汪菁峰 周京敏 葛均波

摘要：芪藶強心膠囊屬于通過中醫(yī)理論研制而成的中成藥，用于慢性充血性心力衰竭，增加心肌收縮力、心輸出量和腎血流量，具有一定的臨床療效。但其治療心力衰竭、抑制心臟重構的具體機制并不是十分清楚。本研究結合近年來國內外相關文獻，就中藥復方芪藶強心膠囊治療心力衰竭的相關機制作一簡單綜述。

關鍵詞：心力衰竭;芪藶強心膠囊;研究進展

中圖分類號：R541R289.5文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.007

文章編號：16721349（2015）01001703

芪藶強心膠囊是根據中醫(yī)絡病理論研制而成的治療心力衰竭的中成藥，藥理與臨床研究表明，中藥復方芪藶強心膠囊既能增強心肌收縮力，增加心排血量，具有傳統(tǒng)的強心、利尿、擴張血管作用[1，2]，又能明顯抑制腎素血管緊張素醛固酮（RAS）系統(tǒng)等神經內分泌激素的過度激活，抑制心臟重構，改善慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理生理學基礎[3，4]。關于芪藶強心膠囊治療心力衰竭、抑制心臟重構具體機制的研究目前并不多。本研究結合近年來國內外相關文獻，對中藥復方芪藶強心治療心力衰竭的相關機制作一簡單綜述。

1抑制心肌纖維化

在心力衰竭過程中，既有心臟細胞的重構，又有細胞外基質的重構，即細胞外基質發(fā)生降解，廣泛的膠原沉積和纖維化。細胞外基質纖維化是心力衰竭病理性肥大的重要因素?；|金屬蛋白酶（MMP）家族是一組能特異降解細胞外基質的鋅依賴性蛋白水解酶家族，其活性受基質金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）家族調控[5]。研究發(fā)現慢性心衰時各種刺激因素導致MMP活性升高，而TIMP活性降低，正常的膠原蛋白被升高的MMP降解并被缺乏連接結構的纖維性間質所取代，心臟纖維膠原網絡被破壞。國內學者通過不同方法建立慢性心力衰竭大鼠模型，并予芪藶強心進行干預，結果均顯示芪藶強心可顯著降低MMP2和MMP9的活性，提高TIMP1的表達[6，7]，提示芪藶強心膠囊可通過抑制MMP活性、調節(jié)MMP/TIMP平衡來抑制心肌重構，延緩心衰的發(fā)生。

RAS系統(tǒng)過度激活，導致血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）及醛固酮（ALD）表達增加。Ang Ⅱ可通過各種途徑促使新的收縮蛋白合成增加;細胞外的ALD刺激成纖維細胞轉變?yōu)槟z原纖維，使膠原纖維增多，導致心肌間質纖維化。對兔慢性心力衰竭模型的研究表明，芪藶強心可降低血清Ang Ⅱ和ALD水平，與模型組比較有統(tǒng)計學意義（P<0.05）[8]。Zou 等[3]對小鼠行升主動脈縮窄手術（TAC）建立心肌肥厚模型，芪藶強心膠囊是通過依賴于AngⅡ來抑制RAS的過度激活、降低AngⅡ1型受體活化來發(fā)揮其在心肌肥厚過程中的心肌保護作用。然而芪藶強心減少Ang Ⅱ表達的機制是什么，是否通過抑制血管緊張素轉換酶（ACE）起作用呢？Ang Ⅱ除ACE途徑生成以外，還可通過糜酶途徑生成。心臟糜酶可激活膠原酶，直接降解結締組織蛋白多糖和基膜膠原即Ⅳ型膠原，激活轉化生長因子β （TGFβ），后者在心肌重構與心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。Liu 等[4]對自發(fā)性高血壓大鼠實驗，芪藶強心膠囊干預并不能降低ACE表達，但可顯著減少局部肥大細胞數量，降低心臟糜酶的表達，纖維沉積減少;經芪藶強心膠囊干預后，心肌膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ和TGFβ mRNA水平的表達亦顯著降低。芪藶強心減少肥大細胞分泌心臟糜酶，通過多條途徑抑制心肌纖維化，延緩了心臟重構的發(fā)展。

