳統(tǒng)化療方案往往難以奏效，而要選擇二線藥物或新的藥物。國外有類似報道，以PD方案治療MM伴髓外浸潤取得了較好的療效[12]。Li等[13]研究早期診斷的重要性，治療對傳統(tǒng)藥物療效不佳，而對包括新藥方案，如含硼替佐米的方案等有較好的反應(yīng)。對有累及神經(jīng)根癥狀的患者，建議盡可能早期實行手術(shù)切除腫塊，解除脊髓受壓，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。

復(fù)習(xí)文獻，目前關(guān)于椎管減壓術(shù)治療MM合并脊髓壓迫癥多為個案報道，對于其預(yù)后及生活質(zhì)量改善的研究分析較少且無統(tǒng)計數(shù)據(jù)支持[14-15]。石磊等[16]總結(jié)北京2006～2012年積水潭醫(yī)院MM合并脊髓壓迫癥患者28例，患者均行化療，其中以硼替佐米為主的方案聯(lián)合化療10例，阿霉素/吡喃阿霉素+長春新堿/長春地辛+地塞米松（NCP）方案化療11例，以馬法蘭為主的方案聯(lián)合化療7例，其中7例在化療后進行脊髓壓迫部位的放療。根據(jù)是否進行椎管減壓術(shù)分為椎管減壓術(shù)組13例、非手術(shù)組15例，隨訪12個月，椎管減壓術(shù)組與非手術(shù)組的Frankel分級和美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分標準（ECOG-PS）的生活質(zhì)量明顯改善率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。他們認為，椎管減壓術(shù)雖能在術(shù)后緩解患者的脊髓壓迫癥狀，但并不能使聯(lián)合化療的MM合并脊髓壓迫癥患者預(yù)后及生活質(zhì)量得到進一步改善，且椎管減壓術(shù)及其并發(fā)癥有可能導(dǎo)致延誤放、化療時機，增加感染風(fēng)險；以急性脊髓壓迫癥初診者在未明確MM診斷前，進行以腫物切除明確病理診斷同時進行減壓治療為目的的手術(shù)，可作為確診及緩解急性壓迫的手段，可先于聯(lián)合化療進行；明確診斷MM合并脊髓壓迫癥的初治病例和由于MM病情進展而造成的脊髓壓迫癥復(fù)發(fā)患者，則應(yīng)首選聯(lián)合化療作為治療方案。本組病例2為首診因出現(xiàn)早期脊髓壓迫癥狀就診，即發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)腫塊，胸外科行椎管減壓和占位切除術(shù)，結(jié)合術(shù)后病理、影像學(xué)、骨髓細胞學(xué)、血清學(xué)等相關(guān)檢查診斷:多發(fā)性骨髓瘤IgA、κ型，予TMD方案化療2個療程，效果佳，經(jīng)濟原因未能堅持治療。從病程開始發(fā)現(xiàn)早期的脊髓壓迫癥狀始至死亡總病程約13個月，手術(shù)聯(lián)合全身化療2個療程，治療效果佳，蜜月期持續(xù)達5個月，再次出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀，椎管內(nèi)新病灶，手術(shù)治療輔以局部放療，效果差，5個月后死亡。

MM伴椎管內(nèi)浸潤，預(yù)后差，進展快，治療困難，診治過程中應(yīng)密切觀察、詢問患者的不適癥狀，尤其神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，部分患者早期或僅有腰背部不適等主述，應(yīng)引起重視，早期予以影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶，早期積極治療，盡可能地提高患者的生活質(zhì)量，通過積極、多方案的聯(lián)合治療，延長患者生存期。部分MM患者出現(xiàn)椎管內(nèi)浸潤的臨床表現(xiàn)常為急性脊髓壓迫癥狀加重的出現(xiàn)，迅速出現(xiàn)截癱，出現(xiàn)肢體感覺的異常，24 h內(nèi)即出現(xiàn)截癱，發(fā)展非常迅速。本組病例1即為出現(xiàn)肢體感覺的異常迅速出現(xiàn)截癱。該患者為多發(fā)性骨髓瘤輕鏈κ型Ⅲ期A組，行PD方案治療達完全緩解（CP）后予干擾素維持，隨訪，免疫固定電泳陰性。患者PD方案治療后1.5年始出現(xiàn)髓外浸潤，首先發(fā)現(xiàn)腹腔腫塊，予局部放療后再次PD方案化療，化療過程中出現(xiàn)突發(fā)截癱，大小便失禁，磁共振提示胸椎和腰椎椎管內(nèi)浸潤，壓迫脊髓，家屬放棄手術(shù)治療，予放療效果欠佳，放療中、后相繼出現(xiàn)胃部及皮下骨髓瘤浸潤，予TPD、RD等方案化療效果欠佳。患者總體病程近3年，出現(xiàn)截癱至死亡時間恰為5個月。

此外，筆者還收治1例67歲男性患者，為輕鏈型復(fù)發(fā)患者，M2方案治療達CR，隨診半年后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后治療過程中，一出現(xiàn)下肢麻木立即出現(xiàn)雙下肢截癱，因該患者曾行心臟支架術(shù)（Firebird2），該支架類型不能行磁共振檢查，僅予以CT檢查，因CT對椎管內(nèi)浸潤影像學(xué)診斷的敏感性較差，未能發(fā)現(xiàn)有椎管內(nèi)的占位表現(xiàn)，但該患者疾病進展迅速，數(shù)天內(nèi)即因心力衰竭死亡。盡管沒有影像學(xué)的診斷依據(jù)，結(jié)合病史及臨床，仍應(yīng)考慮患者椎管內(nèi)占位引起的截癱可能。亦符合MM伴椎管內(nèi)浸潤一旦出現(xiàn)截癱預(yù)后極差，治療效果差。同時提示考慮椎管內(nèi)占位檢查應(yīng)以磁共振為主，CT可能不能完全反映椎管內(nèi)占位的情況。

總之，對MM患者應(yīng)密切觀察病情變化，如早期的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，及早發(fā)現(xiàn)MM髓外浸潤的可能，并及早發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)浸潤的可能性，早期根據(jù)患者的具體情況，制訂相應(yīng)的治療方案，以改善患者預(yù)后[17]。MM髓外復(fù)發(fā)治療仍無標準方案，有報道，含來那度胺、硼替佐米等多藥聯(lián)合方案可能對髓外復(fù)發(fā)的MM患者治療有效[3，18-19]，但都基于個案報道。早期使用含硼替佐米的治療方案并不能降低髓外復(fù)發(fā)率[20-22]，本組病例結(jié)果與之符合。MM伴椎管內(nèi)浸潤目前的研究都基于個案報道和回顧性分析，因此更多的前瞻性臨床研究將有助于探索最合適的治療方案。

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