比卡魯胺與氟他胺治療晚期去勢(shì)抵抗性前列腺癌的臨床比較

王茜，劉田田，汪倩

臨床醫(yī)學(xué)

比卡魯胺與氟他胺治療晚期去勢(shì)抵抗性前列腺癌的臨床比較

王茜，劉田田，汪倩＊

目的探討比卡魯胺與氟他胺治療晚期去勢(shì)抵抗性前列腺癌的療效比較。方法分別以比卡魯胺、氟他胺聯(lián)合雄激素阻斷治療晚期前列腺癌，觀察治療前后的臨床癥狀、血清PSA和血清睪酮不同時(shí)期的水平。結(jié)果比卡魯胺組與氟他胺組服藥后PSA值24、32、42月組間差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，臨床表現(xiàn)改善比卡魯胺組優(yōu)于氟他胺組（P＜0.05），兩組間血清睪酮水平無顯著差異。結(jié)論比卡魯胺治療晚期前列腺癌能明顯控制前列腺癌疾病進(jìn)展，改善尿路梗阻與骨痛等癥狀，與氟他胺相比，可減少去勢(shì)抵抗性前列腺癌的發(fā)生。

前列腺癌；比卡魯胺；去勢(shì)抵抗性前列腺癌

前列腺癌是人類特有的疾病，在歐美是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國(guó)前列腺癌發(fā)病率占第一位，死亡率僅次于肺癌。中國(guó)、日本、印度等亞洲國(guó)家前列腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)低于歐美，但有增長(zhǎng)趨勢(shì)。近年來，伴隨生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，前列腺癌在我國(guó)的發(fā)病率明顯升高［1，2］。由于前列腺癌缺乏特異性臨床表現(xiàn)，患者往往出現(xiàn)典型尿路梗阻或者轉(zhuǎn)移癥狀才就診，多數(shù)屬于晚期前列腺癌，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。晚期前列腺癌治療中去勢(shì)加雄激素阻斷被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，在治療過程中發(fā)生的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）往往預(yù)后不佳。為了比較比卡魯胺與氟他胺對(duì)CRPC發(fā)生的差別，筆者所在醫(yī)院對(duì)2006年1月—2013年1月的晚期前列腺癌患者進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料共收集去勢(shì)抵抗性前列腺癌病例72例；年齡58～82歲，平均69歲；平均隨訪32個(gè)月。所有病例均經(jīng)前列腺穿刺或手術(shù)切除組織標(biāo)本病理學(xué)檢查確診為前列腺癌，并給予皮下注射戈舍瑞林3.6mg藥物去勢(shì)，1次/4周，每3個(gè)月復(fù)查血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）值。行血清PSA、CT、MRI、胸部X線以及全身骨掃描確定分期，臨床診斷C期51例，D期21例，其中D期并發(fā)骨轉(zhuǎn)移15例。采用數(shù)字表法隨機(jī)分為比卡魯胺組及氟他胺組，每組36例，比卡魯胺組中合并骨轉(zhuǎn)移8例，氟他胺組中合并骨轉(zhuǎn)移7例，兩組間年齡、治療前PSA值、病理分期差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法比卡魯胺組服用50mg，1次/d；氟他胺組250mg，1次/d。記錄所有患者治療前（0個(gè)月），治療后每3或6個(gè)月血清PSA值，記錄臨床癥狀和轉(zhuǎn)移病灶變化：包括骨痛和排尿梗阻癥狀，同時(shí)行直腸指診及胸部X線、B超、同位素骨掃描、CT病灶檢查，測(cè)定治療前后不同時(shí)間的血清睪酮水平。比較兩組患者的臨床癥狀、血清PSA值、前列腺癌及骨轉(zhuǎn)移病灶體積、血清睪酮變化等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1比較兩組患者治療前后血清PSA值兩組患者3、6、12、18、24、30、42個(gè)月血清PSA值與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。比卡魯胺組與氟他胺組服藥后PSA值24、32、42個(gè)月組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療前后血清PSA值（ng/m l，±s）

表1　兩組治療前后血清PSA值（ng/m l，±s）

組別n治療前3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月32個(gè)月42個(gè)月比卡魯胺組36 62.2±23.8 4.8±2.8 3.5±1.2 4.1±1.8 3.7±1.4 5.8±1.6 6.9±1.1 9.8±1.4氟他胺組36 64.8±17.6 4.2±1.9 3.9±1.5 4.3±1.3 3.8±1.5 12.5±3.8 17.8±3.8 23.7±4.8

2.2兩組患者在接受治療后通過直腸指診或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)前列腺體積明顯縮小，轉(zhuǎn)移性骨痛減輕，自覺排尿梗阻癥狀減輕。治療后發(fā)生血PSA變化提示疾病復(fù)發(fā)時(shí)骨轉(zhuǎn)移灶和骨痛等臨床癥狀的變化見表2，血清睪酮變化見表3。

表2　兩組在血清PSA值提示生化復(fù)發(fā)時(shí)臨床癥狀及骨轉(zhuǎn)移灶變化

表3　兩組血清睪酮水平變化（ng/dl，±s）

表3　兩組血清睪酮水平變化（ng/dl，±s）

組間比較P＞0.05

組別n比卡魯胺組36治療前6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月30個(gè)月42個(gè)月25.3±10.6 1.1±0.2 0.9±0.2 0.9±0.1 1.0±0.1 1.3±0.2 1.2±0.2 27.8±12.1 1.2±0.1 0.8±0.1 0.8±0.2 1.1±0.1 1.1±0.3 1.2±0.1氟他胺組36