2抑制心肌細胞凋亡

近年來，隨著人們對心力衰竭發(fā)病機制的認識不斷深入，發(fā)現細胞凋亡作為一種不同于壞死的細胞損傷機制，參與了慢性心力衰竭的病理生理過程，是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要機制。尤其是心肌梗死后心肌細胞凋亡是觸發(fā)心室重構導致心力衰竭的重要原因，阻止梗死后心肌細胞凋亡可以減少心室重構，改善心功能[9]。心肌細胞凋亡或通過死亡受體途徑或通過線粒體途徑激活caspase家族，這些活化的caspase最終可將細胞內的重要蛋白降解，引起細胞凋亡。Fas/FasL系統(tǒng)是體內直接啟動細胞凋亡的死亡信號轉導系統(tǒng)，其通過與Fas相關死亡區(qū)（Fasassociated death domain， FADD）蛋白的結合，激活FADD的死亡效應區(qū)，并使其與caspase8結合，caspase8再激活其下游的caspase3，導致細胞凋亡。Bcl2家族蛋白對于線粒體通透性轉換孔（permeability transition pore， PT孔）的開放和關閉起關鍵的調節(jié)作用。促凋亡蛋白Bax可介導PT孔的開放，而抗凋亡類蛋白如Bcl2等則可直接或間接阻斷PT孔開放來發(fā)揮其抗凋亡效應。PT孔開放可導致線粒體中的凋亡因子釋放，激活caspase，導致細胞凋亡。徐濤等[10]用腹主動脈縮窄法制作慢性心力衰竭大鼠模型，術后4周開始予芪藶強心膠囊灌胃給藥，連續(xù)給藥8周。與模型組比，芪藶強心組Bax、Fas、FasL mRNA及蛋白表達均顯著下降（P<0.01），Bcl2 mRNA及蛋白表達均顯著上升（P<0.01）。肖駿等[11]建立大鼠心肌梗死模型，經芪藶強心膠囊干預后，非梗死區(qū)心肌細胞凋亡指數（AI）顯著降低，Fas和caspase3蛋白表達顯著減少，黃嘌呤氧化酶（XO）活性顯著降低，清除活性氧活性顯著升高（P<0.01）。林銳波等[12]研究發(fā)現，芪藶強心膠囊能夠下調心力衰竭大鼠caspase3表達水平，使其心功能各項指標均得到顯著改善。降低Fas、FasL基因的表達水平，抑制心肌細胞凋亡的發(fā)生。對于心肌梗死后心力衰竭而言，缺血心肌產生大量活性氧簇（ROS）可促進氧化應激敏感的凋亡基因（如Fas、p53）的表達，而芪藶強心能夠抑制XO的活性，抑制氧化應激，減少ROS的生成，抑制氧化應激敏感的Fas基因和caspase3的表達，發(fā)揮其抑制心肌細胞凋亡的作用。調節(jié)Bcl2和Bax平衡，通過線粒體途徑來發(fā)揮其抑制心肌細胞凋亡的作用，延緩心力衰竭的發(fā)展。

3改善心肌能量代謝

心力衰竭的各個時期，均有心肌能量代謝的損害。心室重構使單位重量的心肌毛細血管數目減少，氧的彌散間距增大，導致心肌缺氧;此外，衰竭心肌線粒體結構發(fā)生異常，氧化呼吸功能減退，ATP酶的活性降低20%～30%，酶活性的降低使心肌能量利用發(fā)生障礙，最終導致心肌能量產生及能量儲備均減少，心肌收縮力減弱。近年來，人們越來越重視心肌細胞能量代謝在心衰的發(fā)生、發(fā)展中的作用，調節(jié)心肌能量代謝有望成為治療心衰的一種新策略[13]。Zhang 等[14]對大鼠行升主動脈縮窄手術（TAC）建立心衰模型，并予芪藶強心進行干預。芪藶強心可顯著改善心肌細胞線粒體跨膜電位（mitochondrial transmembrane potential， MMP）的衰減和線粒體呼吸控制率（respiratory control ratio， RCR），保護線粒體功能，阻斷了細胞凋亡。予心肌組織AMPK、PGC1α、GLUT4的表達均顯著提高。AMPK為AMP激活的蛋白激酶，當細胞內ATP減少時，AMPK一方面通過抑制糖原、脂肪和膽固醇的合成，減少ATP 的利用;另一方面，通過促進脂肪酸氧化、葡萄糖轉運等，增加ATP的產生，因此被認為是調節(jié)細胞能量代謝的開關[16]。PGC1α為過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的共化合物，有效地誘導參與能量穩(wěn)態(tài)調節(jié)的基因的表達，在調節(jié)正常心肌細胞線粒體聚集、耗氧量、呼吸效率和脂肪酸氧化中起關鍵作用[16]。GLUT4快速移位到細胞器膜，可增加葡萄糖的攝取，而葡萄糖攝取量的增高則可較好代償缺血心肌能量平衡的需要，對缺血心肌具有一定的保護作用[17]。可見芪藶強心膠囊通過多方面改善衰竭心肌的能量代謝和能量貯備，延緩了心力衰竭的發(fā)展。

