秦貞苗，李海龍，譚銀豐，羅喻超，李永輝，陳峰，張俊清，李友賓*

(1.海南省藥用植物研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?571101；2.海南醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，海南 ?？?571101)

·中藥工業(yè)·

高良姜膠囊成型工藝研究△

秦貞苗1,2，李海龍1,2，譚銀豐1,2，羅喻超2，李永輝1,2，陳峰1,2，張俊清1,2，李友賓1,2*

(1.海南省藥用植物研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?571101；2.海南醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，海南 海口 571101)

目的：篩選高良姜膠囊的成型輔料及工藝條件。方法：采用單因素試驗(yàn)，以吸濕率、成型性、休止角、臨界相對(duì)濕度等作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選制粒最佳輔料，并確定囊殼及裝量。結(jié)果：最佳制粒工藝條件為高良姜浸膏與輔料按1∶5混勻，以40%乙醇為潤(rùn)濕劑，過30目篩制粒，選用1號(hào)膠囊，每粒裝量0.210 g，生產(chǎn)車間相對(duì)濕度控制在76%以下。結(jié)論：該成型工藝合理、可行，可為大生產(chǎn)提供依據(jù)。

高良姜膠囊；成型工藝；吸濕率；休止角；臨界相對(duì)濕度

高良姜為姜科植物高良姜AlpiniaofficinarumHance的干燥根莖，性熱，味苦，具有溫胃散寒，消炎止痛的功能，臨床上常用于治療脘腹寒痛、胃寒嘔吐、消化不良、噯氣吞酸等病癥[1-2]。為了便于服用且更好發(fā)揮其療效，將高良姜制成膠囊劑。中藥浸膏黏度大，易吸濕，不能直接填充膠囊，因此本試驗(yàn)對(duì)不同輔料進(jìn)行考察，優(yōu)選出最佳的高良姜膠囊處方。

1 儀器與材料

電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠)；電子分析天平(上海梅特勒-托利多儀器有限公司)。

高良姜浸膏(實(shí)驗(yàn)室自制)；可溶性淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素、甘露醇、微粉硅膠均為藥用(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 填充劑的篩選

2.1.1 單一輔料顆粒的制備 分別稱取高良姜浸膏和輔料，均勻混合制軟材，過30目篩制粒，置干燥器中24 h以上，脫濕至恒重，備用。輔料與浸膏配比見表1。

表1 單一輔料與浸膏配比 /g

2.1.2 吸濕百分率的測(cè)定 分別取少量2.1.1中的樣品，置恒重的稱量瓶中，精密稱定后置盛有飽和氯化鈉溶液(相對(duì)濕度約75%)的干燥器中，分別于2、6、12、24、36、48、72 h精密稱重，每個(gè)樣品平行做2份，按公式2-1計(jì)算吸濕率，取平均值。以時(shí)間為橫坐標(biāo)，吸濕率為縱坐標(biāo)繪制吸濕曲線[2]，見圖1。

公式2-1

圖1 不同樣品不同時(shí)間下的吸濕率(%)

2.1.3 休止角的測(cè)定 采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)，最低漏斗的下口距水平放置的坐標(biāo)紙1 cm，小心將2.1.1中的顆粒沿漏斗壁倒入最上端漏斗中，直到坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到最下端漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測(cè)量出圓錐底部的直徑(2R)，按公式2-2、2-3計(jì)算出休止角α。平行測(cè)定3次，計(jì)算平均值[3]。結(jié)果見表2。

公式2-2

公式2-3

式中：H為藥粉圓錐體高度(cm)，R為顆粒圓錐體底部半徑(cm)。

由以上試驗(yàn)結(jié)果可知，單一輔料制備的顆粒吸濕程度排序：甘露醇<微晶纖維素<糊精<可溶性淀粉<預(yù)膠化淀粉；流動(dòng)性情況：甘露醇<可溶性淀粉<預(yù)膠化淀粉<糊精<微晶纖維素?？扇苄缘矸酆秃鼭衤氏嘟瑔为?dú)使用淀粉時(shí)軟材過黏，不易制顆粒；而糊精制出的軟材硬度較大，有結(jié)塊現(xiàn)象，因此考慮將可溶性淀粉、糊精作為填充劑聯(lián)合使用。

表2 不同樣品吸濕率和休止角測(cè)定結(jié)果

2.2 潤(rùn)滑劑的篩選

為了改善顆粒的流動(dòng)性，可加入適量的潤(rùn)滑劑。分別選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉為潤(rùn)滑劑制備顆粒，按2.1.3中的方法測(cè)定休止角，考察其對(duì)顆粒的助流效果。結(jié)果見表3。

