趙玲娣 綜述 高全立 審校

·綜述·

CAR-T細胞在腫瘤治療中的研究進展

趙玲娣 綜述 高全立 審校

以嵌合型抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）為基礎的細胞免疫治療是一種新的治療惡性腫瘤的模式，為部分晚期實體瘤患者帶來治愈的希望。選擇合適的目標靶分子、應用安全的基因轉導方法、防治CAR-T細胞治療的不良反應、將使CAR-T細胞造福越來越多的晚期腫瘤患者。

嵌合型抗原受體 免疫治療 腫瘤

嵌合型抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）是由抗體源性靶向區(qū)與T細胞信號區(qū)融合而成，當T細胞表達CARs后賦予T細胞抗原特異性，而這種特異性是由CARs中的靶向區(qū)決定的。盡管在B細胞源性腫瘤中CAR-T細胞治療取得了較好的療效，但在實體瘤中CAR-T細胞則面臨挑戰(zhàn)。為獲得較好臨床療效CAR-T細胞必須具有以下功能：首先必須對明確區(qū)分腫瘤與正常組織的抗原具有特異性；其次必須歸巢并且滲透至圍繞腫瘤的促結締組織形成基質；當到達腫瘤內后，必須能夠擴增、持續(xù)存在并且在主要由免疫抑制介質組成的微環(huán)境中發(fā)揮細胞毒作用。這些可通過內在和/或外在對CAR-T細胞進行修飾來實現。本綜述將闡述CARs結構、CAR-T細胞抗腫瘤的原理、CAR-T細胞在臨床上的應用以及CAR-T細胞治療的不良反應。

1 CAR結構及CAR-T細胞抗腫瘤機制

1.1CAR結構

CARs由T細胞受體（T cell receptor，TCR）的胞內信號區(qū)（如CD3ζ和CD28）、跨膜區(qū)以及胞外抗原結合區(qū)組成，而這個胞外區(qū)具有抗體單鏈可變區(qū)片段功能即識別特定腫瘤抗原的功能（圖1）［1］。這種CARs轉染的T細胞具有抗體的特異性和效應T細胞的細胞毒作用。CARs的特異性由其胞外區(qū)決定，而這個胞外區(qū)源于抗體的抗原結合基序，具有連接VH和VL序列構建單鏈可變區(qū)（single chain fragment variable，SCFV）的作用。當腫瘤相關抗原（tumor-associated angtige，TAA）本身為受體時，CARs胞外區(qū)則為配體或多肽使其對受體具有特異性。CARs一旦與TAA結合，可通過由CD3或高親和性受體FcεRI的胞內區(qū)使T細胞活化發(fā)揮效應功能［2］。

圖1 CAR的結構示意圖Figure 1Schematic of chimeric antigen receptor（CAR）

CARs與TAA結合后為CAR-T細胞提供活化信號引起CAR-T細胞活化，表現為CARs依賴的殺傷、增殖及細胞因子釋放。這些效應功能可用來設計合成新的CARs如包含多個嵌合活化區(qū)的CARs，這種CARs重復修飾序列引起了胞內具有1個、2個或3個

信號基序的1代、2代和3代CARs（圖2）［1］。2代CARs是在1代的基礎上添加一個胞內信號區(qū)，而這個信號區(qū)提供共刺激信號（如CD28、CD137）；3代CARs則在胞內添加了兩個串聯的共刺激信號區(qū)。最近又出現了第4代CARs（又稱TRUCKs），即應用編碼CAR和/或CAR反應性啟動子的載體構建CAR，在轉基因產生的細胞因子作用下CAR產生有效的信號［3］，而這些細胞因子還可招募免疫系統(tǒng)的其他成分使抗腫瘤免疫效應放大。

圖24 代CAR結構示意圖Figure 2 Schematic of the four-generation CAR

輸注的CAR-T細胞在患者體內持續(xù)存在與潛在的療效相關，因此研究者在設計CARs時通常會考慮到CAR-T細胞在體內的存在時間。由于1代CARs的信號主要通過CD3ζ上的免疫受體酪氨酸激酶活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）傳導，早期臨床研究發(fā)現在多數患者中輸注的CAR-T細胞不能持續(xù)存在［4-5］。2代CARs的胞內信號區(qū)為CD3-ζ與共刺激分子串聯組成，從而提高了T細胞的效應功能［6］，因此目前臨床研究中所輸注的CAR-T細胞為2代CAR-T細胞。3代CARs中含有2個共刺激分子胞內區(qū)（如CD28與CD137/CD134嵌合體與CD3-ζ串聯組成），這有利于信號放大［7］。

