吳華裕，覃霞，舒艷，張偉峰，李福記，舒?zhèn)?，馬軍，胡啟平，袁志剛，林有坤，方玲

·臨床病例分析·

廣西漢族早老癥家系三例病例研究
——影像學(xué)特征分析

吳華裕，覃霞，舒艷，張偉峰，李福記，舒?zhèn)?，馬軍，胡啟平，袁志剛，林有坤，方玲

目的分析廣西漢族1個(gè)罕見早老癥家系3例患者的影像學(xué)資料，探討該家系早老癥患者的影像學(xué)特征。方法收集廣西漢族1個(gè)早老癥家系3例患者的臨床資料及CT、X線、MRI影像學(xué)檢查資料，對(duì)其影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果先證者為7歲女孩，另2例患者分別為先證者的妹妹(3歲)和弟弟(1歲)。先證者頸部正側(cè)位片示顱蓋骨與下頜骨比例不協(xié)調(diào)，下頜骨發(fā)育不全，鎖骨消失，梨形胸。3例患者雙手正側(cè)位片檢查均顯示雙手指指關(guān)節(jié)屈曲畸形，骨質(zhì)疏松;年長(zhǎng)的2例患者雙手正側(cè)位片提示骨齡發(fā)育遲緩，指骨遠(yuǎn)端骨質(zhì)溶解明顯。3例患者肺部CT平掃結(jié)果均未提示肺部纖維化表現(xiàn)，但先證者胸廓及肺臟均小于正常兒童，且胸壁脂肪厚度較正常兒童薄，顱腦MRI顯示腦顱骨比例增大，垂體大小正常。結(jié)論早老癥患者具有特征性的影像學(xué)改變，包括骨質(zhì)疏松癥、小下頜、鎖骨及指骨末端缺失變短、手指指關(guān)節(jié)畸形、梨形胸等，對(duì)該病的診斷和鑒別診斷具有重要意義。

衰老，過早;早老癥;體層攝影術(shù)，X線;體層攝影術(shù)，螺旋計(jì)算機(jī);磁共振成像

吳華裕，覃霞，舒艷，等．廣西漢族早老癥家系三例病例研究——影像學(xué)特征分析［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(29):3619－3623．［www.chinagp.net］

Wu HY，Qin X，Shu Y，et al．Study of three cases of hutchinson－gilford progeria syndrome in a Guangxi Han family: analysis of imaging feature［J］．Chinese General Practice，2015，18(29):3619－3623．

早老癥(Hutchinson－Gilford Progeria Syndrome，HGPS)最早于1886年被Hutchinson報(bào)道，是一種極為罕見的、以兒童過早老化為特征的疾病，通常由染色體1q21.2上LMNA基因的一個(gè)顯性突變所致［1］。臨床表現(xiàn)為全身復(fù)合性缺陷，以生長(zhǎng)發(fā)育落后、衰老面容、過早脫發(fā)、骨骼異常為主要表現(xiàn)。多于1歲內(nèi)起病，平均在13歲時(shí)有90%的患者由于加速的心血管粥樣硬化導(dǎo)致心腦血管疾病而過早死亡［2］。HGPS根據(jù)臨床特征差異分為典型HGPS與非典型HGPS。典型HGPS的診斷通常根據(jù)常見的早老特征進(jìn)行識(shí)別，以高加索人群中的顯性遺傳病例為主要類型，患者LMNA基因的11號(hào)外顯子發(fā)生點(diǎn)突變(G608G:1824C＞T);非典型HGPS患者一般較典型HGPS患者表現(xiàn)出更為罕見的臨床及影像學(xué)特征或累及的組織更廣、病情更嚴(yán)重［3－4］。本研究分析我國(guó)廣西漢族的1個(gè)常染色體隱性遺傳的早老癥家系，探討該家系患者的影像學(xué)特征。

