王蓓蓓，石正洪

常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病診斷的研究進展

王蓓蓓，石正洪

常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)是一種中年期發(fā)病，表現(xiàn)為阿爾茨海默病和偏癱的常染色體顯性遺傳的小動脈病，該病的臨床表現(xiàn)多樣，其典型的臨床表現(xiàn)有先兆偏頭痛、頻發(fā)性皮質(zhì)下短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中、認知能力下降以及精神疾病。近年來，雖然該病在世界各地均有報道，但臨床醫(yī)師對其認識還存在一定不足，誤診率和漏診率較高。本文總結(jié)了該病診斷方法的研究進展，包括臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像學表現(xiàn)、病理檢查及基因篩查，同時介紹了新出現(xiàn)的CADASIL量表在該病診斷中的應(yīng)用，以期為臨床早期準確診治CADASIL提供參考。

常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病;CADASIL量表;診斷;綜述

王蓓蓓，石正洪.常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病診斷的研究進展［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18(30):3736－3740，3744.［www.chinagp.net］

Wang BB，Shi ZH.Research progress on the diagnosis of CADASIL［J］．Chinese General Practice，2015，18(30): 3736－3740，3744.

常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)是一種中年期發(fā)病的罕見常染色體顯性遺傳病，其典型的臨床表現(xiàn)是偏頭痛發(fā)作、頻發(fā)性皮質(zhì)下短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中、認知能力下降及精神疾病。1994年Bousser等［1］正式把該病命名為CADASIL，該病的精確發(fā)病率至今尚不清楚，Davzi等［2］根據(jù)西方國家2004年的統(tǒng)計，NOTCH3基因突變率約4.14/10萬，由于該病的漏診和誤診，該數(shù)值可能低于真正的發(fā)病率。目前在世界各地已經(jīng)報道了約500多個CADASIL家系，本文通過對該病的臨床表現(xiàn)、影像學檢查、病理檢查、CADASIL量表及基因篩查對CADASIL的診斷研究進展進行綜述。

1 臨床表現(xiàn)

CADASIL在臨床上以中年期發(fā)病、明確的家族史、反復(fù)發(fā)作的腦卒中及進行性阿爾茨海默病為特點，通常無高血壓、糖尿病、高脂血癥等動脈硬化性危險因素。Adib－Samii等［3］通過大樣本研究發(fā)現(xiàn)，心血管危險因素(如高血壓、吸煙等)與該病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Watanabe等［4］報道了1例老年發(fā)病且有多個腦血管危險因素的CADASIL患者。本病發(fā)病年齡為50歲以下，病程可長達10～40年［5］，發(fā)病率有性別差異，女性常見，但預(yù)后男性差于女性［6］，受基因突變位點和種族的影響，死亡年齡為30～80歲，平均年齡約65歲［7］，我國平均死亡年齡男性約64歲，女性約70歲，多數(shù)死于肺部感染、猝死和窒息［8］。CADASIL的臨床過程分4期［9］:急性惡化期、緩慢進展期、穩(wěn)定期和恢復(fù)期;臨床表現(xiàn)主要有以下5個綜合征，而我國CADASIL患者多以小卒中發(fā)作和阿爾茨海默病為主要表現(xiàn)。

1.1 偏頭痛偏頭痛是CADASIL最早的臨床表現(xiàn)，多伴有先兆性偏頭痛，20%～40%的CADASIL患者有偏頭痛癥狀，比一般人群發(fā)病率高4～5倍，發(fā)病年齡為6～48歲，平均發(fā)病年齡約30歲，CADASIL偏頭痛的發(fā)作有性別差異，女性多于男性，但這個差異目前無統(tǒng)計學意義［9］。最常見的先兆性癥狀為視覺、感覺、言語和運動的缺損，通常無肢體無力表現(xiàn)。56%的CADASIL患者有非典型先兆癥狀［10］:無先兆性偏頭痛、基底動脈型偏頭痛、偏癱性偏頭痛、意識模糊、高熱、昏迷等。此首發(fā)癥狀歐美國家報道多見，發(fā)病率14%～72%，英國65個家系127例患者偏頭痛的發(fā)病率高達72%［11］，而對來自亞洲的76例患者的4項研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的發(fā)病率僅5%［12－15］，報道的國人半數(shù)以上無偏頭痛，與流行病學數(shù)據(jù)一致［15］，所以偏頭痛在我國患者尚不足以作為此病臨床診斷的必需特點。CADASIL先兆性偏頭痛的發(fā)生機制尚不清楚，血管平滑肌細胞變性、腦血流量和血管反應(yīng)性下降、腦干白質(zhì)異常信號分布的區(qū)域以及皮質(zhì)傳播性抑制易感性增加是可能的發(fā)病機制，NOTCH3基因的突變是否與偏頭痛有關(guān)仍然未知［10］。因此，對CADASIL偏頭痛發(fā)病機制的進一步研究是必須的。

