李進(jìn)東 李印 李東方 徐明星 魏旭東

·臨床研究與應(yīng)用·

原發(fā)性小細(xì)胞食管癌外科治療預(yù)后分析

李進(jìn)東 李印 李東方 徐明星 魏旭東

目的：探討原發(fā)性小細(xì)胞食管癌外科治療的預(yù)后。方法：回顧性分析2000年1月到2009年12月河南省腫瘤醫(yī)院胸外科接受手術(shù)治療的所有食管癌5 062例患者的臨床資料。重點(diǎn)對其中確診為原發(fā)性小細(xì)胞食管癌的患者的臨床資料及隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。結(jié)果：共57例患者確診為原發(fā)性小細(xì)胞食管癌，占所有接受食管切除手術(shù)食管癌患者總數(shù)的1.1%。對病變位于胸中下段食管癌患者，絕大多數(shù)采用經(jīng)左胸入路手術(shù)，對于病變位于胸上段者，采用經(jīng)右胸入路，所有患者均接受食管胃頸部吻合。聯(lián)合化療最常用的化療方案為EP方案。57例原發(fā)性小細(xì)胞食管癌患者，總體5年生存率12.5%，中位生存時間45個月，其中Ⅰ期分別為25%、50個月，Ⅱ期5.9%、43個月，Ⅲ期4.3%，43個月；單純手術(shù)組中位生存時間明顯低于手術(shù)聯(lián)合化療組（23.2個月W T.60.7個月，P＜0.01）。即使對于Ⅰ期患者，手術(shù)聯(lián)合化療組患者中位生存時間也明顯長于單獨(dú)手術(shù)組（81.9個月W T.22.3個月，P＜0.01）。結(jié)論：原發(fā)性小細(xì)胞食管癌單純手術(shù)治療效果不佳，手術(shù)聯(lián)合化療可明顯提高療效。

食管 小細(xì)胞 癌手術(shù) 化療 預(yù)后

原發(fā)性小細(xì)胞食管癌是臨床罕見疾病，發(fā)病率為所有食管惡性腫瘤的0.8%～2.4%［1］。該病理類型的食管惡性腫瘤與臨床常見的食管鱗狀細(xì)胞癌臨床行為有明顯差異，與原發(fā)性小細(xì)胞肺癌臨床行為相似，易發(fā)生局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部治療后短期易復(fù)發(fā)［2-3］。

迄今臨床上對原發(fā)性小細(xì)胞食管癌治療標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致。系統(tǒng)性化療可能是原發(fā)性小細(xì)胞食管癌有效治療手段之一，手術(shù)在小細(xì)胞食管癌的治療中的地位仍存在爭議［4-6］。文獻(xiàn)報道顯示：接受放化

療聯(lián)合食管切除手術(shù)治療的患者往往獲得更長的生存時間，這提示食管切除手術(shù)可能有助于延長可手術(shù)切除食管小細(xì)胞癌患者生存時間［7-9］。

本研究回顧性分析河南省腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療的原發(fā)性小細(xì)胞食管癌患者的預(yù)后，并探討可手術(shù)切除原發(fā)性小細(xì)胞食管癌的理想治療模式。

1 材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析2000年1月到2009年12月10年間在河南省腫瘤醫(yī)院胸外科確診并接受食管切除手術(shù)治療的病例資料。對于每位確診為原發(fā)性純小細(xì)胞食管癌的患者的臨床資料進(jìn)行詳盡分析，包括診斷方法、疾病分期、治療和預(yù)后情況。病理分期依據(jù)UICCTNM分期（第七版）體系進(jìn)行［10］。其中共有66例患者確診為小細(xì)胞食管癌，其中5例混有低分化腺癌成分，4例混有低分化鱗癌成分（該9例患者作為混合型小細(xì)胞食管癌在統(tǒng)計(jì)分析時剔除）。原發(fā)性小細(xì)胞食管癌比例占所有接受食管切除手術(shù)食管癌患者總數(shù)的1.1%（57/5 062）。