1 材料與方法

1.1 臨床資料該早老癥家系來自廣西賀州市，家系兩代共5名家庭成員。父母非近親婚配，表型正常，子女3人均為早老癥患者。先證者為7歲女孩，曾于2009年就診于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，當(dāng)時(shí)患者表現(xiàn)為明顯的皮膚硬化、雙下肢活動(dòng)受限、皮膚色素沉著，但無典型早老面容。經(jīng)血常規(guī)、生化、雙手X線、肺部CT平掃、顱腦MRI等檢查，診斷為兒童系統(tǒng)性硬皮?。?］。先證者的妹妹3歲，先證者的弟弟1歲，3人均為HGPS患者，發(fā)病過程基本一致，均為1歲內(nèi)起病，表現(xiàn)為不同程度的生長(zhǎng)發(fā)育緩慢、頭發(fā)與眉毛稀少，甚至禿頭，頭皮及雙下肢淺靜脈顯露，鳥形臉，小下頜、牙擁擠，全身皮下脂肪減少、四肢皮膚硬皮病樣改變，指(趾)骨攣縮、關(guān)節(jié)活動(dòng)度下降。先證者上述癥狀最嚴(yán)重，還存在斜頸;其妹妹癥狀次之，全部牙齒均為齲病;其弟弟癥狀最輕，僅表現(xiàn)有頭發(fā)稀疏，雙下肢皮膚腫脹，手關(guān)節(jié)稍屈曲畸形。3例患者智力和性格均無異常，均行肺部CT平掃和雙手正側(cè)位X線檢查;先證者行頸部正側(cè)位X線檢查。

1.2 影像學(xué)檢查儀器與方法采用Carestream CR或DR機(jī)攝頸部正側(cè)位片和雙手正側(cè)位片;以GE 64排(Light speed VCT)螺旋CT機(jī)行肺部CT掃描，掃描參數(shù)為:電壓為120 kV，電流200 mA，層厚5 mm，層距5 mm，掃描準(zhǔn)值為0.75 mm，螺距1.5～1.8，重建層厚2 mm，F(xiàn)OV300 mm。以GE 1.5T超導(dǎo)MRI機(jī)行顱腦MRI掃描(僅用于先證者)，頭部線圈，仰臥位，分別用SE T1WI(1 000/10 ms)，T2WI(3 000/ 80ms)，DWI(6 000 ms/85 m，b值1 000 s/mm2)，T2flair(8 400ms/120ms/2 100ms)序列掃描，F(xiàn)OV23 cm×23 cm，層厚6 mm，間隔2 mm，矩陣256×256。MRI增強(qiáng):經(jīng)肘靜脈注射0.15 mmol/kg噴酸葡胺(Gd－DTPA)，采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)擾相梯度回波T1WI快速掃描序列進(jìn)行掃描。對(duì)于不能配合檢查的患兒檢查前給予水合氯醛口服鎮(zhèn)靜。

2 結(jié)果

本研究3例患者雙手正側(cè)位X線檢查均提示雙手指指關(guān)節(jié)屈曲畸形和骨質(zhì)疏松(見圖1A、B、C)，先證者2歲時(shí)雙手正側(cè)位X線檢查已提示骨齡落后(見圖1D)，先證者妹妹亦存在骨齡落后(見圖1B)。2例較年長(zhǎng)患者指骨遠(yuǎn)端存在骨質(zhì)溶解(見圖1A、B)。先證者頸部正位片提示顱骨蓋與下頜骨比例不協(xié)調(diào)，存在明顯的下頜骨發(fā)育不良，小下頜，牙床擁擠畸形，脊柱向患者左側(cè)彎曲，鎖骨消失，胸廓呈梨形。頸部側(cè)位片提示寰枕關(guān)節(jié)處發(fā)育不良，骨質(zhì)密度異常增高(見圖1E、F)。

3例肺部CT平掃結(jié)果均未提示肺部纖維化，但先證者胸廓存在畸形(脊突、椎體中點(diǎn)、胸骨中點(diǎn)并未在一條直線上)，且大小較正常7歲女童(身高121 cm，體質(zhì)量22 kg)小，在同一平面上(氣管分叉處及心臟最大橫徑處)觀肺臟及心臟大小亦均較正常7歲女童小，胸壁脂肪厚度較正常7歲女童稍薄(見圖2)。先證者2歲時(shí)行胸部CT未見明顯異常。顱腦MRI檢查示先證者2歲時(shí)腦顱骨與面顱骨比例稍大，垂體大小正常，余未發(fā)現(xiàn)其他異常解剖結(jié)構(gòu)及信號(hào)異常(見圖3)。

