張磊 陳穎 王珂

·國家基金研究進(jìn)展綜述·

軸突導(dǎo)向蛋白4D在腫瘤進(jìn)展中的作用*

張磊 陳穎 王珂

軸突導(dǎo)向蛋白4D（SEMAPHORIN4D，SEMA4D）又稱CD100，是軸突導(dǎo)向蛋白Ⅳ亞族（SEMAsⅣ）的重要成員之一，其最初作為影響神經(jīng)發(fā)育的軸突導(dǎo)向分子被發(fā)現(xiàn)。近來越來越多的研究表明，SEMA4D在免疫調(diào)節(jié)、血管發(fā)生及腫瘤生長轉(zhuǎn)移等方面也有重要的生物學(xué)功能，尤其作為新的促血管生成分子，SEMA4D的相關(guān)研究引起廣泛關(guān)注。本文旨在對SEMA4D的結(jié)構(gòu)、受體特點、促血管生成及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

SEMA4D 軸突導(dǎo)向 腫瘤 免疫調(diào)節(jié) 血管生成

Department of Gynecologic Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research

Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy of Tianjin,Tianjin 300060,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81302250)and Tianjin Health Bureau of Science and Technology Funds(No.2012KZ073)

在神經(jīng)發(fā)育過程中，軸突導(dǎo)向分子引導(dǎo)軸突選擇正確生長方向，從而成功到達(dá)靶區(qū)，近年來關(guān)于軸突導(dǎo)向分子的研究進(jìn)展迅速，SEMAPHORINs（SEMAs）家族是其中越來越受到關(guān)注的分子之一，該家族蛋白主要有2種受體：Plexins和Neuropilins［1］。但是，SEMAs家族除了最初作為軸突導(dǎo)向分子影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育而被發(fā)現(xiàn)外，隨后越來越多的研究表明在多種細(xì)胞中都有SEMAs及其受體表達(dá)，從而引起一系列關(guān)于其功能及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究［2］。SEMAPHORIN4D（SEMA4D）又稱CD100，是SEMAPHORINs家族的重要成員之一，許多研究發(fā)現(xiàn)其在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、血管發(fā)生、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等方面均起著重要作用［3］。

1 SEMAPHORINs概述

SEMAs家族是一大類結(jié)構(gòu)高度同源的分泌型或跨膜型蛋白分子，其蛋白結(jié)構(gòu)中均包含一個SEMA結(jié)構(gòu)域，其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。SEMAs分子可以調(diào)節(jié)神經(jīng)軸突導(dǎo)向及介導(dǎo)細(xì)胞紡錘體的形成［4］。20多個SEMAs蛋白根據(jù)分子序列的相似度及結(jié)構(gòu)的不同特點將其分為8個亞族，SEMAⅠ和SEMAⅡ亞族存在于無脊椎動物種屬中，SEMAⅢ到SEMAⅦ亞族表達(dá)于脊椎動物種屬，SEMAⅧ亞族則來自于非神經(jīng)來源的病毒中［5］（圖1）。既往研究表明在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中，SEMAs蛋白主要參與軸突生長調(diào)控，軸突分裂、收縮，神經(jīng)極化以及神經(jīng)細(xì)胞遷移等生理過程，但近來越來越多的研究證實SEMAs分子在神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)化，免疫反應(yīng)，細(xì)胞遷移，腫瘤發(fā)生發(fā)展等過程中均扮演重要角色［7-8］。

2 SEMA4D及其受體

2.1結(jié)構(gòu)

SEMA4D是一個分子量為150 kD的跨膜蛋白分子，其結(jié)構(gòu)包括一個氨基末端，一個SEMA結(jié)構(gòu)域

（SEMA domain），一個免疫球蛋白域（Ig domain），一個富有賴氨酸的延長區(qū)，一個疏水的跨膜區(qū)和一個存在于細(xì)胞漿中的尾部結(jié)構(gòu)。SEMA4D以同源二聚體形式分布在細(xì)胞表面，其細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)部分包括多個N-連接糖基化位點和17個高度保守的半胱氨酸殘基，用于亞基內(nèi)二硫鍵的形成；胞內(nèi)區(qū)有一個酪氨酸及多個絲氨酸磷酸化位點［9］（圖2）［10］。經(jīng)過蛋白酶水解作用，SEMA4D能夠以分泌型蛋白形式從細(xì)胞膜上釋放到局部微環(huán)境中。

