張夢苑，衛(wèi)茂玲，耿麗紅，呂興鈺，李霞，田海清，臘曉琳

高純度人尿促卵泡素與基因重組促卵泡素對超促排卵周期影響比較的Meta分析

張夢苑，衛(wèi)茂玲，耿麗紅，呂興鈺，李霞，田海清，臘曉琳

目的系統(tǒng)評價高純度人尿促卵泡素應(yīng)用于超促排卵周期的臨床療效。方法計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library(2014年第7期)、Web of Science、EMBase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為從建庫至2014年7月。收集試驗組采用高純度人尿促卵泡素進(jìn)行超促排卵治療，對照組采用基因重組促卵泡素進(jìn)行超促排卵治療的隨機(jī)對照試驗(RCT)或臨床對照試驗(CCT)。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，采用RevMan 5.2軟件對兩組臨床妊娠率、活產(chǎn)率、成熟卵數(shù)、獲卵數(shù)、超促排卵刺激天數(shù)進(jìn)行分析。結(jié)果共納入10篇RCT，4 784例患者。兩組臨床妊娠率、活產(chǎn)率、成熟卵數(shù)、獲卵數(shù)、超促排卵刺激天數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.01，95%CI(0.90，1.14)，P=0.83;OR=1.04，95%CI(0.91，1.19)，P=0.56;MD=－0.21，95%CI(－0.80，0.38)，P=0.49;MD=－0.12，95%CI(－0.82，0.58)，P=0.73;MD=－0.40，95%CI (－0.91，0.11)，P=0.12〕。敏感性分析結(jié)果顯示，兩組獲卵數(shù)和超促排卵刺激天數(shù)與原結(jié)果基本一致，具有較好的穩(wěn)定性。漏斗圖左右呈大致對稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)論高純度人尿促卵泡素在超促排卵周期中的臨床療效與基因重組促卵泡素相當(dāng)。但由于受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的限制，有待開展更多高質(zhì)量、多中心研究加以驗證。

促卵泡素，人尿;體外受精;胚胎移植;超排卵;Meta分析;隨機(jī)對照試驗

張夢苑，衛(wèi)茂玲，耿麗紅，等．高純度人尿促卵泡素與基因重組促卵泡素對超促排卵周期影響比較的Meta分析［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(29):3613－3618．［www.chinagp.net］

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體外受精－胚胎移植(in vitro fertilization－embryo transfer，IVF－ET)又稱試管嬰兒技術(shù)，包括卵巢刺激、取卵、卵母細(xì)胞和精子的培養(yǎng)、胚胎移植、黃體支持。在IVFET周期中，卵巢刺激階段起著重要作用，是在可控制的范圍內(nèi)給予藥物治療，誘發(fā)多個卵泡同時生長發(fā)育，以獲得更多卵子，提高妊娠率，此階段又稱超促排卵，是治療女性不孕癥極其重要的手段［1］。1980年，澳大利亞Monash大學(xué)人類生殖學(xué)家首先提出應(yīng)用藥物刺激卵巢超促排卵，以獲得較多的卵子，從而提高IVF－ET成功率，至此以后很快獲得全球生殖輔助技術(shù)領(lǐng)域的共識和推廣，使超促排卵成為IVF－ET的重要前提［2］。目前，超促排卵的促卵泡素藥物主要有高純度人尿促卵泡素和基因重組促卵泡素，但臨床上關(guān)于兩種藥物的選擇仍存在爭議。Out等［3］認(rèn)為，基因重組促卵泡素可獲得更多優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，但羅艷等［4］認(rèn)為，高純度人尿促卵泡素使冷凍胚胎率及胚胎利用率更高。因此臨床上有關(guān)兩種藥物在超促排卵中的療效存在較大爭議，且目前國內(nèi)外關(guān)于兩種藥物在超促排卵治療中的療效研究多為回顧性分析，由于研究受到臨床病例數(shù)量及研究質(zhì)量的限制，仍缺乏更高等級的證據(jù)支撐。因此，本研究采用系統(tǒng)評價的方法，對國內(nèi)外有關(guān)高純度人尿促卵泡素和基因重組促卵泡素應(yīng)用于超促排卵周期療效的對比研究進(jìn)行綜合分析，為臨床上提高IVF－ET成功率提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)采用PICOS原則設(shè)計。研究對象(P): (1)年齡≥18歲;(2)卵巢功能正常，基礎(chǔ)狀態(tài)下血清促卵泡生成素(FSH)＜10 U/L;(3)月經(jīng)規(guī)律，周期為21～35 d;(4)超促排卵方案為促性腺激素釋放激素激動劑方案; (5)民族、國籍不限。干預(yù)措施(I):采用高純度人尿促卵泡素進(jìn)行超促排卵治療。對照措施(C):采用基因重組促卵泡素進(jìn)行超促排卵治療。結(jié)局指標(biāo)(O):(1)臨床妊娠率; (2)活產(chǎn)率;(3)成熟卵數(shù);(4)獲卵數(shù);(5)超促排卵刺激天數(shù)。研究類型(S):比較超促排卵周期患者使用高純度人尿促卵泡素和基因重組促卵泡素的隨機(jī)對照試驗(RCT)或臨床對照試驗(CCT)。限中、英文。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(1)資料不完整;(2)重復(fù)報告、報告信息少等無法利用;(3)研究對象為卵巢囊腫及相關(guān)疾病者;(4)高純度人尿促卵泡素及基因重組促卵泡素聯(lián)合治療; (5)文獻(xiàn)類型為綜述、病例報告。