3 討論

3.1 背景HGPS是一種在兒童階段即發(fā)生過早老化表現(xiàn)的疾病，至今為止全球范圍內(nèi)報(bào)道的病例約140例［6］。報(bào)道稱90%以上的HGPS患者由定位于1q21.2上的LMNA基因的11號(hào)外顯子發(fā)生點(diǎn)突變(G608G:GGC→GGT)引起，屬于核纖層蛋白?。?］，后發(fā)現(xiàn)R471C、R527C、G608S和C2036C＞T等均與HGPS發(fā)病相關(guān)［7］。LMNA基因突變可導(dǎo)致至少8種遺傳性疾病，包括肌肉性、神經(jīng)源性、脂肪細(xì)胞變性方面疾病和衰老綜合征，如Emery－Dreifuss肌肉萎縮癥2型、肢帶肌萎縮癥1B型、擴(kuò)張型心肌病1A型、Charcot－Marie－Tooth病2B1型、Dunnigan－type家族局部脂肪代謝障礙、下頜骨肢端發(fā)育不良1型(MADA)、限制性皮膚病(AD)和HGPS［8］。當(dāng)發(fā)現(xiàn)LMNA基因突變位點(diǎn)相同，區(qū)別以上疾病時(shí)除了典型的臨床表現(xiàn)外，影像學(xué)檢查也是一項(xiàng)重要的檢查措施，特征性的影像學(xué)改變可較容易地將HGPS與上述疾病區(qū)分。

對(duì)該家系3例患者行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)該家系患者由LMNA基因第9號(hào)外顯子上的R527C/R527C純合突變所致［9］，通過檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫及PubMed、Embase、Highwire外文數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)這是目前國(guó)際上發(fā)現(xiàn)的第3個(gè)R527C純合突變所致的HGPS家系，且3個(gè)HGPS家系均集中在我國(guó)［4，10］。HGPS患兒衰老極快，衰老速度相當(dāng)于正常人群的5～10倍，這些患兒具有典型的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重生長(zhǎng)遲緩、禿頂、皮下脂肪缺失、硬皮癥、特征性顱面異常(如雕鉤鼻、鳥樣臉)、特征性骨改變(包括骨質(zhì)疏松癥、小下頜、鎖骨的重吸收、指骨末端的吸收)、手指關(guān)節(jié)變硬、騎馬樣姿態(tài)、步態(tài)寬而拖曳、髖外翻、音調(diào)尖細(xì)，但其思維和認(rèn)知能力正常，是一種部分衰老綜合征［3，11］。本研究家系中3例患者均存在以上大部分臨床特征，與典型的高加索人群HGPS患者臨床表現(xiàn)類似。

圖1 3例患者X線檢查結(jié)果Figure 1 X－ray results of3 patients

圖2 先證者和正常同齡女童肺部CT檢查Figure 2 Lung CT scanning results of the proband and a healthy girl at the same age

圖3 先證者顱腦MRI檢查結(jié)果Figure 3 Brain MRI imaging of the proband

3.2 HGPS的影像學(xué)特征HGPS患者的骨改變?cè)谟跋駥W(xué)上有特征性表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)患者雙手指指關(guān)節(jié)屈曲畸形和骨質(zhì)疏松、骨齡落后、指骨遠(yuǎn)端存在骨質(zhì)溶解，脊柱側(cè)彎，鎖骨消失，梨形胸。經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)大部分HGPS患者X線檢查均可看到鎖骨短小甚至缺失、骨質(zhì)疏松、遠(yuǎn)端指(趾)骨骨質(zhì)溶解吸收［4，6，12－14］。除以上這些改變外，有部分HGPS患者X線檢查提示關(guān)節(jié)亦存在病變，部分表現(xiàn)為雙側(cè)髖外翻或髖關(guān)節(jié)脫位［12］;Espandar等［15］報(bào)道的病例除髖關(guān)節(jié)脫位外，肩關(guān)節(jié)X線亦提示左前肩關(guān)節(jié)脫位;Akhbari等［16］報(bào)道的2例HGPS患兒中有1例存在雙側(cè)股骨頭壞死。本研究3例患者雙手多個(gè)指關(guān)節(jié)亦存在屈曲畸形。HGPS患者軀干、四肢骨骼特征性的影像學(xué)改變對(duì)診斷該疾病有重要意義。