1.2 腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)缺血性腦卒中和TIA是CADASIL最常見的臨床癥狀，根據(jù)每年4.14/10萬的患病率，60%～85%的CADASIL患者出現(xiàn)此癥狀［2，9］，發(fā)病年齡為45～50歲，通常無高血壓、糖尿病、高脂血癥等動脈硬化性危險因素，多表現(xiàn)為典型的腔隙性腦梗死綜合征:純感覺性腦卒中、純運動性輕偏癱和混合性輕偏癱［10］。

1.3 認知功能障礙和阿爾茨海默病認知功能障礙和阿爾茨海默病是CADASIL第二常見的臨床表現(xiàn)，阿爾茨海默病癥狀多出現(xiàn)于50歲，60%的60歲以上CADASIL患者出現(xiàn)阿爾茨海默病癥狀，且多為皮質(zhì)下阿爾茨海默病，以額葉癥狀和記憶力減退明顯［16］。執(zhí)行功能的改變是最常見的認知功能障礙，多在年輕時發(fā)生，隱匿性起病，常與額葉－皮質(zhì)下環(huán)路受損有關(guān)［17］。威斯康星卡片分類測驗(WCST)是為數(shù)不多的能夠較敏感地檢測執(zhí)行能力的神經(jīng)心理測驗之一［18］。CADASIL認知功能障礙的發(fā)病與動脈粥樣硬化的嚴重程度有關(guān)，這可能與大腦組織顯微結(jié)構(gòu)的損害程度相關(guān)［19］。冷漠、缺乏積極性和自愿行為減少等抑郁癥表現(xiàn)常是阿爾茨海默病的早期表現(xiàn)［20］，CADASIL阿爾茨海默病的具體發(fā)病機制尚不清楚，腦白質(zhì)缺血性改變導致皮質(zhì)與皮質(zhì)下區(qū)域的聯(lián)系通路中斷可能與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)［21－22］，海馬體體積萎縮是CADASIL阿爾茨海默病進展的一個獨立預(yù)測因素［23］。

1.4 精神癥狀20%～30%的CADASIL患者可出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定:抑郁、狂躁與抑郁交替、幻覺、妄想。其中約20%的患者有不同程度的抑郁發(fā)作，且不同家系精神癥狀的表現(xiàn)形式各異，一些患者可呈抑郁與躁狂間歇交替反復(fù)發(fā)作的雙相心境障礙(即躁郁癥)。除了情緒障礙，其他精神癥狀如廣場恐怖癥、酒精依賴癥和精神分裂癥也有報道［24－25］。Alexander等［26］報道了2例人格行為改變的患者，且其中1例基因突變在7號外顯子上。這些癥狀有時作為CADASIL的首發(fā)癥狀而易誤診。Leyhe等［27］報道了2例以精神癥狀為首發(fā)癥狀而被誤診的CADASIL患者。關(guān)于精神癥狀發(fā)病機制的研究仍在繼續(xù)，Ahearn等［28］通過對CADASIL患者的觀察發(fā)現(xiàn)，躁郁癥與NOTCH3基因的突變無關(guān)，特殊部位如基底神經(jīng)節(jié)和額葉的白質(zhì)缺血性改變可能對精神癥狀的發(fā)生起著重要作用。