心肌收縮的機械做功主要是由脂肪酸和葡萄糖氧化代謝轉換成ATP所支持的，為心臟的收縮和舒張等耗能過程提供能量。衰竭心肌在缺血缺氧的情況下，心肌能量代謝障礙，ATP產生及利用發(fā)生紊亂。采用高效液相色譜法進行心肌中ATP含量的測定，發(fā)現芪藶強心膠囊能顯著增加心肌組織中ATP、ADP的含量，提高能量負荷[EC=（ATP+0.5×ADP）/（ATP+ADP+AMP）]，改善ATP的生成和利用狀態(tài)[14，18]。芪藶強心膠囊在增強心功能的同時，對心肌能量代謝障礙的干預作用也十分明顯，可作為心力衰竭的一種綜合治療模式。

4調節(jié)炎性細胞因子

目前的研究已證實在心力衰竭的進程中，多種細胞因子和神經內分泌介質的復雜作用決定了最終的疾病轉歸。其中研究較多炎性細胞因子包括TNFα、IL6、IL18、脂聯素等。TNFα可應對環(huán)境壓力快速地暫時性上調，發(fā)揮其保護局部組織穩(wěn)態(tài)的作用;而當其濃度處于更高水平時，則可對心肌結構和功能具有毒害作用，增加RAS系統(tǒng)活性，誘導MMP激活引發(fā)細胞外基質成分降解增多，誘導心肌細胞凋亡，促進心臟重構[1921]。IL6相關細胞因子能改善還是惡化心血管性能的問題目前尚有爭議。IL18已被證實可促進心臟重構、加劇心肌炎癥、誘導心肌細胞凋亡而影響心力衰竭進程[22，23]。Xiao等[24]結扎大鼠左前降支建立急性心肌梗死模型，并予芪藶強心進行干預。心肌梗死后大鼠左室功能明顯減低，心肌細胞分泌的炎癥因子TNFα/IL10比值顯著升高;治療后，心肌梗死大鼠心功能明顯改善，心肌細胞表達TNFα顯著減少，lL10表達顯著增加。IL10主要抑制T細脆產生的IFNγ及TNFα，進而抑制中性粒細胞等炎性細胞的浸潤、游走、增殖及活化，在免疫反應中起抗炎作用。心肌梗死后，當促炎因子高于抗炎因子時，可導致心肌壞死、心室重塑、心功能下降;減少心肌細胞促炎因子和增加抗炎因子的免疫調節(jié)作用可能是中藥芪藶強心膠囊改善心肌梗死后大鼠心功能的免疫藥理機制之一。如前所述，心力衰竭的進程受多種炎性細胞因子的共同影響，芪藶強心膠囊是否還可能通過調節(jié)其他炎性因子延緩心衰的發(fā)展，仍值得進一步研究。

5結語

中藥復方芪藶強心膠囊除具有傳統(tǒng)的強心、利尿、擴張血管作用外，還通過抑制心肌纖維化、抑制心肌細胞凋亡、改善心肌能量代謝、調節(jié)炎性細胞因子等多途徑抑制心臟重構，延緩了心力衰竭的發(fā)展，體現了中醫(yī)通絡藥物治療心肌梗死后心力衰竭的理論依據。其中RAS系統(tǒng)的激活與心肌重塑的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用，現有的研究已充分證實了芪藶強心膠囊對RAS的抑制作用。當然，芪藶強心膠囊是一中藥復方制劑，其治療作用還可能存在更多的靶點與機制，需要廣大醫(yī)務工作者進一步探索。

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（收稿日期：20141205）

（本文編輯王雅潔）