本研究還發(fā)現(xiàn)先證者頸部正位片提示顱骨蓋與下頜骨比例不協(xié)調(diào)，存在明顯的下頜骨發(fā)育不良、小下頜、牙床擁擠畸形，頸部側(cè)位片提示寰枕關(guān)節(jié)處發(fā)育不良、骨密度異常增高。同時(shí)顱腦MRI檢查亦提示腦顱骨與面顱骨比例異常，但未發(fā)現(xiàn)垂體大小異常。這與大部分HGPS患者面顱骨及牙齒的典型影像學(xué)改變相符。Chen等［12］于2012年報(bào)道了1例8.5歲的中國(guó)HGPS女患兒顱骨X線提示小下頜、下頜骨發(fā)育不全所致的牙床擁擠，乳牙和恒牙同時(shí)存在，恒牙萌出延遲。Panigrahi等［13］2013年報(bào)道的HGPS患者亦提示小下頜，同時(shí)該患者患有嚴(yán)重齲病導(dǎo)致影像學(xué)上表現(xiàn)為部分牙齒不完整，缺齒。Reichert等［3］2014年報(bào)道的HGPS患者恒牙延遲萌出，且存在缺齒，磨牙間相嵌，咬合不全，顳下頜關(guān)節(jié)畸形，下頜關(guān)節(jié)CT檢查表現(xiàn)為下頜關(guān)節(jié)窩被壓扁，兩邊髁部發(fā)育不全。Kashyap等［6］報(bào)道的患者存在下頜骨前凸。Chen等［12］報(bào)道的患者M(jìn)RI檢查提示顱蓋骨薄，腦顱骨與面顱骨比例較大，顱腦CT平掃提示上矢狀竇附近的硬腦膜鈣化。有研究報(bào)道HGPS患者顱腦CT提示蝶骨、額骨、上頜竇發(fā)育不全，部分患者骨縫未閉合，部分患者提示顱蓋骨薄且相對(duì)寬、板障空間缺失或變淺［3，6，13］;但也有報(bào)道稱顱腦MRI提示腦垂體?。?］，這與本研究家系先證者M(jìn)RI結(jié)果不符。以上患者影像學(xué)上還提示梨形胸或嚴(yán)重的脊柱側(cè)凸畸形。本研究家系患者除存在以上大部分特征性影像學(xué)上改變外，還存在寰枕關(guān)節(jié)處發(fā)育不良、骨密度異常增高，導(dǎo)致功能上旋轉(zhuǎn)頭部受阻。

從肺部CT結(jié)果看先證者胸廓大小較正常同齡女童小(梨形胸)，相應(yīng)的肺臟及心臟大小亦均較正常年齡女童小，胸壁脂肪厚度較正常7歲女童稍薄。從以上影像學(xué)結(jié)果中不難發(fā)現(xiàn)不同HGPS患者影像學(xué)表現(xiàn)不完全相同，其中一個(gè)原因可能是因本病患者癥狀隨年齡增大而加重，另一個(gè)原因可能與突變位點(diǎn)的差異及地域差異有關(guān)。

3.3 探究影像學(xué)改變?cè)騂GPS患者影像學(xué)改變主要為骨骼改變所致，Gordon等［17］曾對(duì)26例均由G608G突變所致的HGPS患兒和57例正常兒童進(jìn)行骨骼方面的對(duì)比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在HGPS患兒中橫向面積骨密度得分較正常兒童低，但經(jīng)過身高和體質(zhì)量校正后得分改進(jìn)，而縱向松質(zhì)骨容積骨密度變化不大，且HGPS患兒骨結(jié)構(gòu)及骨強(qiáng)度與正常兒童相比存在明顯差異。這些結(jié)果均是在進(jìn)食量相同的前提下得出，這表明HGPS并不是一種因營(yíng)養(yǎng)不良所致的骨缺失疾病。骨密度及骨結(jié)構(gòu)、骨強(qiáng)度的改變?cè)谟跋駥W(xué)上可以表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)溶解、骨骼畸形等，Gordon等［17］的結(jié)果提示HGPS是一種獨(dú)特的骨骼發(fā)育不良疾病，同時(shí)也進(jìn)一步驗(yàn)證了HGPS患兒影像學(xué)上的特征性改變。