1.5 運動障礙90%阿爾茨海默病患者步態(tài)不穩(wěn)，在運動障礙的最后階段多癱瘓在床。Opherk等［8］通過對411例CADASIL患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，男性發(fā)病年齡早，且預(yù)后比女性差(平均死亡年齡:男性64.6歲，女性70.7歲)。

1.6 其他臨床表現(xiàn)5%～10%的CADASIL患者有癲癇發(fā)作史，抗癲癇藥物治療后癥狀控制良好［24］。部分患者伴有出血性腦卒中，這一發(fā)現(xiàn)擴展了CADASIL的發(fā)病表型，提示要預(yù)防腦出血的危險因素，特別是高血壓［29］，并且Lee等［30］通過對中國臺灣CADASIL患者的觀察發(fā)現(xiàn)，腦出血是亞洲患者常見的臨床表現(xiàn)。荷蘭的一項研究觀察到1例CADASIL合并心肌梗死的患者［31］，F(xiàn)innil?等［32］報道了個別患者有肌病樣表現(xiàn)。Rodriguez－Pecci等［33］報道了1例以孤立性復(fù)視為首發(fā)臨床表現(xiàn)的CADASIL患者。

2 影像學檢查

2.1 磁共振成像(MRI)CADASIL是中年發(fā)病的特殊遺傳病，不同于老年性的腦血管病，有明確的腦血管危險因素，因此影像學表現(xiàn)成了明確病因(血管性、退行性、感染性、病毒性等)的重要手段之一。MRI作為最敏感的早期診斷方法，可以發(fā)現(xiàn)20歲左右的亞臨床患者，故疑似CADASIL的患者應(yīng)首選顱腦MRI?；颊叩腗RI多出現(xiàn)以下3個主要改變［34］: (1)大腦半球腦室周圍白質(zhì)在T2加權(quán)像出現(xiàn)對稱分布的高密度信號區(qū);(2)皮質(zhì)下和中央灰質(zhì)的多發(fā)性小腔隙性梗死; (3)腦室擴大。腦白質(zhì)信號異常的范圍隨著年齡的增長而顯著增加(見圖1)，40歲以下的CADASIL患者T2加權(quán)像上的高信號多呈點狀或結(jié)節(jié)狀對稱分布在側(cè)腦室周圍和半卵圓中心，此后，廣泛性髓鞘脫失可出現(xiàn)在大腦和小腦白質(zhì)，額葉、頂葉和顳葉白質(zhì)以及腦干最易受累，病灶多呈對稱性分布，亦可累及U形纖維［35］。T1加權(quán)像廣泛的低信號區(qū)域可能與擴大的血管周圍間隙(VRS)有關(guān)，在CADASIL患者中，VRS擴大發(fā)生的概率和程度要比健康人高［36］。其中在外囊和顳葉前區(qū)的長T1、長T2信號病灶是CADASIL重要的MRI特點，且是與其他小血管疾病進行鑒別診斷的特殊指標［37］。Kim等［12］針對27例存在基因突變的患者行MRI，發(fā)現(xiàn)不同基因突變類型的患者，其顳極白質(zhì)受累程度不同，提示MRI掃描時影像學的改變與基因突變類型之間存在一定相關(guān)性。Viswanathan等［38］對147例CADASIL患者的研究發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死的體積對于認知功能障礙評分有顯著影響，同時與殘疾評分的關(guān)系也具有統(tǒng)計學意義，且從對患者的認知功能障礙和精神障礙的角度來看，腔隙性腦梗死的影響比微出血病變及腦白質(zhì)疏松更為重要，提示臨床上可通過減少腔隙性腦梗死的發(fā)生改善患者的癥狀和預(yù)后。我國CADASIL患者的影像學表現(xiàn)與歐美患者相似，但也有報道提出，亞洲患者的MRI隨病情發(fā)展的變化規(guī)律和歐美患者可能不同，如歐美患者腦干最后受累，而亞洲患者腦干損害可能在疾病的早期即可出現(xiàn)［39］。