3　討論

既往的研究證實(shí)前列腺癌細(xì)胞廣泛表達(dá)雄激素受體，且依賴于雄激素而生長(zhǎng)，從而為前列腺癌內(nèi)分泌治療確立了生物學(xué)基礎(chǔ)。目前對(duì)晚期前列腺癌的治療以內(nèi)分泌治療為主，在內(nèi)分泌治療過程中發(fā)生去勢(shì)抵抗性前列腺癌往往癥狀加重，骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)常規(guī)內(nèi)分泌藥物治療反應(yīng)不佳，病情進(jìn)展迅速。因而如何提高療效，減少內(nèi)分泌治療藥物不良反應(yīng)，保持前列腺腫瘤細(xì)胞對(duì)去勢(shì)治療的敏感性是研究的重點(diǎn)。

手術(shù)去勢(shì)和藥物去勢(shì)通過抑制睪丸產(chǎn)生的雄激素達(dá)到治療目的，對(duì)腎上腺分泌的雄激素沒有影響，因而通過聯(lián)合應(yīng)用非類固醇類抗雄激素藥物以期達(dá)到最大限度雄激素阻斷的CAB治療被用于晚期前列腺癌治療［3］。雄激素藥物包括類固醇類（代表為醋酸甲地孕酮）和非類固醇類（主要有比卡魯胺和氟他胺等）。由于類固醇類不良反應(yīng)顯著，目前用于前列腺癌中抗雄激素治療的藥物主要是比卡魯胺和氟他胺。比卡魯胺為單純的雄激素受體拮抗藥，具有外周選擇性，無雌激素、糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素等活性，比卡魯胺與雄激素受體的結(jié)合力更強(qiáng)，并且對(duì)突變或超敏的雄激素受體仍有拮抗作用［4］。在最大限度雄激素阻斷治療后的病程中，即使雄激素達(dá)到去勢(shì)水平仍可發(fā)生前列腺癌進(jìn)展，發(fā)生CRPC，由于CRPC的預(yù)后較差，如何避免CRPC的發(fā)生和及時(shí)治療是臨床的難點(diǎn)。

筆者采用比卡魯胺與氟他胺治療晚期前列腺癌進(jìn)行臨床比較，發(fā)現(xiàn)比卡魯胺和氟他胺聯(lián)合CAB都能降低晚期前列腺癌患者的PSA水平，但在24、32、42個(gè)月的PSA水平組間差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示比卡魯胺在預(yù)防CRPC的發(fā)生優(yōu)于氟他胺，推測(cè)與以往比卡魯胺藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其直接阻止雄激素受體的細(xì)胞功能，發(fā)揮對(duì)熱休克蛋白的阻斷效應(yīng)有別于氟他胺有關(guān)［5，6］。通過對(duì)兩組血PSA提示復(fù)發(fā)時(shí)臨床癥狀及骨轉(zhuǎn)移灶變化比較，在排尿梗阻、前列腺腫瘤體積、骨痛、骨轉(zhuǎn)移灶比卡魯胺均優(yōu)于氟他胺組。進(jìn)一步對(duì)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的雄激素水平比較，比卡魯胺和氟他胺聯(lián)合CAB都能達(dá)到滿意的雄激素去勢(shì)水平，說明兩組對(duì)晚期前列腺癌的治療差別與雄激素變化無關(guān)，主要在于治療周期中發(fā)生CRPC的不同，比卡魯胺比氟他胺有更低的CRPC發(fā)生率。

綜上所述，在雄激素最大程度阻斷的基礎(chǔ)上，比卡魯胺治療晚期前列腺癌能明顯控制前列腺癌疾病進(jìn)展，改善尿路梗阻與骨痛等癥狀，其作用優(yōu)于氟他胺，可能與其特有的藥理學(xué)機(jī)制有關(guān)。由于研究時(shí)間及病例的有限性，比卡魯胺的療效和作用機(jī)制還值得臨床繼續(xù)深入研究，以進(jìn)一步提高晚期前列腺癌的CRPC的臨床效果。

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［2］Lin TH，Izumi K，Lee SO，et al.Anti-androgen receptor ASCJ9 versus anti-androgens MDV3100（Enzalutamide）or Casodex（Bicalutamide）leads to opposite effects on prostate cancer metastasis via differential modulation of macrophage infiltration and STAT3-CCL2 signaling［J］.Cell Death Dis，2013，4（8）：764.

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［4］楊宏，秦楊，楊勇.比卡魯胺聯(lián)合化療治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的臨床分析［J］.現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志，2011，6（3）：338-340.

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［2015-06-18收稿，2015-07-17修回］

［本文編輯：韓仲琪］

Clinical com parison of bicalutam ide and flutam ide in the treatment of advanced castrated resistant prostate cancer

WANG Qian①，LIU Tian-tian，WANG Qian.①The Center for Med.Sci-tech Information Research，Jinan Military General Hospital，Jinan，Shandong 250031，China

Objective To investigate and compare the treatment effects of bicalutamide and flutamide on castrated resistant prostate cancer（CRPC）in advanced stage.M ethods The 72 CRPC patients respectively adopted bicalutamide or flutamide combined with androgen；the changes of serum PSA before and after treatment in different period，clinical symptoms，serum testosterone level were observed.Results The serum PSA levels of two groups after treatment were statistically different on the 24th，32nd，42nd months.The clinical symptoms of bicalutamide group improved better than flutamide group（P＜0.05）.There was no significant differences in the serum testosterone level between two groups.Conclusion Bicalutamide can significantly reduce the disease progression of prostate cancer，improve urinary tract obstruction and bone pain and so on，also can more reduce the occurrence of CRPC compared with flutamide.

Carcinoma of p rostat e；Bicalutamide；Castrated resistant prostate cancer

R737.25

A

250031山東濟(jì)南，濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)科技情報(bào)中心（王茜），腫瘤科（劉田田），干三科（汪倩）

汪倩，Email：mxr2004-03-29@163.com