1.3 文獻(xiàn)檢索計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library (2014年第7期)、Web of Science、EMBase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為從建庫至2014年7月。中文檢索詞為“高純度人尿促卵泡素”“體外受精－胚胎移植”“超促排卵”等。英文檢索詞為“Highpurity follicle－stimulating hormone”“In vitro fertilizationembryo transfer”“Controlled ovarian hyperstimulation”。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略Table 1 Search strategy in PubMed

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，對結(jié)果進(jìn)行交叉核對，如遇有分歧則通過討論解決或由第三位研究者裁定。之后使用事先設(shè)計的資料提取表提取資料。提取內(nèi)容包括:(1)一般資料:文題、第一作者姓名、發(fā)表時間、文獻(xiàn)類型;(2)研究基本特征:患者基本信息、研究干預(yù)措施、研究類型等;(3)結(jié)局指標(biāo)，包括臨床妊娠率、活產(chǎn)率、成熟卵數(shù)、獲卵數(shù)、超促排卵刺激天數(shù);(4)方法學(xué):隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法等。如果相關(guān)文獻(xiàn)資料不全，通過郵箱聯(lián)系作者以補充研究中未描述的相關(guān)信息。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價2名評價員采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具［5］對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。包括:(1)是否采用隨機(jī)方法分組;(2)是否運用分配隱藏;(3)是否采用盲法(研究者、受試者、結(jié)局測量者之間);(4)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否具有完整性;(5)是否無選擇性報告結(jié)果;(6)是否無其他來源的偏倚?！笆恰北硎酒酗L(fēng)險較低，“否”表示偏倚風(fēng)險較高，“不清楚”表示文獻(xiàn)未提及或偏倚風(fēng)險不確定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，計量資料計算加權(quán)均數(shù)差(MD)，計數(shù)資料計算優(yōu)勢比(OR)，且各效應(yīng)量均給出95%CI。采用χ2檢驗對納入研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.10，I2＜50%時，表示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)存在異質(zhì)性時，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)一步行敏感性分析比較排除某一項研究后的合并效應(yīng)量。若異質(zhì)性過大，則僅采用描述性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)327篇，經(jīng)2位研究人員逐層篩選后，最終納入10篇［6－15］文獻(xiàn)，均為RCT，包括4 784例患者，其中試驗組2 747例，對照組2 037例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表2。

2.2 質(zhì)量評價納入的文獻(xiàn)中有8篇［7－13，15］文獻(xiàn)提及并描述了隨機(jī)方法;2篇文獻(xiàn)［8－9］采用分配隱藏;2篇文獻(xiàn)［9，11］采用盲法(見表3)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床妊娠率共9篇文獻(xiàn)［6－10，12－15］報道了臨床妊娠率。共納入4 714例患者，其中試驗組2 712例，對照組2 002例。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.99)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組臨床妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.01，95%CI(0.90，1.14)，P= 0.83，見圖2〕。

2.3.2 活產(chǎn)率共7篇文獻(xiàn)［6，8－12，15］報道了活產(chǎn)率。共納入4 117例患者，其中試驗組2 398例，對照組1 719例。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.87)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組活產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.04，95%CI(0.91，1.19)，P=0.56，見圖3〕。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 2 Basic characteristics of included literatures

表3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價Table 3 Quality assessment for eligible studies

圖2 試驗組和對照組臨床妊娠率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the comparison of clinical pregnancy rate between trial group and control group

圖3 試驗組和對照組活產(chǎn)率比較的森林圖Figure 3 Forest plotof the comparison of live birth rate between trial group and control group

2.3.3 成熟卵數(shù)共3篇文獻(xiàn)［6，8－9］報道了成熟卵數(shù)。共納入503例患者，其中試驗組251例，對照組252例。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=33%，P=0.23)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組成熟卵數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)有意義〔MD=－0.21，95%CI(－0.80，0.38)，P= 0.49，見圖4〕。

圖4 試驗組和對照組成熟卵數(shù)比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of the number of mature ovums between trial group and control group