2.2 彌散張力成像(DTI)DTI是一種描述大腦結(jié)構(gòu)的新方法，是采用對白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)變化高度敏感的DTI技術(shù)，定量檢測CADASIL患者腦白質(zhì)中的水彌散和雙折射性，是MRI的特殊形式。有研究報道，CADASIL患者白質(zhì)、丘腦、基底核病灶區(qū)經(jīng)DTI檢測均可見水擴散大幅度升高［40－41］，上述變化被認為是髓鞘脫失及軸索損傷引起的細胞外間隙擴大所致，并與認知及運動障礙有關(guān)。DTI對腦白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)的改變非常敏感，在CADASIL可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI不能觀察到的超微改變，DTI檢測CADASIL患者T2加權(quán)像表現(xiàn)為信號增高或信號正常的白質(zhì)區(qū)域的重要超微結(jié)構(gòu)改變，可定量反映出白質(zhì)病變的嚴重程度，因此DTI技術(shù)是一種可監(jiān)測CADASIL疾病進展的新技術(shù)，但其靈敏度和特異度尚不清楚，有待進一步研究。

圖1 1例患者MRI檢查Figure 1 MRI images of a case of CADASIL patient

3 病理檢查

CADASIL的確診主要依靠病理檢查，該病光鏡下可見:顱內(nèi)受累部位的小動脈內(nèi)膜下纖維增生和透明樣變性，內(nèi)膜纖維素樣壞死，炎性細胞浸潤和血管壁間水腫;電鏡下超微結(jié)構(gòu)顯示:小動脈內(nèi)膜基底層正常，中層明顯增厚、腫脹、變性，形態(tài)不規(guī)則，沉積物中含膠原及彈性碎片，可見電子致密嗜餓顆粒物質(zhì)(GOM)沉積于血管平滑肌細胞表面褶皺內(nèi)，GOM除出現(xiàn)在大腦組織的活檢外，還可在皮膚、周圍神經(jīng)或肌肉活檢的小動脈及毛細血管基底層的血管平滑肌細胞周圍見到。常采取的腦外組織活檢方法是皮膚活檢，皮膚活檢時發(fā)現(xiàn)GOM可用于CADASIL的診斷，但選取合適的血管活檢至關(guān)重要。Joutel等［42］提出了采用免疫組化染色檢測患者血管壁NOTCH3的積累，作為一種選擇血管的方法，這個方法有很高的靈敏度(96%)和特異度(100%)。研究表明，GOM對CADASIL診斷的靈敏度為45%～96%，特異度接近100%［42］。但在診斷中需注意GOM出現(xiàn)在平滑肌細胞的表面，勿將血管內(nèi)皮細胞的溶酶體顆粒和其他致密顆粒作為GOM。

4 基因篩查

CADASIL主要病變的基因是位于19號染色體上的NOTCH3基因，NOTCH3基因包含33個外顯子，編碼2 321個氨基酸的蛋白。至今已報道了240多種突變，突變位點絕大部分位于2～24號外顯子，尤以4號外顯子多見，其次為3、5、6、8、11、18號外顯子［43］。Peters等［44］報道的CADASIL家系發(fā)現(xiàn)，90%的突變基因多位于2～6號外顯子，我國患者家族的基因熱點突變區(qū)也主要集中在3、4號外顯子［45］，所以在考慮經(jīng)濟原因懷疑CADASIL時，首先應(yīng)當檢查3、4號外顯子，如若上述外顯子未檢查出，再對其他外顯子進行篩查。有報道發(fā)現(xiàn)，新型的突變基因位于4號內(nèi)含子［46］，基因結(jié)果分析時一定不要把基因多態(tài)性誤認為突變基因，否則亦可導致錯誤報道。Kim等［47］報道了156例韓國患者的基因篩查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)基因突變的熱點與種族差異有密切關(guān)系，意大利患者的基因突變多在3、4、10、14、19號外顯子［48］，了解并掌握不同國家及種族的常見基因突變點有助于快速診斷該疾病。目前，不推薦對亞臨床兒童和產(chǎn)前孕婦進行基因篩查［49］。一直以來，基因突變的致病機制尚不清楚，雖然已有一些動物模型模擬了基因突變導致的病理和腦血管改變，但由于人類和動物明顯的種族差異性，動物模型模擬CADASIL表型和基因型的關(guān)系仍有待考證［50］。