3.4 HGPS預(yù)后HGPS是一種極其罕見且危害性較大的疾病，該病隨年齡增大癥狀明顯加重。本研究先證者2009年曾到本院皮膚科就診，但由于患者早老癥狀不明顯，所以誤診為兒童系統(tǒng)性硬皮?。?］。HGPS患兒多半于13歲左右死于心血管疾病。針對(duì)該病國(guó)際上尚無有效的藥物，但有相當(dāng)一部分研究表明法尼基化抑制劑(洛那法尼和替吡法尼)可以逆轉(zhuǎn)G608G突變所致表達(dá)早老蛋白細(xì)胞的核形態(tài)改變，但該藥物僅限于有早老蛋白堆積的疾病。目前一般推薦使用小劑量阿司匹林預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，以延長(zhǎng)壽命。故針對(duì)本病的早期診斷、早期預(yù)防性用藥將對(duì)HGPS患兒有極大好處;特征性的影像學(xué)改變對(duì)該病的診斷至關(guān)重要，因根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)選擇適當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查方法，盡量減少該病的漏診、誤診。

倫理要求:參與試驗(yàn)的患者個(gè)體對(duì)試驗(yàn)過程完全知情同意，在充分了解本治療方案的前提下簽署“知情同意書”;干預(yù)及治療方案獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

作者聲明:文章為原創(chuàng)作品，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，內(nèi)容不涉及泄密，無一稿兩投，無抄襲，無內(nèi)容剽竊，無作者署名爭(zhēng)議，無與他人課題以及專利技術(shù)的爭(zhēng)執(zhí)，內(nèi)容真實(shí)，文責(zé)自負(fù)。

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Study of Three Cases of Hutchinson－Gilford Progeria Syndrome in A Guangxi Han Fam ily:Analysis of Imaging Feature

WU Hua－yu，QIN Xia，SHU Yan，et al．Department of Cell Biology and Genetics，Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

Objective To study the imaging data of three cases of Hutchinson－Gilford Progeria Syndrome(HGPS) in Guangxi Han family，and to explore the patients'imaging features．Methods We collected the clinical data，CT，X－ray and MRIof three HGPS patients in Guangxiand made a summary of the imaging features．Results The proband was a 7－year－old girl，and the other two patients were her younger sister(3 years old)and brother(1 years old)．The proband neck radiograph showed abnormal scale between the calvarium and the mandible，mandibular hypoplasia，clavicle disappearing and pear shaped chest．The X－ray of 3 patients'hands showed that all the 3 cases were with flexion deformity in digintal joints and osteoporosis，and two older patients showed retardation ofbone age and obvious osteolysis in distal phalanx．The lung CT scaning results of the 3 patients did not show lung fibrosis，but the chestand lung of the proband were smaller than normal children，and the fat thickness of the chest was thinner than normal girls．The brain MRI imaging of the proband showed the proportion of cerebral cranium became larger，but the pituitary size was normal．Conclusion The characteristic changes of the imaging occur in HGPS patients，including osteoporosis，mandibular hypoplasia，clavicle and distal phalanx disappearing and shortening，flexion deformity of digital joints and pear shaped chest．The findings have great significance on the diagnosis and differential diagnosis of progeria．

Aging，premature;Hutchinson－Gilford progeria syndrome;Tomography，X－ray;Tomography，spiral computed;Magnetic resonance imaging

R 441.9

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.026

2015－03－10;

2015－07－10)

(本文編輯:趙躍翠)

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014GXNSFAA118138);廣西自然科學(xué)青年基金資助項(xiàng)目(2013GXNSFBA019143);國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81260479)

530021廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室(吳華裕，李福記，舒?zhèn)?，馬軍，胡啟平，袁志剛，方玲);廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科(覃霞，林有坤);浙江省湖州市婦幼保健院(舒艷，張偉峰)

方玲，530021廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室;E－mail:ligefangling@sina.com。林有坤，530021廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科;E－mail:linyoukun7@aliyun.com