圖1 SEMAPHORINs（SEMAs）蛋白家族結(jié)構(gòu)示意圖Figure 1Semaphorin（SEMA）family contains a large number of phylogenetically conserved，secreted，and transmembrane proteins.On the basis of structural features，the members were divided into eight classes，including a unique viral class.The members of SEMA family all share a common SEMA domain

圖2 SEMPHORIN4D（SEMA4D）分子結(jié)構(gòu)Figure 2The structure of semaphorin 4D（SEMA4D）consists of an amino-terminal signal sequence，a SEMA domain，Ig-like domain，a lysine-rich stretch，a transmembrane region，and a cytoplasmic region.Although SEMA4D is a transmembrane-type semaphorin，it is proteolytically cleaved into a soluble form

2.2分布

SEMA4D分布廣泛，在胚胎及成人組織中均有較高表達(dá)，其中包括非淋巴組織（心、腦、腎）和淋巴組織（脾、胸腺和淋巴結(jié)）［11］。在淋巴器官中，SEMA4D主要表達(dá)于靜息的T細(xì)胞表面，而在靜息的B細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞（APC），如樹突細(xì)胞（DC）上則表達(dá)較低。但當(dāng)B細(xì)胞或DC細(xì)胞被活化后，SEMA4D的表達(dá)明顯上調(diào)。在其他與宿主防御能力有關(guān)的細(xì)胞中，如單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞上也有SEMA4D的分布［12］。并且最近的研究表明多種實體腫瘤細(xì)胞上SEMA4D也有較高的表達(dá)，包括頭頸鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、軟組織肉瘤和卵巢癌［13-17］。

2.3受體

SEMA4D的受體主要包括：CD72和PlexinB1。CD72是一個分子量為45 kD的Ⅱ型跨膜蛋白，其屬于C型凝集素超家族，是SEMA4D在淋巴組織的主要受體。CD72主要表達(dá)于免疫細(xì)胞，如B細(xì)胞、APC及肥大細(xì)胞等。對于B細(xì)胞來說，CD72表達(dá)于從祖B細(xì)胞到成熟B細(xì)胞各階段，而分化到漿細(xì)胞階段CD72則不表達(dá)。CD72胞漿區(qū)含有2個免疫受體酪氨酸抑制序列（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory mofifs，ITIMs），在B細(xì)胞發(fā)育分化及免疫應(yīng)答中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。CD72與BCR發(fā)生交聯(lián)誘導(dǎo)ITIM酪氨酸磷酸化，并與蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（SHP-1）結(jié)合，誘導(dǎo)酪氨酸去磷酸化及下游信號蛋白滅活，繼而促使靜止的B細(xì)胞向祖細(xì)胞發(fā)生分化，并且可以降低活化的B細(xì)胞增殖。而SEMA4D和競爭性CD72單克隆抗體（CD72-mAb）與CD72結(jié)合，促進(jìn)CD72從B細(xì)胞受體復(fù)合物上解離，ITIM酪氨酸去磷酸化及CD72與SHP-1解離，從而消除CD72的抑制作用，使B細(xì)胞活化，并提高B細(xì)胞的聚集、生存能力及APC的活化與成熟［18］。