5 CADASIL量表

目前公認診斷CADASIL的金標準為小動脈平滑肌細胞表面發(fā)現(xiàn)GOM及NOTCH3基因突變［49］。由于基因檢測耗時且花費高，并且皮膚活檢雖有近100%的特異度，但其靈敏度有一定的可變性［51－52］。因此，基因檢測前的篩查方法顯得尤為重要。意大利佛羅倫薩大學的Leonardo Pantoni博士等研發(fā)出CADASIL量表，共12項臨床特點，每項均有相應(yīng)的評分，總分為0～25分(各項評分之和)，總分≥15分者，且至少有一項典型的臨床表現(xiàn)如偏頭痛、TIA/卒中、認知功能下降、精神癥狀者提示可疑CADASIL(見表1)。

表1 CADASIL量表評分Table 1 CADASIL rating scale

Pescini等［53］在對61例CADASIL患者和54例NOTCH3in基因型無突變患者(不存在NOTCH3基因外顯子2～23位病因性變異)使用CADASIL量表后發(fā)現(xiàn)，CADASIL量表評分靈敏度為96.7%，特異度為74.2%，從而可以認為該量表是一種簡單有效的精確篩查工具。因此，高度懷疑是CADASIL的患者在病理檢查和基因篩查之前可行CADASIL量表檢測，總分≥15分者再行進一步檢查，這樣就可以使一些不能進行基因檢測的醫(yī)院掌握篩查該病的手段，并且可以與那些非NOTCH3基因突變的其他遺傳性疾病進行鑒別，以減少CADASIL的漏診和誤診。

6 治療

目前CADASIL尚無特效治療方法，因該病是缺血性病變，對血管危險因素的治療和阿司匹林治療是通常規(guī)定的二級預(yù)防，少數(shù)CADASIL患者出現(xiàn)腦出血，所以抗凝治療可能是危險的。當伴有高血壓時，使用抗高血壓藥物需注意不應(yīng)將血壓降得過低，因為低血壓可致腦灌注不足，后者可能是CADASIL的發(fā)病機制。伴有高脂血癥的患者，可應(yīng)用他汀類藥物，因其可有效預(yù)防動脈硬化性疾病。先兆性偏頭痛采用預(yù)防性治療，可減少發(fā)病頻率。據(jù)報道乙酰唑胺可通過對缺血區(qū)域的再灌注作為CADASIL患者偏頭痛的預(yù)防性治療藥物［54］。對于急性期的治療，血管收縮的藥物如曲坦類不推薦使用，建議使用傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥，必要時也可選用抗癲癇藥物。眾所周知，選擇性血清再吸收抑制劑(SSRIs)可以治療抑郁癥，而且其還可能對假性球麻痹有治療作用。然而有研究報道，SSRIs的應(yīng)用可增加缺血和出血性腦卒中的風險［55］。認知功能障礙可用多奈哌齊，一定程度上可改善CADASIL患者的執(zhí)行能力，但這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚［56］。發(fā)病初期，康復(fù)治療、物理治療和良好的護理至關(guān)重要，心理治療對于患者及其家屬也是必不可少的。

7 總結(jié)

隨著對CADASIL患者的報道越來越多，人們對CADASIL的認識越來越多，對其亦更加關(guān)注。CADASIL是一種中年早期發(fā)病，致殘率和致死率很高的顯性常染色體遺傳病，由于其發(fā)病率不高及存在一定的誤診率，目前國內(nèi)外報道仍不多，所以對此病的病因、診斷、治療的研究尚有許多不足，如突變基因致病的確切機制，有無其他變異基因，有無早期預(yù)防方案，有無特效治療方案等。CADASIL是一種具有遺傳特性的腦血管病，且癥狀呈進行性加重，因此對其能早期診斷，提高診斷率，減少漏診和誤診，并給予合理有效的干預(yù)和治療，對患者的生活質(zhì)量有非常重要的意義。

［1］Bousser MG，Tournier－Lasserve E.Summary of the proceedings of the first international workshop on CADASIL.Paris，May 19－21，1993［J］．Stroke，1994，25(3):704－707.

［2］Razvi SS，Davidson R，Bone I，et al.The prevalence of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy(CADASIL)in the west of Scotland［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(5):739－741.

