曾曉云，羅志秀，熊玲，伍俊伊，周潔

·醫(yī)學(xué)循證·

多種基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中關(guān)系的Meta分析

曾曉云，羅志秀，熊玲，伍俊伊，周潔

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T和A1298C、血管緊張素原(AGT)基因M235T、胱硫醚－β－合成酶(CBS)G919A、載脂蛋白E(ApoE)基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed及中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集與≤60歲人群腦卒中發(fā)生有關(guān)的基因多態(tài)性文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2014年1月。由2名研究者分別獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)文獻(xiàn)的篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果本研究共納入28項(xiàng)研究，包括1 840例患者(病例組)和2 525例對(duì)照(對(duì)照組)。Meta分析結(jié)果顯示，分別有22、17項(xiàng)研究報(bào)告了MTHFR C677T基因CC、CT基因型頻率與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系，結(jié)果顯示病例組和對(duì)照組CC、CT基因型頻率間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.54，95%CI (0.39，0.78)，P=0.000 5;OR=1.28，95%CI(1.07，1.54)，P=0.007〕。4項(xiàng)研究報(bào)告了MTHFR A1298C基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系，結(jié)果顯示兩組AA、AC基因型頻率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.54，95%CI (0.36，0.81)，P=0.003;OR=1.68，95%CI(1.20，2.35)，P=0.003〕。3項(xiàng)研究報(bào)告了ApoE基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系，相關(guān)基因型頻率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。4項(xiàng)研究報(bào)告了G919A基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)聯(lián)，兩組AA、AG和GG基因型頻率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論本研究結(jié)果提示，關(guān)于MTHFRC677T基因多態(tài)性，CC基因型對(duì)≤60歲人群腦卒中的發(fā)病有一定保護(hù)作用，CT基因型是危險(xiǎn)因素;關(guān)于MTHFR A1298C基因多態(tài)性，AA基因型對(duì)≤60歲人群腦卒中的發(fā)病有一定保護(hù)作用，AC基因型是危險(xiǎn)因素。

卒中;基因型;基因多態(tài)性;中年人;青年人;Meta分析

曾曉云，羅志秀，熊玲，等．多種基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中關(guān)系的Meta分析［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(29):3606－3612．［www.chinagp.net］

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近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外腦血管疾病的發(fā)病均呈現(xiàn)了年輕化趨勢(shì)，中青年腦卒中的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，占全部缺血性腦卒中的3%～20%［1－4］。中青年腦卒中與老年腦卒中的發(fā)生危險(xiǎn)因素不盡相同，前者更多來(lái)自生活環(huán)境因素的影響，包括現(xiàn)代社會(huì)心理應(yīng)激、吸煙或酗酒不良習(xí)慣及高血壓、糖尿病、肥胖等疾病;除此之外，中青年腦卒中與遺傳緊密相關(guān)，故近年來(lái)對(duì)中青年腦卒中的相關(guān)基因多態(tài)性的研究也備受關(guān)注［4－7］。