2.3.4 獲卵數(shù)共7篇文獻(xiàn)［6－8，10，12，14－15］報道了獲卵數(shù)。共納入4 411例患者，其中試驗組2 561例，對照組1 850例。各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=85%，P＜0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組獲卵數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=－0.12，95%CI(－0.82，0.58)，P =0.73，見圖5〕。

2.3.5 超促排卵刺激天數(shù)共6篇文獻(xiàn)［6－8，10，14－15］報道了超促排卵刺激天數(shù)。共納入4 286例患者，其中試驗組2 501例，對照組1 785例。各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=93%，P＜0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組超促排卵刺激天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=－0.40，95%CI(－0.91，0.11)，P=0.12，見圖6〕。

圖5 試驗組和對照組獲卵數(shù)比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the comparison of the number of retrieved oocytes between trial group and control group

圖6 試驗組和對照組超促排卵刺激天數(shù)比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the comparison of Gn stimulation days between trial group and control group

2.4 敏感性分析兩種藥物的獲卵數(shù)和超促排卵刺激天數(shù)存在明顯異質(zhì)性，故在此項Meta分析中，剔除其中權(quán)重最大的文獻(xiàn)，并且在RevMan 5.2軟件中選擇不同的統(tǒng)計模型，結(jié)果顯示，兩組獲卵數(shù)〔MD=－0.17，95%CI(－1.17，0.84)，P=0.75〕和超促排卵刺激天數(shù)〔MD=－0.23，95%CI (－0.57，0.10)，P=0.17〕與原結(jié)果基本一致，具有較好的穩(wěn)定性。

2.5 發(fā)表偏倚對有關(guān)活產(chǎn)率的文獻(xiàn)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，散點主要分布在無效線的兩側(cè)，左右呈大致對稱，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小(見圖7)。

圖7 活產(chǎn)率發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of the publication bias of live birth rate

3 討論

超促排卵周期中，促卵泡素是主要的垂體促性腺激素，因此促卵泡素發(fā)揮著極其重要的作用。在超促排卵階段，使用促性腺激素在卵泡的募集階段提高外周血中促性腺激素的水平，使之超過募集前階段的卵泡進(jìn)入募集所需的閾值，從而達(dá)到多個卵泡同步發(fā)育的目的，促使更多的卵泡能夠克服卵泡的選擇機(jī)制而繼續(xù)發(fā)育成為成熟卵泡，從而達(dá)到超促排卵的目的，以利于回收更多的卵子，提高輔助生殖技術(shù)的成功率［16］。目前，促卵泡素主要分為高純度人尿促卵泡素及基因重組促卵泡素兩大類。但在臨床上，關(guān)于兩種藥物在超促排卵中的臨床療效，一直具有爭議。Mohamed等［10］對121例用重組促卵泡激素治療的患者和120例用高純度人源促卵泡激素治療的患者，進(jìn)行療效研究，高純度人源促卵泡激素與基因重組促卵泡素相比，更利于卵泡的生長及募集。而Frydman等［17］認(rèn)為，基因重組促卵泡素在超促排卵中能獲得更多的卵子和更多可移植胚胎。

基因重組促卵泡素是從中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)中培養(yǎng)出來，將一種抗體特異性結(jié)合促卵泡素的免疫層析純化，獲得恒定的促卵泡素同工型構(gòu)成以及高特異性活性高純度制劑，但不含黃體生成素(LH)的活性?；蛑亟M促卵泡素可促進(jìn)次級竇前卵泡發(fā)育、顆粒細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)產(chǎn)生芳香化酶及排卵前的顆粒細(xì)胞內(nèi)的LH受體，并且使卵泡細(xì)胞膜分化，優(yōu)化卵泡的募集和篩選，但導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的風(fēng)險較高［18］。高純度人尿促卵泡素是提取于絕經(jīng)婦女的尿液，經(jīng)過復(fù)雜的生產(chǎn)以及加工以去除無關(guān)蛋白，具有FSH及LH的活性。高純度人尿促卵泡素在卵泡刺激過程中可加快進(jìn)入竇狀卵泡期生長速度，降低成熟卵泡的損失和HCG日小卵泡的數(shù)目以降低OHSS的發(fā)生，使植入率更高，及冷凍胚胎的效果更好，但在卵泡早期生長速率較慢，卵泡的募集數(shù)量較少［18］。