1.2CAR-T細胞抗腫瘤的機制

CAR-T細胞是如何發(fā)揮抗腫瘤作用，需先了解細胞毒T細胞（cytotoxic T cells，CTL）是如何活化并殺傷腫瘤細胞的。CTL是經抗原遞呈細胞激活的CD8+T淋巴細胞。T細胞的活化需要雙信號途徑（圖3）［8］，第一信號途徑為抗原遞呈細胞上的MHC分子-抗原肽復合體與T細胞上的TCR結合，第二信號為抗原遞呈細胞上的共刺激分子B7與T細胞上的CD28分子結合，在這兩種信號的共同作用下，T細胞會活化增殖為CTL細胞。當CTL細胞再次遇到攜帶有相同MHC分子-抗原肽復合體的腫瘤細胞時，就會通過同樣的機制與之結合，并分泌穿孔蛋白、粒酶及細胞因子協(xié)同作用殺死腫瘤細胞。CTL具有十分強大的殺傷腫瘤細胞的能力，理論上講一個CTL可以殺死數十到上百個腫瘤細胞。

圖3 T細胞活化的雙信號途徑Fig 3Double signal pathway of T cell activation

在T細胞活化的第一信號途徑中，接受腫瘤抗原信息的TCR分子本身并不能直接傳遞信號，CD3分子負責向T細胞傳遞信號。CD3的結構示意圖（圖4）［9］，CD3由3對復合物構成，分別為εδ、εγ及ζζ分子。εδ及εγ分子各含有一對ITAM，而ζζ分子含有3對IATM，這樣一共合起來有5對ITAM能夠對下游蛋白激酶產生磷酸化。當TCR與MHC-抗原肽復合體結合后，TCR又與CD3結合形成復合體后，引起ITAM磷酸化激活下游蛋白使T細胞活化增殖。因此，ITAM的作用就像一個信號放大器，這樣的復合分子能夠很敏感地感知TCR受體的情況并及時地激活T細胞，使T細胞增生活化轉變?yōu)镃TL細胞，CTL細胞反過來對含有腫瘤抗原的腫瘤細胞進行免疫攻擊。

圖4 TCR-CD3復合物示意圖Fig 4Structure of classical TCR-CD3 complex

1.3CAR T細胞的設計及臨床應用路線

早期設計的CARs比較簡單，僅有一個胞內信號區(qū)，又稱第1代CARs（圖2）［1］。與CD3分子相比，只有3個ITAM，且缺乏共刺激分子傳導的第2信號，因此第1代CARs只有較弱的抗腫瘤作用，由于缺乏T細胞增殖的第2信號，T細胞在結合腫瘤抗原后很難

進一步增殖，因此在臨床應用中效果較差［4］。在此基礎上，人們將CARs進行了改造，將傳遞第2信號的CD28或4-1BB分子的活性域整合到CAR中，即第2代CARs［10］。當在體內遇到腫瘤抗原后，第2代CAR-T細胞在殺死腫瘤細胞的同時，還能完成自身的擴增。在CAR-T細胞中加入共刺激信號4-1BB可增強CAR-T細胞在體內的存活時間、腫瘤定位的CAR-T細胞增多以及抗腫瘤能力提高［11］。因此，第2代CARs在臨床應用中表現出了良好的抗腫瘤作用。然而在缺乏外源性共刺激分子的情況下所有2代CARs均不能產生足夠的IL-2促進T細胞增殖，當給予外源性B7共刺激分子時這些轉基因CART細胞則可產生IL-2促進其增殖［12-13］?；诖水a生了第3代CARs，其胞內信號區(qū)除CD28分子外還有另一共刺激分子（通常為OX40或4-1BB）［14］，與2代CARs相比，3代CARs具有相當的細胞溶解作用［15-16］，但其體內擴增能力及產生細胞因子能力更強［15］。從CART細胞胞內信號區(qū)及活化區(qū)結構及功能直接推論其體內抗腫瘤活性的話，2代CARs優(yōu)于1代CARs，3代CARs優(yōu)于2代CARs，但最近研究表明CAR T細胞的功能活性除與其胞內的信號序列有關外，還與靶細胞提供的內源性受體有關［17］，3代CARs是否優(yōu)于第2代CARs有待于臨床驗證。

1～3代CARs的缺點在于在輸注CAR-T細胞前均需對患者進行預處理（全身照射或大劑量化療）以獲得理想的臨床療效，并且臨床療效與預處理方案的強度呈正相關［18］，因預處理方案的毒性限制了其臨床應用。為解決預處理方案的臨床限制性，第4代CARs應運而生，Pegram等［3］設計了具有分泌IL-12且靶向CD19的CAR-T細胞，在缺乏環(huán)磷酰胺預處理情況下具有抗CD19+腫瘤作用外，同時還有誘導B細胞發(fā)育不全作用。4代CARs的出現使患者免受預處理治療的毒副反應，拓寬了CAR-T細胞的臨床應用范圍。最近又有雙特異性CAR-T細胞出現，在動物體內的研究表明這種CAR-T細胞具有招募抗體以及抗腫瘤的活性［19］。

在臨床應用中，CAR-T細胞的主要操作步驟為將含有CARs基因的載體轉染到T細胞中［20］，或者利用SB系統(tǒng)進行電轉染T細胞［21］，然后應用現有的T細胞擴增技術，在體外大量擴增T細胞，然后將擴增的T細胞回輸給經預處理后的腫瘤患者，這個過程也叫做重新引導T細胞攻擊腫瘤細胞（redirecting T cells towards tumor cells）。