目前研究已證實(shí)，載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白E (ApoE)的基因多態(tài)性是心腦血管疾病的發(fā)病因素，國(guó)內(nèi)外學(xué)者先后已研究了140多種基因的多態(tài)性與腦卒中的相關(guān)性，如亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、胰島素受體、血管緊張素原(AGT)、胱硫醚－β－合成酶(CBS)等基因多態(tài)性［7－12］。但究竟哪些基因的多態(tài)性與中青年腦卒中發(fā)病密切相關(guān)，尚無(wú)確切結(jié)論。為此，本研究全面檢索截至2014年1月國(guó)內(nèi)外發(fā)表的≤60歲人群腦卒中與基因多態(tài)性的病例對(duì)照研究，分析多種基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象年齡≤60歲;(2)病例組均為臨床確診的腦卒中患者;(3)以探討≤60歲人群腦卒中基因多態(tài)性為主題的病例對(duì)照研究;(4)入選文獻(xiàn)均已公開(kāi)發(fā)表;(5)研究結(jié)果提供相關(guān)位點(diǎn)基因頻率信息或OR值，或能依據(jù)數(shù)據(jù)計(jì)算出OR值。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)對(duì)照不均衡;(2)重復(fù)發(fā)表;(3)數(shù)據(jù)不完整;(4)計(jì)算明顯有誤。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)檢索Cochrane Library、PubMed及中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，輔以文獻(xiàn)追溯等方法收集相關(guān)領(lǐng)域已公開(kāi)發(fā)表的論文、著作以及學(xué)位論文。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2014年1月。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取由2位研究者分別獨(dú)立完成，包括文獻(xiàn)的題目和摘要閱讀，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)有分歧的文獻(xiàn)通過(guò)共同討論決定是否納入;必要時(shí)通過(guò)郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系補(bǔ)充必需資料。

1.2.3 檢索詞中文檢索詞:基因多態(tài)性，中青年，腦卒中;英文檢索詞:gene polymorphism AND young AND stroke。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.3.1 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)應(yīng)用RevMan 5.1軟件對(duì)所收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)及合并OR值和95%CI的計(jì)算。

1.3.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)釆用Q檢驗(yàn)法，當(dāng)P＞0.1或I2＜50%，即納入文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)P≤0.1或I2≥50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)算合并的OR值及95% CI，并采用Z檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3.3 發(fā)表偏倚分析當(dāng)納入文獻(xiàn)數(shù)＞3時(shí)采用漏斗圖及Egger's檢驗(yàn)分析潛在的發(fā)表偏倚，當(dāng)納入文獻(xiàn)≤3時(shí)不采用漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

1.3.4 模型穩(wěn)定性評(píng)估通過(guò)敏感性分析來(lái)評(píng)估模型的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)特征分析根據(jù)檢索策略，共檢索到中文文獻(xiàn)290篇，英文文獻(xiàn)78篇。按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，共納入27篇文獻(xiàn)［10－36］(見(jiàn)圖1)，包括28項(xiàng)研究;共1 840例患者和2 525例對(duì)照。納入文獻(xiàn)來(lái)自包括中國(guó)在內(nèi)的15個(gè)國(guó)家或地區(qū)的研究結(jié)果，涉及5種基因，共18種多態(tài)性。納入文獻(xiàn)的研究基因、樣本含量、關(guān)聯(lián)效應(yīng)及文獻(xiàn)出處等情況見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 相關(guān)基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系

2.2.1 MTHFR C677T基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系排除明顯異質(zhì)性文獻(xiàn)和偏離遺傳平衡檢驗(yàn)者后，共22項(xiàng)研究［10－22，24－32］報(bào)告了MTHFR C677T－CC基因型頻率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.01，I2=45%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示病例組和對(duì)照組CC基因型頻率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.54，95%CI(0.39，0.78)，P=0.000 5〕。共17項(xiàng)研究［10－19，21，25，27，29－32］報(bào)告了MTHFR C677T－CT基因型頻率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.23，I2=19%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示病例組和對(duì)照組CT基因型頻率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.28，95%CI(1.07，1.54)，P=0.007〕。共21項(xiàng)研究［10－21，24－32］報(bào)告了MTHFR C677T－TT基因型頻率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.000 6，I2=57%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示病例組和對(duì)照組TT基因型頻率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR= 1.38，95%CI(0.98，1.95)，P=0.06，見(jiàn)圖2〕。

2.2.2 MTHFR A1298C基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系共4項(xiàng)研究［14，16，22，27］報(bào)告了MTHFR A1298C基因多態(tài)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示納入文獻(xiàn)間無(wú)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示病例組和對(duì)照組AA、AC基因型頻率間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.54，95%CI(0.36，0.81)，P= 0.003;OR=1.68，95%CI(1.20，2.35)，P=0.003〕;病例組和對(duì)照組CC基因型頻率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.81，95%CI(0.48，1.36)，P=0.43，見(jiàn)圖3〕。