本研究結(jié)果顯示，高純度人尿促卵泡素與基因重組促卵泡素在臨床妊娠率、活產(chǎn)率、成熟卵數(shù)、獲卵數(shù)以及超促排卵刺激天數(shù)間均無差異。其中對獲卵數(shù)和超促排卵刺激天數(shù)進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果顯示與原結(jié)果基本一致，表明高純度人尿促卵泡素具有基因重組促卵泡素的同等療效。分析原因可能為: (1)Marrs等［19］研究表明，針對高齡(＞35歲)患者，予以少量的LH可利于促排卵泡。高純度人尿促卵泡素則具有少量的LH活性(每75單位FSH含有＜1單位LH)。(2)FSH具有不同的亞型分類，高純度人尿促卵泡素具有酸性亞型，基因重組促卵泡素為低酸性亞型。酸性亞型FSH可更好地促使卵泡成熟，以及雌二醇的分泌，從而提高卵母細(xì)胞的受精率及可移植胚胎率［20］。(3)高純度人尿促卵泡素較基因重組促卵泡素具有更高的糖基化程度，使其具有更高的FSH閾值、更長的半衰期及較低的生物活性。這些特性可促進(jìn)優(yōu)勢卵泡的募集［15］。

本研究也存在一定的局限性，包括:(1)納入的多數(shù)文獻(xiàn)未具體提及盲法的使用，其中一部分未描述分配隱藏的方法，因此有存在實施及測量偏倚、選擇性偏倚的可能;(2)納入文獻(xiàn)中采用藥物的劑量和用藥時間等并不全相同，存在臨床異質(zhì)性;(3)評價指標(biāo)不足;(4)由于原始文獻(xiàn)中經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)數(shù)據(jù)缺乏，本研究未能進(jìn)行系統(tǒng)評價。

綜上所述，高純度人尿促卵泡素與基因重組促卵泡素在臨床上有同等的療效，且價格較基因重組促卵泡素低。盡管目前有文獻(xiàn)［20］也系統(tǒng)評價高純度人尿促卵泡素的療效，但是納入人群主要為歐洲及美洲，未對亞洲乃至我國人群進(jìn)行納入比較。本研究納入了我國研究人群，具有較好的外推性，故為我國醫(yī)師指導(dǎo)臨床提供了可供選擇的決策。

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Clinical Efficacy Com parison of H igh－purity Human Follicle－stimulating Hormone and Genetically Recombined Follicle－stimulating Hormone in the Cycle of Controlled Ovarian Hyperstimulation:A Meta－analysis

ZHANGMeng－yuan，WEIMao－ling，GENG Li－h(huán)ong，et al．Maternal and Child Care Service Centreof Jinjiang District，Chengdu 610000，China

Objective To systematically review the clinical efficacy of high－purity follicle－stimulating hormone in the cycle of controlled ovarian hyperstimulation(COH)．M ethods Wemade computer retrieval from PubMed，The Cochrane Library(Issue 7，2014)，Web of Science，EMBase，CBM，CNKI，VIP and Wanfang Data．The searching time range was set from database establishment to July 2014．Through the retrieval，we collected literatures about randomized controlled studies (RCT)or clinical controlled trical(CCT)which the trial group was administrated with COH by using high－purity folliclestimulating hormone and the control group was administrated with COH by using genetically recombined follicle－stimulating hormone．Qualify evaluation and data extraction were conducted on the included literatures．RevMan 5.2 software was used to analyze clinical pregnancy rate，live birth rate，the number ofmature ovums，the number of retrieved oocytes and the number of COH days．Results We included 10 pieces of RCT literatures，concerning with 4 784 patients．The two groups were not significantly different in clinical pregnancy rate，live birth rate，the number ofmature ovums，the number of retrieved oocytes and the number of COH days〔OR=1.01，95%CI(0.90，1.14)，P=0.83;OR=1.04，95%CI(0.91，1.19)，P= 0.56;MD=－0.21，95%CI(－0.80，0.38)，P=0.49;MD=－0.12，95%CI(－0.82，0.58)，P=0.73;MD=－0.40，95%CI(－0.91，0.11)，P=0.12〕．The sensitivity analysis showed that the number of retrieved oocytes and thenumber of COH days of the two groups were basically the same with original results，which indicated good stability．The funnel plotwas generally symmetrical on two sides，indicating small possibility in publication bias．Conclusion Compared with genetically recombined follicle－stimulating hormone，high－purity follicle－stimulating hormone has same efficacy in the cycle of COH．However，due to the limited number and quality of included literatures，more high－quality and multi－center researches need to be carried out to verify the results of the study．

Follicle－stimulating hormone，human urine;In vitro fertilization;Embryo transfer;Superovulation; Meta－analysis;Randomized controlled trial

R 321.1 R 347.913

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.025

2014－12－17;

2015－08－04)

(本文編輯:賈萌萌)

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項目(2013211A087)

610000四川省成都市錦江區(qū)婦幼保健院(張夢苑，耿麗紅，呂興鈺);四川大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心(衛(wèi)茂玲);新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科生殖助孕中心(李霞，田海清，臘曉琳)

臘曉琳，830054新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科生殖助孕中心;E－mail:xiaolinla@hotmail.com