PlexinB1是跨膜蛋白Plexins蛋白家族的重要成員之一，是SEMA4D的高親和力受體，最初是從小鼠腎臟來源的細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的。PlexinB1細(xì)胞外部分的分子結(jié)構(gòu)與Met分子有28%的相似度，包括一個SEMA結(jié)構(gòu)域，3個PSI結(jié)構(gòu)域，3個甘氨酸-脯氨酸（glycine-proline，G-P）富集模體，而胞漿部分含有2個GAP（GTPase活化蛋白）樣結(jié)構(gòu)域，中間1個GTPase結(jié)合結(jié)構(gòu)域，胞質(zhì)尾部有一個盤狀同源區(qū)域（PSD-95，Discs large，zona occludens-1，PDZ）結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點。PlexinB1以異源二聚體的形式分布于內(nèi)皮細(xì)胞胞膜上，包括α和β兩個亞基。β跨膜亞基包括較短的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞漿結(jié)構(gòu)域，而α亞基主要包括較長的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，α亞基和β亞基之間通過較為疏松的相互作用結(jié)合于細(xì)胞膜表面。經(jīng)過蛋白水解作用，SEMA4D、PlexinB1和Met分子三者之間形成一個功能性的復(fù)合體存在于內(nèi)皮細(xì)胞的表面，繼而發(fā)揮作用。相似地，Met分子在胞膜外區(qū)也存在1個SEMA結(jié)構(gòu)域，1個PSI結(jié)構(gòu)域，4個IgSF樣結(jié)構(gòu)域。胞質(zhì)區(qū)有1個酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)，當(dāng)SEMA4D、PlexinB1及Met形成復(fù)合物后，酪氨酸激酶使Met和PlexinB1胞質(zhì)區(qū)以及某些下游信號分子發(fā)生磷酸化，

從而參與血管形成、細(xì)胞遷移和侵襲等生物學(xué)過程。另外，Swiercz等［19］報道PlexinB1和酪氨酸激酶受體ErbB-2關(guān)系密切，PlexinB1與SEMA4D結(jié)合后誘導(dǎo)ErbB-2發(fā)揮內(nèi)源性活性。在活化的T細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了PlexinB1轉(zhuǎn)錄子，但其詳細(xì)的作用機(jī)制還有待深入研究。

3 SEMA4D促進(jìn)血管生成

血管生成是惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，SEMA4D能夠通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、管腔形成從而促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生。研究表明SEMA4D的促進(jìn)腫瘤血管生成作用與其他一些重要的促血管發(fā)生的分子相類似，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular epithelial growth factor，VEGF）、HGF、bFGF等［20-21］。

SEMA4D的促血管生成作用是與其受體PlexinB1結(jié)合后啟動（繪制模式圖3）。PlexinB1廣泛高表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞胞膜表面，細(xì)胞膜上的SEMA4D分子通過水解酶作用之后釋放到微環(huán)境中，與內(nèi)皮細(xì)胞膜上PlexinB1結(jié)合后促使一系列級聯(lián)式反應(yīng)發(fā)生，從而介導(dǎo)血管生成，但其具體過程仍然存在爭議。Basile等［22］認(rèn)為SEMA4D與其受體PlexinB1羧基端的PDZ結(jié)合域結(jié)合后，繼續(xù)結(jié)合RhoGEF和LARG分子，從而激活RhoA分子及整合素分子（Intergrins），繼而促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生，這一過程與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶途徑的活化密切相關(guān)，尤其是Pyk2分子的參與在其中發(fā)揮了重要作用。但是，Conrotto等［20］卻認(rèn)為SEM4D的促血管生成作用則是通過Met基因激活，繼而酪氨酸磷酸化的過程實現(xiàn)的。雖然上述兩種關(guān)于機(jī)制分析的觀點存在分歧，但兩人仍然一致認(rèn)為最終都是導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞骨架發(fā)生變化及細(xì)胞遷移而實現(xiàn)了腫瘤新生血管的發(fā)生。

圖3 SEMA4D與受體PlexinB1結(jié)合促進(jìn)血管生成模式圖Figure 3Model for semaphorin 4D（SEMA4D）/Plexin-B1 promoted angiogenesis.Membrane-bound SEMA4D was released by proteolytic cleavage.Subsequently，soluble SEMA4D bound Plexin-B1 on endothelial cells of the tumor stroma to initiate an angiogenic response