2.2.3 AGTM235T基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系共納入1篇文獻(xiàn)［33］，因文獻(xiàn)較少未進(jìn)行Meta分析，病例組89例，TT、MT、MM基因型頻率分別為68.5%(61例)、27.1%(24例)、4.5%(4例);對(duì)照組58例，TT、MT、 MM基因型頻率分別為55.2%(32例)、36.2%(21例)、8.6%(5例)，病例組TT、MT、MM基因型頻率分別是對(duì)照組的1.21、0.74、0.52倍。

2.2.4 ApoE基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系共納入3項(xiàng)研究［34－35］(參考文獻(xiàn)［35］病例組分為兩個(gè)亞組，視為2項(xiàng)研究)，其中關(guān)于22純合型等位基因頻率的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，P=0.61，采用固定效應(yīng)模型分析，病例組和對(duì)照組22純合型等位基因頻率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR= 0.84，95%CI(0.44，1.58)，P=0.58〕;關(guān)于23、24、33、34和44等位基因頻率的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2分別為0、77%、96%、93%及84%，采用相應(yīng)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示病例組和對(duì)照組23、24、33、34和44等位基因頻率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.79，95%CI(0.49，1.28)，P=0.34; OR=1.26，95%CI(0.30，5.36)，P=0.75;OR=0.54，95%CI(0.11，2.66)，P=0.45;OR=2.55，95%CI(0.46，14.29)，P=0.29;OR=1.23，95%CI(0.22，6.90)，P= 0.82，見(jiàn)圖4〕。

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料Table 1 General data of included literatures

圖2 病例組和對(duì)照組MTHFR C677T基因CC、CT、TT基因型頻率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the comparison of MTHFR gene C677T site CC，CT and TT genotype frequency between case group and control group

圖3 病例組和對(duì)照組MTHFR A1298C基因AA、CC、AC基因型頻率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the comparison of MTHFR gene A1298C site AA，CC and AC genotype frequency between case group and control group

2.2.5 CBSG919A基因多態(tài)性與≤60歲人群腦卒中的關(guān)系共4項(xiàng)研究［16，18，22，36］報(bào)告了CBSG919A基因多態(tài)性，關(guān)于AA、AG基因型頻率的分析中P=0.93、0.99，I2均為0，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，病例組和對(duì)照組AA、AG基因型頻率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.08，95%CI(0.74，1.57)，P=0.69;OR=1.08，95%CI(0.79，1.47)，P= 0.64〕;關(guān)于GG基因型頻率的分析中P＜0.001，I2=90%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示病例組和對(duì)照組GG基因型頻率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.62，95%CI(0.61，4.30)，P= 0.33，見(jiàn)圖5〕。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量控制本研究對(duì)于權(quán)重較大的文獻(xiàn)使用隨機(jī)效應(yīng)模型調(diào)整權(quán)重，合并結(jié)果與固定效應(yīng)模型合并結(jié)果基本一致，因此Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。發(fā)表偏倚的漏斗圖均顯示為對(duì)稱圖形(見(jiàn)圖6)。Begg's檢驗(yàn)結(jié)果提示不存在發(fā)表性偏倚，但是Egger's檢驗(yàn)提示可能存在發(fā)表偏倚。使用剪補(bǔ)法估計(jì)發(fā)表偏倚，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與剪補(bǔ)前基本一致，提示發(fā)表偏倚對(duì)本研究結(jié)果影響不大。