［3］Adib－Samii P，Brice G，Martin RJ，et al.Clinical spectrum of CADASIL and the effect of cardiovascular risk factors on phenotype:study in 200 consecutively recruited individuals［J］．Stroke，2010，41(4):630－634.

［4］Watanabe M，Adachi Y，Jackson M，et al. An unusual case of elderly－onset cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL)with multiple cerebrovascular risk factors［J］．J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21(2):143－145.

［5］Choi JC.Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy:a genetic cause of cerebral small vessel disease［J］．JClin Neurol，2010，6(1):1－9.

［6］Ragno M，Pianese L，CacchiòG，et al. Multi－organ investigation in 16 CADASIL families from central italy sharing the same R1006C mutation［J］．Neurosci Lett，2012，506(1):116－120.

［7］Choudhary S，McLeod M，Torchia D，et al.Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy(CADASIL)［J］．J Clin Aesthet Dermatol，2013，6(3):29－33.

［8］Opherk C，Peters N，Herzog J，et al.Long－term prognosis and causes of death in CADASIL:a retrospective study in 411 patients［J］．Brain，2004，127(11): 2533－2539.

［9］Peters N，Herzog J，Opherk C，et al.A two－year clinical follow－up study in 80 CADASIL subjects:progression patterns and implications for clinical trials［J］．Stroke，2004，35(7):1603－1608.

［10］Liem MK，Oberstein SA，van der Grond J，et al.CADASIL and migraine:a narrative review［J］．Cephalalgia，2010，30 (11):1284－1289.

［11］Singhal S，Bevan S，Barrick T，et al.The influence of genetic and cardiovascular risk factors on the CADASIL phenotype［J］．Brain，2004，127(9):2031－2038.

［12］Kim Y，Choi EJ，Choi CG，et al. Characteristics of CADASIL in Korea:a novel cysteine－sparing Notch3 mutation［J］．Neurology，2006，66(10): 1511－1516.

［13］Lee YC，Yang AH，Liu HC，et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy:two novelmutations in the NOTCH3 gene in Chinese［J］．J Neurol Sci，2006，246(1/2):111－115.

［14］Uchino M，Hirano T，Uyama E，et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy(CADASIL)and CADASIL－like disorders in Japan［J］．Ann N Y Acad Sci，2002，977:273－278.

［15］Lyu H，Yao S，Zhang W，et al.Clinical features in 4 Chinese familieswith cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL)［J］．Journal of Peking University(Health Sciences)，2004，36 (5):496－500.(in Chinese)呂鶴，姚生，張巍，等.4個常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)家族的臨床表現(xiàn)［J］．北京大學學報:醫(yī)學版，2004，36(5):496－500.

［16］Chabriat H，Bousser MG.Neuropsychiatric manifestations in CADASIL［J］．Dialogues Clin Neurosci，2007，9(2): 199－208.

［17］Buffon F，Porcher R，Hernandez K，et al.Cognitive profile in CADASIL［J］．JNeurol Neurosurg Psychiatry，2006，77 (2):175－180.

［18］Taillia H，Chabriat H，Kurtz A，et al. Cognitive alterations in non－demented CADASIL patients［J］．Cerebrovasc Dis，1998，8(2):97－101.

［19］Mawet J，Vahedi K，Aout M，et al. Carotid atherosclerotic markers in CADASIL［J］．Cerebrovasc Dis，2011，31(3):246－252.

［20］Reyes S，Viswanathan A，Godin O，et al. Apathy:a major symptom in CADASIL［J］．Neurology，2009，72(10):905－910.

［21］Tatsch K，Koch W，Linke R，et al. Cortical hypometabolism and crossed cerebellar diaschisis suggest subcortically induced disconnection in CADASIL:an 18F－FDG PET study［J］．JNucl Med，2003，44(6):862－869.

［22］O'Sullivan M，Barrick TR，Morris RG，et al.Damage within a network of white matter regions underlies executive dysfunction in CADASIL［J］．Neurology，2005，65(10):1584－1590.