Basile等［23］在頭頸鱗癌的研究中發(fā)現(xiàn)：頭頸鱗癌細(xì)胞高表達(dá)SEMA4D，SEMA4D以分泌型蛋白的形式從癌細(xì)胞中釋放出來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，從而促進(jìn)腫瘤新生血管生成介導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且體內(nèi)實驗證實在缺乏SEMA4D的腫瘤微環(huán)境中，癌細(xì)胞的生長或轉(zhuǎn)移明顯受到抑制。Sierra等［24］在裸鼠的乳腺癌成瘤模型中也觀察到了相似的結(jié)果：沉默腫瘤微環(huán)境中SEMA4D的表達(dá)后，腫瘤的微血管形成能力和轉(zhuǎn)移能力明顯降低。但與前者研究矛盾的是，Chen等［17］認(rèn)為腫瘤微環(huán)境中分泌型的SEMA4D蛋白來自于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）而不是由腫瘤細(xì)胞分泌的，這種不一致結(jié)果的原因可能是由不同的腫瘤類型造成的。本研究組也證實：上皮性卵巢癌中SEMA4D高表達(dá)，與患者的臨床病理特征及預(yù)后密切相關(guān)，SEMA4D是上皮性卵巢癌患者無疾病進(jìn)展生存期及總生存期的獨立預(yù)后因素。

4 SEMA4D調(diào)控侵襲轉(zhuǎn)移

侵襲生長是一個多步驟的復(fù)雜的形態(tài)發(fā)生過程，主要包括腫瘤細(xì)胞分離、細(xì)胞遷移、細(xì)胞種植、轉(zhuǎn)移灶形成、細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活6個步驟。侵襲生長可見于正常的生理過程中，如胚胎發(fā)育和傷口愈合等。然而，侵襲生長是腫瘤進(jìn)展過程中的重要環(huán)節(jié)［25］。研究表明，SEMA4D的重要受體之一PlexinB1在多種實體瘤中高表達(dá)，如乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌和胃癌等。SEMA4D與PlexinB1結(jié)合后通過Met信號途徑促進(jìn)了上述惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移［26］。但是，Swiercz等［19］研究表明SEMA4D與PlexinB1結(jié)合后是否促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲生長取決于癌組織中PlexinB1、Met及ErbB-2的表達(dá)量的高低。ErbB-2是一個比較公認(rèn)的在乳腺癌上提示患者預(yù)后較差的指標(biāo)，SEMA4D與ErbB-2結(jié)合促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞侵襲生長，但與PlexinB1或Met結(jié)合后則抑制癌細(xì)胞的遷移。惡性腫瘤中，SEMA4D是促進(jìn)癌細(xì)胞遷移還是抑制癌細(xì)胞遷移的效應(yīng)取決于SEMA4D與PlexinB1、Met還是ErbB-2結(jié)合，復(fù)雜的下游的分子信號通路依賴于Rho分子的活化情況，但詳細(xì)的分子機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究［27］。

另外，研究表明SEMA4D與PlexinB1結(jié)合后促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長。報道提到PlexinB1本身具有與R-Ras蛋白相類似的內(nèi)在GAP活性。R-Ras失活抑制了細(xì)胞間粘附、細(xì)胞遷移及生長錐的外生長。與上述激活途徑相反，這種抑制作用降低了細(xì)胞的遷移。而PlexinB1的R-Ras GAP突變可以減少細(xì)胞粘附、遷移和侵襲的發(fā)生［28］。

5 SEMA4D在免疫系統(tǒng)的作用

外源性SEMA4D或可溶性重組SEMA4D蛋白均可促進(jìn)B細(xì)胞的活化。體內(nèi)實驗通過分析CD40、

CD80及IL-12的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SEMA4D促進(jìn)CD40介導(dǎo)的抗原呈遞細(xì)胞（DC）細(xì)胞的成熟。并且在敲除SEMA4D表達(dá)的免疫缺陷小鼠的動物模型研究中觀察到：抑制SEMA4D的表達(dá)后，小鼠體內(nèi)抗體的產(chǎn)生及T細(xì)胞誘發(fā)的特異性抗體的表達(dá)均降低。此外，無論是重組可溶性SEMA4D蛋白還是競爭性的SEMA4D單克隆抗體均可介導(dǎo)單核細(xì)胞釋放IL-6、IL-8等細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥發(fā)生［29］。Delaire等［30］報道無論對于新鮮分離的單核細(xì)胞還是單核細(xì)胞株，SEMA4D均可抑制自發(fā)性或MCP-3介導(dǎo)的細(xì)胞遷移。但SEMA4D的受體PlexinB1或CD72是否參與SEMA4D介導(dǎo)的免疫細(xì)胞的遷移尚不清楚。