3 討論

3.1 多種基因多態(tài)性對(duì)腦卒中發(fā)病的可能影響機(jī)制遺傳因素在腦卒中發(fā)病中起重要作用，大多數(shù)腦卒中屬于多基因遺傳，由兩對(duì)及兩對(duì)以上的等位基因決定，同時(shí)還受環(huán)境因素的影響。研究較多的基因多態(tài)性目標(biāo)為MTHFR基因。MTHFR基因多態(tài)性與缺血性腦血管病的關(guān)系國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一，其活性降低是同型半胱氨酸(Hcy)水平輕度升高的原因之一，特別是在低葉酸狀態(tài)下。中青年人MTHFR C677T基因突變是引起Hcy輕度升高的最常見(jiàn)遺傳因素之一，突變可導(dǎo)致酶不耐熱，活性降低，從而造成Hcy水平升高［13，21，24，26，28，33－36］。此外，Hcy是細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸代謝產(chǎn)生的一種含巰基氨基酸，自1969年首次提出高Hcy可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)以來(lái)，其致血栓性疾病的作用已引起國(guó)內(nèi)外心腦血管病專家的極大關(guān)注，而胱硫醚－β－合成酶是Hcy代謝的關(guān)鍵酶。國(guó)外有報(bào)道提示其基因多態(tài)性與腦卒中、高血壓等相關(guān)，國(guó)內(nèi)有研究提示中國(guó)人群中二者的關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故結(jié)論不一。AGT基因多態(tài)性與腦卒中的關(guān)系近年來(lái)受到重視，研究發(fā)現(xiàn)其與原發(fā)性高血壓病、妊娠高血壓綜合征、冠心病、糖尿病腎病等的發(fā)生有關(guān)。脂質(zhì)代謝異常也是影響動(dòng)脈硬化發(fā)生的重要因素，不少學(xué)者認(rèn)為ApoE基因多態(tài)性是動(dòng)脈硬化早期發(fā)展過(guò)程中個(gè)體差異的主要原因，國(guó)內(nèi)外關(guān)于ApoE基因多態(tài)性與中青年動(dòng)脈粥樣硬化以及腦卒中關(guān)系的報(bào)道近年來(lái)也逐漸增加［24，33－38］。

圖4 病例組和對(duì)照組ApoE基因各基因型頻率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of the frequency of each genotype of ApoE between case group and control group

圖6 各基因不同基因型對(duì)≤60歲人群腦卒中發(fā)病率影響的漏斗圖Figure 6 Funnel plot of the influences of different genotypes of each gene on the incidence of stroke in population≤60 years old

圖5 病例組和對(duì)照組CBSG919A基因各基因型頻率比較的森林圖Figure 5 Forest plotof the comparison of the frequency of each genotype of CBSG919A between case group and control group

3.2 從基因多態(tài)性分析≤60歲人群腦卒中發(fā)病的保護(hù)因子國(guó)內(nèi)外許多研究人員運(yùn)用病例對(duì)照研究對(duì)中青年腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了研究，但各研究結(jié)果有所不同。本研究結(jié)果顯示，關(guān)于MTHFR C677T基因多態(tài)性，病例組的CC基因型頻率是對(duì)照組的0.54倍、CT基因型頻率是對(duì)照組的1.28倍(P＜0.05);關(guān)于MTHFR A1298C基因多態(tài)性，病例組的AA基因型頻率是對(duì)照組的0.54倍、AC基因型頻率是對(duì)照組的1.68倍(P＜0.05)，此結(jié)果與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致［27－35］，MTHFR C677T－CC基因和MTHFR A1298C－AA基因型可能是≤60歲人群腦卒中的保護(hù)因素。

3.3 納入文獻(xiàn)的優(yōu)劣分析及對(duì)今后研究的影響本研究中結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不大，但文獻(xiàn)中仍存在一些局限，如存在部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高或樣本量不夠大等情況，部分研究結(jié)局指標(biāo)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;這與各臨床試驗(yàn)之間的納入排除標(biāo)準(zhǔn)和治療措施不盡相同有一定關(guān)系，會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。另外，腦卒中疾病本身的特點(diǎn)決定了其發(fā)病類型繁多，本研究由于可納入文獻(xiàn)所限，沒(méi)有對(duì)不同類型腦卒中行進(jìn)一步的分層分析，也會(huì)在一定程度上影響結(jié)果的準(zhǔn)確性;且Meta分析本身是一種二次分析，故研究結(jié)果僅供臨床參考。