全部57例原發(fā)性小細(xì)胞食管癌患者的臨床病理資料見表1?；颊吣挲g41歲～75歲，平均年齡59.2歲。其中男性患者30例（52.6%），女性患者27例（47.4%）。41例患者接受經(jīng)左胸食管切除術(shù)及改良（隆突下）2野淋巴結(jié)清掃。另外16例患者接受經(jīng)右胸食管切除術(shù)及2野淋巴結(jié)清掃術(shù)。57例患者手術(shù)均為R0手術(shù)，無圍手術(shù)期死亡病例。術(shù)后TNM分期：Ⅰ期（ⅠA+ⅠB）16例、Ⅱ期（ⅡA+ⅡB）18例、Ⅲ期（ⅢA+ⅢB+ⅢC）23例。

臨床分期檢查通常包括食管造影、內(nèi)鏡檢查、胸部、上腹部及頭部CT掃描和腹部超聲檢查。食管腫瘤切除性由胸外科術(shù)前會診后判定?；顧z標(biāo)本或手術(shù)切除標(biāo)本分別經(jīng)過兩位有經(jīng)驗(yàn)病理醫(yī)生的獨(dú)立判定，均得到組織學(xué)診斷。常規(guī)進(jìn)行免疫組化檢測，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、嗜鉻蛋白A（Chromogranin A，CgA）、突觸素（Synaptophysin，Syn）作為神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志，細(xì)胞角蛋白（CK）作為鱗癌標(biāo)志，癌胚抗原（CEA）作為腺癌標(biāo)志。

1.2方法

對于腫瘤位于胸中下段的原發(fā)性小細(xì)胞食管癌，最常用的手術(shù)方法是經(jīng)左胸入路食管部分切除食管胃頸部吻合術(shù)加改良兩野淋巴結(jié)清掃術(shù)，即清掃隆突平面以下中下縱隔區(qū)域淋巴結(jié)。對于病變位于胸上段或術(shù)前影像資料提示右上縱隔有腫大淋巴結(jié)的患者，經(jīng)右胸、腹部切口食管部分切除，食管胃頸部吻合，淋巴結(jié)清掃范圍是在上述淋巴結(jié)清掃范圍基礎(chǔ)上，加行右側(cè)氣管食管溝旁淋巴結(jié)，但并不行系統(tǒng)的上縱隔淋巴結(jié)清掃。

2004年以前，對于I期小細(xì)胞食管癌患者術(shù)后并不推薦輔助化療；2004年后對于所有術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性小細(xì)胞食管癌患者，無論病理分期，均推薦術(shù)后接受4～6個周期輔助化療。最常用的化療方案如下：EP方案，即依托泊苷100 mg，靜脈注射，d1～5，順鉑（80 mg/m2），d1靜脈注射，每3周重復(fù)1次；PF方案，即5-氟尿嘧啶（500 mg/m2）靜脈注射6 h以上，d1～5，順鉑（80 mg/m2），d1靜脈注射，每4周重復(fù)1次。術(shù)后輔助化療無論采用EP方案還是PF方案，接受不足2個周期者按單純手術(shù)組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

對于根治性切除并且T分期為T1和T2患者，以及癌細(xì)胞侵及但未侵出食管外膜的部分T3期原發(fā)性純小細(xì)胞食管癌患者，如無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不推薦術(shù)后輔助放療；對有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中可疑癌殘留或術(shù)后病理證實(shí)癌細(xì)胞侵出食管外膜的部分T3期患者及所有T4患者，推薦術(shù)后行輔助放療及化療。

1.3統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用Kaplan-Meier生存分析法統(tǒng)計(jì)分析總體5年生存率、中位生存時間以及不同分期患者生存情況，比較單純手術(shù)組與手術(shù)聯(lián)合化療組生存情況。以治療第1天作為統(tǒng)計(jì)起始點(diǎn)，隨訪截至2013年10月31日。任何原因?qū)е碌乃劳鼍鳛榻Y(jié)局事件處理，失訪患者以最后一次隨訪時間作為截尾值。設(shè)定雙邊檢驗(yàn)，P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1新輔助化療情況