表3 不同潤(rùn)滑劑休止角測(cè)定結(jié)果

由以上試驗(yàn)結(jié)果可知，3種潤(rùn)滑劑均可改善顆粒的流動(dòng)性，且效果相近。微粉硅膠不但具有很好的流動(dòng)性，而且可作為內(nèi)干燥劑，吸收水分，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，因此選用微粉硅膠作為潤(rùn)滑劑。

2.3 潤(rùn)濕劑濃度的篩選

本試驗(yàn)以30%、40%、50%、60%濃度的乙醇作為濕法制粒的備選潤(rùn)濕劑，依據(jù)“手握成團(tuán)，輕壓即散”的經(jīng)驗(yàn)控制用量，以制粒過程中軟材的性狀和制得顆粒的效果作為指標(biāo)，篩選出適宜的乙醇濃度。結(jié)果見表4。

表4 不同濃度潤(rùn)濕劑制粒情況

由以上結(jié)果可知，當(dāng)乙醇濃度為40%時(shí)，物料可以達(dá)到“手握成團(tuán)，輕壓即散”的要求，制得的顆粒適中，顏色均勻。綜合考慮，選擇濃度為40%的乙醇作為潤(rùn)濕劑。

2.4 浸膏與輔料比例的優(yōu)化

通過預(yù)試驗(yàn)，分別稱取高良姜浸膏與輔料均勻混合，用40%乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過篩制粒，按2.1.2中的方法測(cè)定吸濕率。見表5。

表5 不同比例輔料制粒情況的比較

由以上結(jié)果可知，浸膏和輔料的比例為1∶5及糊精和可溶性淀粉的比例為2∶1時(shí)，所制的軟材黏度適宜，顆粒成型性好。

2.5 驗(yàn)證試驗(yàn)

按照以上篩選的結(jié)果，分別稱取高良姜浸膏和輔料，過100目篩2次，混勻，然后加入40%乙醇制軟材，過30目篩制粒，置55 ℃烘箱中1 h后，取出冷卻，過30目篩整粒，再置60 ℃烘箱中12 h。收集不能通過80目篩但能通過10目篩的顆粒，計(jì)算合格率。制備出3批顆粒，所得顆粒的合格率分別為94.3%、96.7%、93.1%，成型性好且比較穩(wěn)定，表明該工藝重復(fù)性好，合理可行。

2.6 顆粒物理特性考察

按選定的工藝制備顆粒，測(cè)定臨界相對(duì)濕度、休止角，同時(shí)確定膠囊裝量，考察生產(chǎn)過程中顆粒的流動(dòng)性和環(huán)境濕度要求。

2.6.1 臨界相對(duì)濕度的測(cè)定[4]將制備好的顆粒干燥至恒重，取7份顆粒，每份約1 g，平鋪于恒重的稱量瓶底部。精密稱定后，分別置于表6中盛有7種不同濃度硫酸(H2SO4)溶液或不同過飽和鹽溶液的干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開)，于室溫下放置7 d后，取出精密稱量，計(jì)算吸濕率。以相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)，吸濕率為縱坐標(biāo)，繪制顆粒吸濕曲線，在曲線徒增部分和平緩變化部分分別做切線，兩切線相交對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)即為臨界相對(duì)濕度。結(jié)果見圖2。

表6 不同相對(duì)濕度條件下顆粒的吸濕率

圖2 高良姜膠囊顆粒的吸濕平衡曲線

由以上試驗(yàn)結(jié)果可知，該顆粒的臨界相對(duì)濕度(CRH)為76%，故在膠囊的生產(chǎn)和貯藏時(shí)，環(huán)境的相對(duì)濕度應(yīng)控制在76%以下。

2.6.2 休止角的測(cè)定 按2.1.3項(xiàng)下的方法，重復(fù)3次，測(cè)定結(jié)果分別為26.565°、27.158°、25.734°。休止角越小，摩擦力越小，流動(dòng)性越好。一般認(rèn)為α≤30°時(shí)流動(dòng)性好，α≤40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)過程中的流動(dòng)性需求。由試驗(yàn)結(jié)果可知，高良姜膠囊顆粒的休止角小于30°，表明本品流動(dòng)性好，易于分裝，可保障膠囊裝量差異。

2.6.3 手動(dòng)空心膠囊的試裝 取同一型號(hào)的膠囊置于100粒膠囊板中，用制備好的顆粒將膠囊殼填充至滿，根據(jù)裝量差異檢查法[5]，對(duì)其裝量差異進(jìn)行檢查。結(jié)果見表7。