［23］O'Sullivan M，Ngo E，Viswanathan A，et al.Hippocampal volume is an independent predictor of cognitive performance in CADASIL［J］．Neurobiol Aging，2009，30(6):890－897.

［24］Dichgans M，Mayer M，Uttner I，et al. The phenotypic spectrum of CADASIL: clinical findings in 102 cases［J］．Ann Neurol，1998，44(5):731－739.

［25］L?gas PA，Juvonen V.Schizophrenia in a patient with cerebral autosomally dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy(CADASIL disease)［J］．Nord JPsychiatry，2001，55(1): 41－42.

［26］Alexander SK，Brown JM，Graham A，et al.CADASIL presenting with a behavioural variant frontotemporal dementia phenotype［J］．J Clin Neurosci，2014，21(1):165－167.

［27］Leyhe T，Wiendl H，Buchkremer G，et al.CADASIL:underdiagnosed in psychiatric patients?［J］．Acta Psychiatr Scand，2005，111(5):392－396.

［28］Ahearn EP，Speer MC，Chen YT，et al. Investigation of Notch3 as a candidate gene for bipolar disorder using brain hyperintensities as an endophenotype［J］．Am J Med Genet，2002，114(6):652－658.

［29］Rinnoci V，Nannucci S，Valenti R，et al. Cerebral hemorrhages in CADASIL:report of four cases and a brief review［J］．J Neurol Sci，2013，330(1/2):45－51.

［30］Lee YC，Liu CS，Chang MH，et al. Population－specific spectrum of NOTCH3 mutations，MRI features and founder effect of CADASIL in Chinese［J］．J Neurol，2009，256(2):249－255.

［31］Cumurciuc R，Henry P，Gobron C，et al. Electrocardiogram in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy patients without any clinical evidence of coronary artery disease a case－control study［J］．Stroke，2006，37(4):1100－1102.

［32］Finnil?S，Tuisku S，Herva R，et al.A novel mitochondrial DNA mutation and a mutation in the Notch3 gene in a patient with myopathy and CADASIL［J］．J Mol Med(Berl)，2001，79(11):641－647.

［33］Rodriguez－Pecci MS，de la Fuente－Aguado J，Pato－Pato A，et al.Isolated diplopia as a form of presentation of CADASIL:presentation of a case［J］．Neurologia，2014，29(1):56－59.

［34］Liem MK，Lesnik Oberstein SA，Haan J，et al.MRI correlates of cognitive decline in CADASIL a7－year follow－up study［J］．Neurology，2009，72(2):143－148.

［35］Ye MB，Liu DH.Clinical and imaging manifestations of CADASIL［J］．Neural Injury and Functional Reconstruction，2013，8(4):273－275.(in Chinese)葉茂斌，劉登華.CADASIL的臨床影像分析［J］．神經(jīng)損傷與功能重建，2013，8(4):273－275.

［36］Cumurciuc R，Guichard JP，Reizine D，et al.Dilation of virchow－robin spaces in CADASIL［J］．Eur J Neurol，2006，13 (2):187－190.

［37］Markus HS，Martin RJ，Simpson MA，et al.Diagnostic strategies in CADASIL［J］．Neurology，2002，59(8):1134－1138.

［38］Viswanathan A，Gschwendtner A，Guichard JP，et al.Lacunar lesions are independently associated with disability and cognitive impairment in CADASIL［J］．Neurology，2007，69(2):172－179.

［39］Zhang W，Lyu H，Wang ZX，et al.MRI features of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy(CADASIL)in 5 Chinese families［J］．Journal of Apoplexy and Nervous Diseases，2005，22(2): 135－137.(in Chinese)張巍，呂鶴，王朝霞，等.5個CADASIL家族的核磁共振改變特點［J］．中風與神經(jīng)疾病雜志，2005，22 (2):135－137.

［40］ChabriatH.Diffusion histograms in CADASIL［J］．Stroke，2005，36(12):2526.

［41］Holtmannsp?tter M，Peters N，Opherk C，et al.Diffusion magnetic resonance histograms as a surrogate marker and predictor of disease progression in CADASIL a two－year follow－up study［J］．Stroke，2005，36(12):2559－2565.