2例患者術(shù)前接受了2個周期的EP方案新輔助化療，術(shù)后分別接受2個和4個周期EP方案輔助化療；25例患者術(shù)后接受了4個周期以上的輔助化療；13例患者接受了1個周期術(shù)后輔助化療，6例患者接受了不足2個周期術(shù)后輔助化療。27例接受4周期以上化療的患者中23例患者采用EP方案化療，4例患者接受PF方案化療；對于上述19例接受不足2個周期化療的患者，統(tǒng)計(jì)分析時按單純手術(shù)組統(tǒng)計(jì)分析。Ⅲ期期患者中僅3例為T4a患者，無T4b患者，3例中僅1例接受了輔助放療和4周期輔助化療，其余2例接受輔助放療但輔助化療不足2個周期，生存分析時這2例患者按單純手術(shù)組統(tǒng)計(jì)分析。

2.2隨訪及生存時間

57例患者隨訪時間4～154個月，中位隨訪時間為61個月?？傮w5年生存率為12.5%，總體中位生存時間為45個月；其中Ⅰ期5年生存率為和中位生存時間分別為25%和50個月；Ⅱ期患者分別為5.9%和43個月；Ⅲ期患者分別為4.3%和43個月（圖1）。

進(jìn)一步的亞組分析顯示，單純手術(shù)組患者無一例生存時間超過5年，中位生存時間為23.2個月，手術(shù)聯(lián)合化療組患者的總體5年生存率為28%，中位生存時間為60.7個月，兩組患者預(yù)后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，圖2）；即使對于I期患者，與單純手術(shù)治療的患者相比，外科手術(shù)聯(lián)合化療組患者其中位生存時間也明顯延長（81.9個月W T.22.3個月，P＜0.01，圖3）。

表157 例原發(fā)性小細(xì)胞食管癌患者臨床病理學(xué)資料Table 1Characteristics of patients with primary pure small cell carcinoma of the esophagus

圖1 各期原發(fā)性小細(xì)胞食管癌患者的總體生存曲線Figure 1Survival rate of patients with primary pure small cell carcinoma of the esophagus

圖2 單純手術(shù)組與手術(shù)治療聯(lián)合化療組原發(fā)性小細(xì)胞食管癌患者生存曲線Figure 2Survival rate for patients with primary pure small cell carcinoma of the esophagus

圖3 I期原發(fā)性小細(xì)胞食管癌患者單純手術(shù)組與手術(shù)聯(lián)合化療組的生存曲線Figure 3Survival rate for patients with stage I primary pure small cell carcinoma of the esophagus

3 討論

原發(fā)性小細(xì)胞食管癌是臨床罕見惡性腫瘤，惡性程度高，預(yù)后差，其特點(diǎn)是經(jīng)過治療后局部進(jìn)展較快，較早發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。通過本組患者的生存曲線觀察也可以得出類似結(jié)論，50%以上的患者在術(shù)后3年內(nèi)死亡。改善小細(xì)胞食管癌患者的預(yù)后是臨床研究的熱點(diǎn)。

由于該種病理類型患者例數(shù)較少，無法開展大型隨機(jī)對照研究來驗(yàn)證某種治療方法的優(yōu)劣。因此，截至目前，臨床尚未對小細(xì)胞食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案達(dá)成一致。聯(lián)合治療模式已經(jīng)越來越多的被用于臨床。目前一般推薦采用手術(shù)及/或放療用于腫瘤的局部控制，采用以順鉑為基礎(chǔ)用藥的化療用于腫瘤的全身控制［11-12］。