表7 高良姜膠囊裝量差異結(jié)果 /mg

根據(jù)臨床及藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，高良姜每天服用生藥量11 g，提取物的出膏率為2.8%，即11 g的生藥可得0.308 mg的提取物。根據(jù)輔料配比優(yōu)化結(jié)果，提取物和輔料量配比為1∶5，即每天需服用膠囊內(nèi)容物為1.848 g。結(jié)合表7的試驗(yàn)結(jié)果，本品選擇1號(hào)膠囊填充，每粒裝量0.210 g，每日服用9粒。

3 討論

3.1通常中藥浸膏黏度大，吸濕性強(qiáng)，直接制粒有一定難度。本試驗(yàn)考察了不同輔料與浸膏混合后吸濕率的情況，結(jié)果表明：甘露醇吸濕性最小，但其制作的軟材黏度大，容易粘篩，成型性不好，且價(jià)格較貴；預(yù)膠化淀粉的吸濕率最大，這對(duì)于顆粒的防潮有很大的影響，因此不予考慮；可溶性淀粉、糊精吸濕率相近，單獨(dú)使用淀粉時(shí)軟材過黏，不易制顆粒，而糊精制出的軟材硬度較大，有結(jié)塊現(xiàn)象，因此將可溶性淀粉和糊精聯(lián)合使用。

3.2因本提取物中含有的二苯基庚烷類物質(zhì)，使稠浸膏不能直接采用真空干燥等方法獲得浸膏粉，需加入適量輔料與之混合，采用濕法制粒技術(shù)制成顆粒灌裝膠囊。這樣所需的輔料量相對(duì)較大，因此處方中加入微粉硅膠，其具有很好的流動(dòng)性，可以作為助流劑改善顆粒的流動(dòng)性，而且可作為內(nèi)干燥劑，吸收水分，以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。目前在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行小量制備，采用手工過篩工藝進(jìn)行制粒，存在一定的不穩(wěn)定性，但可為以后大生產(chǎn)設(shè)備制粒提供基礎(chǔ)依據(jù)。

3.3水分對(duì)固體制劑的穩(wěn)定性有很大的影響，中藥固體制劑在制備和儲(chǔ)藏過程中經(jīng)常容易發(fā)生吸濕的現(xiàn)象，從而引起其他變化。通過試驗(yàn)測(cè)定該顆粒的臨界相對(duì)濕度(CRH)為76%，因此膠囊成型的環(huán)境相對(duì)濕度控制在76%以下，可以防止因顆粒的吸濕而潮解結(jié)塊并導(dǎo)致藥物降解變質(zhì)。

[1] 李洪福，李永輝，王勇，等.高良姜化學(xué)成分及藥理活性的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20(7)：236-244.

[2] 呂瑋，蔣伶活.高良姜的化學(xué)成分及藥理作用[J].中國(guó)藥業(yè)，2006，15(3)：19-21.

[3] 牟洪，劉樹民，楊補(bǔ)科，等.刺五加膠囊成型工藝[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(14)：4-6.

[4] 李瓊，曾銳，張海先.參芪膠囊成型工藝研究[J].西南民族學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2013，39(4)：508-511.

[5] 陳娟，王瑞，戚歡陽，等.中藥復(fù)方愈潰膠囊成型工藝研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23(1)：182-183.

[6] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：一部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄IL.

Study on Formulation Technology of Alpiniae Officinarum RhizomaCapsule

QIN Zhenmiao1,2，LI Hailong1,2，TAN Yinfeng1,2，LUO Yuchao2，LI Yonghui1,2，CHEN Feng1,2，ZHANG Junqing1,2，LI Youbin1,2*

(1.Hainan Provincial Key Laboratory of R&D of Tropical Herbs，Haikou 571101，China；2.School of Pharmacy，Hainan Medical University，Haikou 571101，China)

Objective：To screen formulation excipients and technology of Alpiniae Officinarum Rhizoma capsule.Methods：With the formulation，percentage of moisture absorption，angle of repose and critical relative humidity as index，the suitable excipients were selected and the type and filling capacity of capsule was chosen by single factor method.Results：The optimal granulating technology was as following：the ratio of the Alpiniae Officinarum Rhizoma extract to excipients was 1∶5，40% ethanol as wetting agent，30 mesh，capsule 1，capsule weight of 0.210 g，critical relative humidity of 76%.Conclusion：The formulation technology is stable，reasonable，and can provide reliable basis for production.

Alpiniae Officinarum Rhizoma capsule；formulation technology；percentage of moisture absorption；angle of repose；critical relative humidity

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.8.020

2015-03-09)

海南省重大科技專項(xiàng)(ZDZX2013008-2)；海南省重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目(ZDXM20110037)

*

李友賓，博士，研究員，研究方向：熱帶藥用植物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和新藥開發(fā)；Tel：(0898)66895337，Email：1365260199@qq.com