張貴江

（遼寧丹東市第一醫(yī)院 風濕免疫科，遼寧 丹東 118000）

非布司他和別嘌醇治療痛風有效性和安全性的meta分析

張貴江

（遼寧丹東市第一醫(yī)院 風濕免疫科，遼寧 丹東 118000）

目的 探討非布司他和別嘌醇治療痛風有效性和安全性的meta分析。方法 在EmBase、PubMed、Cochrane圖書館、CBM和CNKI和數(shù)據(jù)庫中檢索非布司他的隨機對照試驗（RCT）。分別進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，利用Cochrane系統(tǒng)評價的原理和方法，使用R evMan 5.2.7軟件（Cochrane 協(xié)作網(wǎng)）開展Meta分析。結(jié)果 Meta分析納入5個（RCT）。接受非布司他治療的患者血清尿酸（sUA）水平與別嘌醇相比更容易降低至6 mg/dL以下；非布司他沒有降低痛風的發(fā)作率的作用；非布司他組的不良反應發(fā)生率低于別嘌醇組。結(jié)論 非布司他更容易將sUA水平降至6 mg/dL以下，但沒有得出有效證據(jù)證明非布司他痛風發(fā)作的預防效果優(yōu)于別嘌醇，且非布司他價格偏高，若患者合并腎功能不全，可選此方法，一般情況下不適合作為治療慢性痛風的常規(guī)選擇。

非布司他；別嘌醇；有效性和安全性；痛風；meta分析

痛風是一種與嘌呤代謝失衡以及血清中尿酸清除率降低所誘發(fā)的高尿酸血癥密切相關的單鈉尿酸沉積所致的晶體相關性關節(jié)病。臨床中將血清尿酸（sUA）的異常升高作為誘發(fā)痛風的極其重要的生化基礎，也是導致痛風病發(fā)的一類直接因素。臨床中常使用藥物對痛風患者進行干預以降低其sUA水平，其中別嘌醇是最具代表性的藥物之一，其可以起到抑制黃嘌呤脫氫酶及黃嘌呤氧化酶的作用，以達到抑制由黃嘌呤和次黃嘌呤向尿酸和黃嘌呤的生物轉(zhuǎn)化，進而控制患者體內(nèi)sUA水平。但有研究發(fā)現(xiàn)，其還可以廣泛抑制嘌呤-嘧啶通路中的大量酶的活性，誘發(fā)諸多不良反應，進而限制了其廣泛應用。2009年年初，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的上市藥物中，非布司他作為一款全新的降sUA的藥物受到廣泛關注，其可以特異性地對黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生抑制作用，而不影響通路中其他酶活性。此外，臨床中還可以全劑量的的給輕中度腎功能不全患者應用該藥物，提高這部分患者的臨床治愈率。本文通過進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，利用Cochrane系統(tǒng)評價的原理和方法，運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的R evMan5.2.7軟件進行Meta分析，比較非布司他和別嘌醇治療痛風的安全性和有效性。

1　資料與方法

1.1一般資料：本次研究使用隨機對照試驗（RCT）法對試驗進行設計。所有參與本次研究的患者其臨床癥狀均符合美國風濕病學會診斷標準，且其sUA均＞8.0 mg/dL。分別使用非布司他與別嘌醇對患者進行為期4周以上的藥物干預，在治療結(jié)束后對治療的有效性、安全性進行綜合評價，以患者sUA水平以及痛風發(fā)作率作為有效性評價指標，此時，以諸如腹瀉、頭痛、肝功能異常、上呼吸道感染等在內(nèi)的不良反應發(fā)生率作為安全性評價指標。

1.2文獻檢索：使用網(wǎng)絡在PubMed、EmBase、CBM、Cochrane圖書館和CNKI數(shù)據(jù)庫中進行綜合檢索，以2015年3月（2013-3-20進行末次檢索）作為檢索終止時間。中文檢索詞包括別嘌醇、非布司他和隨機對照試驗等。英文檢索關鍵詞包括allopurinol、febuxostat、randomized controlledtrials等。

1.3資料提取：將所有符合篩選標準的文獻在統(tǒng)一的表格中進行記錄，并對文獻質(zhì)量進行評估，對設計的資料進行提取。

1.4統(tǒng)計學方法：使用RevMan5.2.7軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)）開展Meta分析。異質(zhì)性檢驗使用χ2檢驗，若P＜0.01，則認為差異具有統(tǒng)計學意義。計數(shù)資料：連續(xù)變量用加權(quán)均數(shù)差（表示效應量，用相對危險度表示效應量，使用95%置信區(qū)間進行區(qū)間估計。

2　結(jié)果

2.1基本信息結(jié)果：本次研究中共提取到76篇有效文獻，在對重復的36篇文章剔除后保留40篇，后在進行二輪評估，刪除20篇無關文獻（非別嘌醇對照1篇、綜述5篇、受試者為健康人群4篇、非RCT研究8篇、），全文閱讀后刪除15篇（不符合診斷標準4篇、數(shù)據(jù)重復8篇、不包含結(jié)局指標3篇），最后留下入選標準的RCT5篇（基本特征：比較別嘌醇與非布司他在對痛風進行治療時的安全性及有效性，但是這些研究所使用的藥物干預劑量及時間均不同）。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1sUA水平低于6.0 mg/dL的患者比例結(jié)果：在所篩選的5篇文獻中，均患者有sUA水平低于6.0 mg/dL。Meta分析結(jié)果顯示：非布司他組的sUA與別嘌醇組相比更容易達到目標水平（＜6.0 mg/dL）[RR=1.56，95%CI：1.22～2.00，P＜0.01]，見圖1。