綜上，本研究結(jié)果提示對(duì)MTHFR C677T基因多態(tài)性而言，CC基因型具有一定保護(hù)作用，CT基因型是危險(xiǎn)因素;對(duì)于MTHFR A1298C基因多態(tài)性，AA基因型具有一定保護(hù)作用，AC基因型是危險(xiǎn)因素。

本文主要結(jié)果:

(1)對(duì)于MTHFR C677T基因多態(tài)性，CC基因型可能是≤60歲人群腦卒中的保護(hù)因素，CT基因型是危險(xiǎn)因素。

(2)對(duì)于MTHFR A1298C基因多態(tài)性，AA基因型可能是≤60歲人群腦卒中的保護(hù)因素，AC基因型是危險(xiǎn)因素。

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Correlation Between the Polymorphism of Multiple Genes and Stroke in Population Aged No M ore Than 60:A Meta－analysis

ZENGXiao－yun，LUO Zhi－xiu，XIONG Ling，etal．Departmentof Neurology，Pu'aiHospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

Objective To investigate the relationship between the polymorphism ofMTHFR C677T and A1298C gene，AGTM235T gene，CBS G919A gene，ApoE gene and stroke in population aged≤60 years old．Methods We made a computer－based retrieval in Cochrane Library，PubMed，CNKI，VIP and Wanfang，in search of literatures about the relationship between gene polymorphism and stroke in population aged≤60 years old．The search time was set from database establishment to January 2014．According to inclusion and exclusion criteria，two researchers separately conducted literature screening，data extraction and quality evaluation．RevMan 5.1 softwarewas employed to undertake themeta－analysis．ResultsA total of28 independent researcheswere included，covering1 840 patients(case group)and 2 525 controls(controlgroup)．There were 22，17 researches that reported the correlation between MTHFR C677T gene CC，CT genotype and stoke in population aged≤60 years old respectively，and the Meta－analysis showed that case group and control group were significantly different in CC and CT genotype frequency〔OR=0.54，95%CI(0.39，0.78)，P=0.000 5;OR=1.28，95%CI(1.07，1.54)，P=0.007〕．There were 4 researches that reported the correlation between MTHFR A1298C gene polymorphism and stroke in population aged≤60 years old，and the Meta－analysis showed that case group and control group were significantly different in AA and AC genotype frequency〔OR=0.54，95%CI(0.36，0.81)，P=0.003;OR=1.68，95%CI(1.20，2.35)，P=0.003〕．There were 3 researches that reported the correlation between ApoE gene polymorphism and stroke inpopulation aged≤60 years old，and the Meta－analysis showed no significant difference(P＞0.05)between the two groups in relevant gene frequency．There were 4 researches that reported the correlation between the G919A gene polymorphism and stroke in population aged≤60 years old，and there were no significant differences(P＞0.05)between the two groups in AA，AG and GG allele frequency．Conclusion For MTHFR C677T gene polymorphism，CC gene has protective effect on the onset of stroke in population aged≤60 years old，and CT gene is a risk factor;for MTHFR A1298C gene polymorphism，AA gene has protective effect on the onset of stroke in population aged≤60 years old，and AC gene is a risk factor．

Stroke;Genotype;Gene polymorphism;Middle aged;Young adult;Meta－analysis

R 743

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.024

2015－03－20;

2015－07－10)

(本文編輯:趙躍翠)

430030湖北省武漢市，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛(ài)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

曾曉云，430030湖北省武漢市，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛(ài)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;E－mail:zeng_xy2007@126.com