［42］Joutel A，F(xiàn)avrole P，Labauge P，et al. Skin biopsy immunostaining with a Notch3 monoclonal antibody for CADASIL diagnosis［J］．Lancet，2001，358(9298):2049－2051.

［43］Li W，Li SW，Li YX，et al.Study of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy:MRI，Notch3 gene and clinical features［J］．Chinese Journal of Stroke，2013，8(6):432－436. (in Chinese)李偉，李少武，李玉香，等.CADASIL的磁共振影像學、臨床表現(xiàn)及Notch3基因的研究［J］．中國卒中雜志，2013，8(6):432－436.

［44］Peters N，Opherk C，Bergmann T，et al. Spectrum of mutations in biopsy－proven CADASIL:implications for diagnostic strategies［J］．Arch Neurol，2005，62 (7):1091－1094.

［45］Yin XZ，Ding MP，Zhang BR，et al. Report of two Chinese families and a review of Mainland Chinese CADASIL patients［J］．J Neurol Sci，2009，279(1/2): 88－92.

［46］Roy B，Maksemous N，Smith RA，et al. Two novel mutations and a previously unreported intronic polymorphism in the NOTCH3 gene［J］．Mutat Res，2012，732(1/2):3－8.

［47］Kim YE，Yoon CW，Seo SW，et al. Spectrum of NOTCH3 mutations in Korean patients with clinically suspicious cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy［J］．Neurobiol Aging，2014，35(3):726，e1－6.

［48］Mosca L，Marazzi R，Ciccone A，etal. NOTCH3 gene mutations in subjects clinically suspected of CADASIL［J］．J Neurol Sci，2011，307(1/2):144－148.

［49］Chabriat H，Joutel A，Dichgans M，et al. Cadasil［J］．Lancet Neurol，2009，8 (7):643－653.

［50］Ayata C.CADASIL:experimental insights from animal models［J］．Stroke，2010，41(10 Suppl):S129－134.

［51］Tikka S，Mykk?nen K，Ruchoux MM，et al.Congruence between NOTCH3 mutations and GOM in 131 CADASIL patients［J］．Brain，2009，132(Pt 4):933－939.

［52］Malandrini A，Gaudiano C，Gambelli S，et al.Diagnostic value of ultrastructural skin biopsy studies in CADASIL［J］．Neurology，2007，68(17):1430－1432.

［53］Pescini F，Nannucci S，Bertaccini B，et al.The cerebral autosomal－dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy(CADASIL)scale: a screening tool to select patients for NOTCH3 gene analysis［J］．Stroke，2012，43(11):2871－2876.

［54］Forteza AM，Brozman B，Rabinstein AA，et al.Acetazolamide for the treatment of migraine with aura in CADASIL［J］．Neurology，2001，57(11):2144－2145.

［55］Chen Y，Guo JJ，Li H，et al.Risk of cerebrovascular events associated with antidepressant use in patients with depression:a population－based，nested case－control study［J］．Ann Pharmacother，2008，42(2):177－184.

［56］Dichgans M，Markus HS，Salloway S，et al.Donepezil in patients with subcortical vascular cognitive impairment:a randomised double－blind trial in CADASIL［J］．Lancet Neurol，2008，7 (4):310－318.

Research Progress on the Diagnosis of CADASIL

WANG Bei－bei，SHI Zheng－h(huán)ong.Department of Neurology，the Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy(CADASIL)is a dominantly inherited small artery disease that leads to Alzheimer disease and hemiplegia in mid－life.In recent years，the disease has been reported allover the world，while the rates of misdiagnosis and missed diagnosis are high，for clinicians have no sufficient understanding of it.In this article，we summarized the research progress of its diagnosis，such as clinical manifestations，neuroimaging manifestations，histopathologic examination and genetic testing，and introduced the application of CADASIL scale in the diagnosis，in order to provide reference for early accurate diagnosis and treatment of CADASIL.

CADASIL;CADASIL scale;Diagnosis;Review

R 743

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.30.022

2015－03－21;

2015－07－18)

(本文編輯:李婷婷)

730030甘肅省蘭州市，蘭州大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

石正洪，730030甘肅省蘭州市，蘭州大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;

E－mail:lzuszh@163.com