2.2.2痛風發(fā)作率結(jié)果：本次研究篩選的兩篇文獻中，患者的發(fā)作率分別處于預防期及非預防期。前8周給予秋水仙堿（0.6 mg/d）或萘普生（500 mg/d）對患者的痛風進行預防，后開展Meta分析發(fā)現(xiàn)，在預防期別嘌醇組患者的痛風臨床發(fā)作率明顯低于非布司他組[95%CI：1.24～1.79，RR=1.49，P＜0.01]，但當患者處在非預防期其，兩組患者的痛風發(fā)作率間并無顯著性（P＞0.05），見圖2。對使用不同劑量非布司他對預防期患者進行分析發(fā)現(xiàn)，低劑量組和高劑量組的痛風發(fā)作率分別為25.8%和36.0%，且隨著劑量的增加而增大，有顯著性差異（P＜0.01）。

2.2.3不良反應發(fā)生率：別嘌醇組不良事件發(fā)生率高于非布司他組［RR=0.95，95%CI：0.90～0.99，P＜0.05］，其中腹瀉（P＞0.05）、頭痛（P＞0.05）、肝功能異常（P＞0.05）、上呼吸道感染（P＞0.05）等較為常見的不良反應發(fā)生率間并無顯著性差異常見，見圖3。

3　討論

痛風是一種與嘌呤代謝失衡以及血清中尿酸清除率降低所誘發(fā)的高尿酸血癥密切相關的單鈉尿酸沉積所致的晶體相關性關節(jié)病[1]。血清尿酸（sUA）水平升高是導致痛風發(fā)作的重要生化基礎，也是直痛風發(fā)作的接危險因素，一般痛風患者通過長期使用藥物干預來降低sUA水平[2]。別嘌醇是常用的降低血清尿酸（sUA）水平藥物，能起到有效抑制黃嘌呤脫氫酶及黃嘌呤氧化酶的作用，達到抑制由黃嘌呤和次黃嘌呤向尿酸和黃嘌呤的生物轉(zhuǎn)化，進而控制患者體內(nèi)sUA水平[3]。但有研究發(fā)現(xiàn)，其還可以廣泛抑制嘌呤-嘧啶通路中的大量酶的活性，誘發(fā)諸多不良反應，進而限制了其廣泛應用[4]。

圖1　末次隨訪別嘌醇組和非布司他組的sUA水平低于6.0 mg/dL的比例

圖2　在預防期和非預防期別嘌醇和非布司他的痛風發(fā)作率

圖3　非布司他和別嘌醇的不良反應發(fā)生率

通過本次Meta分析[5]，表明入選文獻研究存在較大的差異性。通過對痛風發(fā)作率的亞組進行分析發(fā)現(xiàn)，非布司他組患者發(fā)病率明顯高于別嘌醇組，且在痛風預防期時組間差異則更為顯著，此外，伴隨著用藥劑量的增加，非布司他組患者的痛風臨床發(fā)作率卻出現(xiàn)上升現(xiàn)象，分析認為其可能與高劑量非布司他導致sUA消除速率過快有關，研究也發(fā)現(xiàn)高劑量組患者的sUA臨床達標率（＜6 mg/dL）較高，間接支持了前面的推測。別嘌醇（S|17.45/月）和非布司他（S|153.88/月）價格差異較大，在藥品的臨床應用時，不同藥物的安全性及有效性是評價藥物的重要指標。本文利用Meta分析發(fā)現(xiàn)，在清除血清中sUA時，非布司他作用顯著強于別嘌醇，但在預防痛風效果不及別嘌醇。

綜上所述，非布司他更容易將sUA水平降至6 mg/dL以下，但沒有得出有效證據(jù)證明非布司他痛風發(fā)作的預防效果優(yōu)于別嘌醇，且非布司他價格偏高，若患者合并腎功能不全，可選此方法，一般情況下不適合作為治療慢性痛風的常規(guī)選擇。

[1] 馬亞.尿酸與血管內(nèi)皮損傷的基礎與臨床研究[D].北京:北京協(xié)和醫(yī)學院,2012.

[2] 杜娜,王顏剛.抑制尿酸合成藥物的療效與安全性評價[J].藥品評價,2015(7):50-54.

[3] 朱科達.治療高尿酸血癥致慢性痛風的新藥非布司他臨床分析[J].醫(yī)藥前沿,2014,1(11):217-218.

[4] 楊雪,薛愉,鄒和建,等.非布司他臨床應用及不良反應[J].藥物不良反應雜志,2014,16(3):168-170.

[5] 王凱娟,王潤田.中國幽門螺桿菌感染流行病學Meta分析[J].中流行病學雜志,2003,24(6):443-446.

R971.1

B

1671-8194（2015）36-0073-02