單從臨床個案報道中很難得出哪種治療模式對于食管小細(xì)胞癌患者效果較有效。對于局限期的食

管小細(xì)胞癌患者來講，食管切除術(shù)可能會延長其生存期［7，13-14］。首先，文獻(xiàn)中有很多接受食管切除術(shù)聯(lián)合放化療而獲得長期生存的報道［3，7］；其次，從病理組織學(xué)上看，小細(xì)胞癌混合非小細(xì)胞癌成分經(jīng)常被誤認(rèn)為小細(xì)胞癌，事實(shí)上食管小細(xì)胞癌混合其他類型非小細(xì)胞癌成分也不少見；最后，基于觀察發(fā)現(xiàn)，很大一部分小細(xì)胞食管癌患者即使在接受根治性放化療以后仍有較高遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移發(fā)生。小細(xì)胞食管癌患者對于放化療或單純化療敏感性較高，但并未像小細(xì)胞肺癌患者那樣對于放化療有很高的敏感性。

為了延長小細(xì)胞食管癌患者的生存時間，特別是對于那些局部晚期但仍能夠完整切除的患者，需要探索更好的化療方案和化療療程，或探索手術(shù)聯(lián)合化療在治療可手術(shù)切除小細(xì)胞食管癌中的地位。對于局部晚期、尚可手術(shù)切除的小細(xì)胞食管癌患者來講，新輔助化療后手術(shù)，還是手術(shù)后進(jìn)行輔助化療，哪一種治療模式更好，還需要更多的臨床研究來驗(yàn)證。

實(shí)際上，混合型食管小細(xì)胞癌比食管小細(xì)胞癌更為常見，比如鱗癌混合小細(xì)胞癌成分或小細(xì)胞癌混合鱗癌成分?；旌闲褪彻苄〖?xì)胞癌較高的發(fā)生率往往可能會影響治療。因?yàn)楫?dāng)前的化療藥物尚無法完全清除腺癌細(xì)胞或鱗癌細(xì)胞。在本研究中，9例患者最初胃鏡活檢病理活檢診斷為食管小細(xì)胞癌，在接受了依托泊苷聯(lián)合順鉑化療2個周期后接受手術(shù)治療，這些患者的術(shù)后標(biāo)本經(jīng)免疫組化法被診斷為小細(xì)胞癌合并腺癌或鱗癌成分。在本次研究中發(fā)現(xiàn)6例經(jīng)胃鏡活檢確診為小細(xì)胞食管癌的患者在接受根治性放化療未能得到病理上的完全緩解而接受手術(shù)治療，手術(shù)切除標(biāo)本僅殘留其他的癌細(xì)胞成分，而未發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞癌成分，文獻(xiàn)中也有類似的報道［7，9，13］。因此，對于該類混合型小細(xì)胞食管癌患者，手術(shù)切除可能是綜合治療體系中一個重要的治療手段。

然而，即使是對那些早期小細(xì)胞食管癌患者，如單純接受食管切除術(shù)的患者，手術(shù)后常很快發(fā)生癌癥進(jìn)展，這就提示單純手術(shù)治療對小細(xì)胞食管癌患者生存收益可能是有限的。在本研究中，16例I期食管小細(xì)胞癌患者中的9例接受了術(shù)后輔助化療，中位生存時間為81.9個月，明顯長于未接受輔助化療的另外7例患者（中位生存時間22.3個月）。早期患者中出現(xiàn)的術(shù)后化療與否兩組間存在顯著的生存差異，提示系統(tǒng)性化療在治療中扮演著重要的角色，同時也提示系統(tǒng)性化療是改善小細(xì)胞食管癌預(yù)后的有效治療手段，特別是對那些早期患者更要強(qiáng)調(diào)術(shù)后輔助化療的作用，因?yàn)檫@一部分患者最有希望通過手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療手段獲得長期生存機(jī)會［5，15］。