在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中，雖然缺乏SEMA4D的表達(dá)不能改變巨噬細(xì)胞本身的分化、激活以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，但是敲除腫瘤微環(huán)境中SEMA4D的表達(dá)后明顯可以下調(diào)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量［24］。

6 SEMA4D與腫瘤患者預(yù)后及治療

SEMA4D在多種惡性實體瘤中表達(dá)明顯增高并與患者預(yù)后密切相關(guān)。在宮頸癌中，SEMA4D高表達(dá)提示患者總生存時間明顯縮短，這可能與SEMA4D通過自分泌的方式介導(dǎo)腫瘤血管發(fā)生從而促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)［31］。此外，在卵巢癌［17］及骨肉瘤［15］中的研究均發(fā)現(xiàn)，SEMA4D表達(dá)增高預(yù)示患者無疾病進(jìn)展生存期及總生存期均較對照組縮短。SEMA4D的重要作用之一即誘導(dǎo)腫瘤新生血管形成。而新生血管形成是惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，SEMA4D作為重要的促血管生成因子，可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和管腔形成，因此其高親和力受體PlexinB1可以成為抗腫瘤血管生成藥物的重要靶標(biāo)［32］。丁曉潔等［33］已經(jīng)證實：在裸鼠直腸癌移植瘤模型中，抑制SEMA4D的表達(dá)可以減弱癌細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移的能力，顯著減緩移植瘤生長速度并降低瘤體內(nèi)血管密度，這也為SEMA4D的臨床抗血管生成治療進(jìn)一步奠定了基礎(chǔ)。另外，SEMA4D的新型人源化單克隆抗體（mAb）VX15/2503顯示出良好的腫瘤治療應(yīng)用前景。在2010年第6屆歐洲抗體大會上，Vaccinex公司報告VX15/2503可有效阻斷SEMA4D和plexinB1的相互作用，并且在小鼠CT26和EM6腫瘤模型中，已經(jīng)觀察到VX15/2503可有效抑制腫瘤的生長和血管形成。2011年Vaccinex公司被FDA批準(zhǔn)進(jìn)行治療性VX15/2503的Ⅰ期臨床試驗，目的在于評估VX15/ 2503的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及藥效學(xué)。

7 展望

總的來說，SEMA4D在免疫、神經(jīng)發(fā)育，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，尤其是腫瘤血管生成方面均扮演重要角色。在多種實體瘤組織中，SEMA4D高表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞惡性程度較高，并且SEMA4D與受體PlexinB1結(jié)合后可以促進(jìn)TAM遷移及增強(qiáng)TAM促進(jìn)腫瘤微血管生成效應(yīng)，但其作用的具體詳細(xì)機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。隨著SEMA4D研究的更加深入，SEMA4D作為靶點應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床診斷和治療必將有廣闊的前景，并且當(dāng)抗VEGF治療效果不佳時，聯(lián)合或補(bǔ)充給予針對SEMA4D信號途徑多靶點抗血管生成治療也許能產(chǎn)生令人振奮的效果，而其在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究和應(yīng)用中也將扮演越來越重要的角色。

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（2014-09-10收稿）

（2015-01-02修回）

（編輯：鄭莉）

Functions of semaphorin 4D in tumor progression

Lei ZHANG,Ying CHEN,Ke WANG

Ke WANG;E-mail:lychenying2004@126.com

Semaphorin 4D(SEMA4D),also known as CD100,is a protein that belongs to class IV semaphorin.Its physiologic role in the nervous system has been extensively explored.However,the roles of SEMA4D have extended beyond the traditionally studied territories.Collective data proved that SEMA4D has an important role in the regulation of immune system,angiogenesis,and tumorigenesis,among others.Specifically,SEMA4D enhanced the angiogenesis in malignant diseases.This review summarized the latest progression in the research on SEMA4D,including the structure,receptors,mechanism,and biological functions in tumor angiogenesis and progression.

SEMA4D,axon guidance,tumor,immunoregulation,angiogenesis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141558

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院婦瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項目（編號：81302250）和天津市衛(wèi)生局科技基金項目（編號：2012KZ073）資助

王珂lychenying2004@126.com

張磊專業(yè)方向為婦科腫瘤臨床診治。

E-mail：zhanglei008_008@126.com