本研究中23例患者接受了順鉑聯(lián)合依托泊苷的化療，這種化療方案被普遍用于治療小細(xì)胞肺癌。除此之外，11例術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者仍對該方案有效，經(jīng)再次系統(tǒng)性化療后有效并且生存1年以上。由于混合型小細(xì)胞食管癌較純小細(xì)胞食管癌更為常見，在選擇化療方案時應(yīng)該考慮到這點(diǎn)。理想的化療方案應(yīng)該是對于混合型腫瘤中的各組分均有明顯的殺滅作用。所采用的化療方案是依托泊苷聯(lián)合順鉑（較多的被應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌的化療）或順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（較多的被用于食管鱗癌的化療）。盡管這些化療方案的有效率較高，其對小細(xì)胞食管癌的有效率要低于對小細(xì)胞肺癌的有效率。

這些不同的化療方案中，順鉑聯(lián)合伊立替康可能對于混合型小細(xì)胞食管癌組織內(nèi)各種細(xì)胞成分均有明顯的活性，其療效可能會優(yōu)于順鉑聯(lián)合依托泊苷。對于發(fā)生順鉑耐藥的胃腸道小細(xì)胞癌患者，采用伊立替康治療為基礎(chǔ)的化療方案獲得緩解的案例已有文獻(xiàn)報道［16］。然而，由于食管小細(xì)胞癌非常罕見，很難進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)來比較哪一種方案對于食管小細(xì)胞癌效果更好。

總之，對于原發(fā)性小細(xì)胞食管癌來說，經(jīng)驗(yàn)結(jié)果提示即使對于早期原發(fā)性小細(xì)胞食管癌患者，術(shù)后輔助化療對于改善預(yù)后也是有效手段，甚至是必須的。

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（2014-06-16收稿）

（2014-10-03修回）

（編輯：周曉穎）

Surgical management of primary small cell carcinoma of the esophagus

Jindong LI,Yin LI,Dongfang LI,Mingxing XU,Xudong WEI

Jindong LI;E-mail:jdlihn@hotmail.com

Objective:To retrospectively analyze the survival outcomes of the surgical management of primary small cell carcinoma of the esophagus.Methods:The medical records were reviewed for patients diagnosed with esophageal carcinoma and underwent esophagectomy from January 2000 to December 2009 at the Department of Thoracic Surgery of the Henan Cancer Hospital.We focused on the clinical data of patients with small cell carcinoma of the esophagus.The Kaplan-Meier approach with log-rank test was used for survival analysis.Results:Atotal of 5,062 patients underwent esophagectomy with curative intent at the Department of Thoracic Surgery of the Henan Cancer Hospital;among which,57(1.1%)were diagnosed with small cell carcinoma of esophagus.The most common surgical approach was trans-left thoracic incision esophagectomy.Cervical esophagogastrostomy was performed for all patients.The most common chemotherapy regimen was EP.The overall 5-year survival rate was 12.5%,and the median survival time was 45 months.Among the various stages,the 5-year survival rate and survival time were 25%and 50 months for Stage I,5.9%and 43 months for Stage II,and 4.3%and 43 months for StageⅢ.Subgroup analysis showed that cases treated with surgery alone had poorer overall median survival time compared with those cases that underwent surgery plus chemotherapy(23.2 months vs.60.7 months,respectively;P<0.01).Even for Stage I patients,the"surgery plus chemotherapy"subgroup was associated with a significantly longer median survival time than the"surgery alone"subgroup(81.9 months vs.22.3 months,P<0.01).Conclusion:For patients with primary small cell carcinoma of the esophagus,surgery alone cannot provide the optimal prognosis.Surgery combined with systemic chemotherapy can improve the survival time.

esophagus,small cell carcinoma,surgery,chemotherapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141021

河南省腫瘤醫(yī)院胸外科（鄭州市450003）

李印jdlihn@hotmail.com

Department of Thoracic Surgery,the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University and Henan Cancer Hospital,Zhengzhou 450003,China.

李進(jìn)東專業(yè)方向?yàn)樾夭磕[瘤的外科診治及基礎(chǔ)研究。

E-mail：jdlihn@hotmail.com