2 CAR-T細胞的臨床應用

2.1CD19的CAR-T細胞

CD19特異性表達于惡性和正常B細胞以及B細胞前體細胞，而造血干細胞及非造血細胞則不存在CD19表達。因此針對CD19的CARs是目前臨床上研究最多的CAR-T細胞［20］。因1代CARs的臨床療效不佳，目前所用的CAR19-T細胞多數為2代CARs［22］。Sloan-Kettering紀念醫(yī)院用CAR-T細胞治療了16例難治復發(fā)的急性淋巴細胞白血病（B-ALL）者，14例患者出現了完全緩解，緩解率達88%；即便是Ph+的高?；颊?，仍能取得同樣的效果［23］。部分接受抗CA19的CDR-T治療患者出現急性不良反應，這些不良反應通常與血清中炎性細胞因子水平升高有關［24］。盡管抗CD19的CAR-T細胞治療還處于研究的早期階段，但在患者中觀察到的抗原特異性活性表明輸注抗CD19的CAR-T細胞可能成為部分B細胞腫瘤患者的標準治療［25］。

2.2HER-2/Neu的CAR-T細胞

HER-2是跨膜表皮生長因子受體家族成員，在幾種人腺癌中存在過表達，是目前腫瘤免疫治療研究最多的TAA之一［26］。Sun等［27］構建的人源化抗-HER-2的CAR，體外研究表明這種CAR-T細胞具有特異的抗HER-2（+）腫瘤細胞作用，在動物模型體內具有明顯抑制HER-2（+）腫瘤生長作用；說明HER-2特異性CAR-T細胞在體外不僅具有識別和殺傷HER-2（+）癌細胞作用，并且體內具有誘導腫瘤消退作用，這一結果為部分HER-2（+）腫瘤患者的治療帶來了新的希望。

2.3神經節(jié)苷脂2（diasialoganglioside，GD2）的CAR-T細胞

神經節(jié)苷脂是一類細胞膜上的糖鞘脂類化合物，正常組織很少表達GD2，而黑色素瘤、成細胞纖維瘤、小細胞肺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等腫瘤細胞高表達GD2，而GD2具有促進原發(fā)及轉移腫瘤生長作用。Pule等［5］應用針對GD2的1代CAR-T細胞治療11例兒童神經母細胞瘤患者，在8例可評價療效患者中4例患者出現腫瘤壞死與消退，其中1例患者為完全緩解，這11例患者隨訪2年時未見明顯不良反應。對19例接受抗GD2-CAR-T細胞治療的高危神經母細胞瘤患者進行長期隨訪，發(fā)現GD2-CAR-T細胞具有抗神經母細胞瘤作用，這些CAR-T細胞可在患者體內擴增、持續(xù)存在，而CAR-T細胞的持續(xù)存在與患者的長期生存相關［28］。

2.4間皮素的CAR-T細胞

間皮素為細胞表面糖蛋白，在多種腫瘤中高表達，如惡性胸膜間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌［29］，在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表達。臨床前研究表明針對間皮素的CAR-T細胞具有潛在抗腫瘤作用［16］；應用間皮素特異性mRNA-CAR-T細

胞治療間皮素高表達的晚期實體瘤取得了較好的臨床療效，這為CAR-T細胞的設計提供了新的策略，mRNA-CAR-T細胞可能對實體瘤具有治療效果［30］。

2.5其他TAA的CAR-T細胞

目前世界范圍內多個中心進行針對不同TAA的CAR-T細胞治療的臨床研究，這些TAA主要有CD133、CD138、CD20、CD30、EGFR、c-MET等。

3 CAR-T細胞治療的不良反應

CAR-T細胞治療是一種免疫治療，盡管其為部分晚期腫瘤患者帶來治愈的希望，但在治療過程中具有一定的不良反應，并且部分不良反應有可能是致命的。因此在開展CAR-T細胞治療時，一定要先考慮到其可能的不良反應。

3.1細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）

CRS是CAR-T細胞治療常見且致死性的并發(fā)癥。CRS發(fā)生發(fā)展與CAR結構、腫瘤類負荷及類型以及患者基因多態(tài)性等相關，可通過設計安全的CARs或CAR-T細胞并嚴格限制每次輸注的細胞數量來降低CRS發(fā)生。糖皮質激素及細胞因子拮抗劑具有降低CRS相關死亡的作用［31］。

CRS臨床表現有惡心、頭痛、心動過速、低血壓、皮疹、胸悶氣短［32］。輸注CAR-T細胞后T細胞、B細胞、NK細胞以及單核/巨噬細胞釋放大量的炎性介質（如細胞因子和趨化因子），這些炎性介質觸發(fā)急性炎癥反應誘導上皮及組織損傷，導致微血管滲漏、心衰甚至死亡［33］。因此在CAR-T細胞治療過程中及時恰當控制CRS是非常重要的。

3.2腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS）

在早期CAR-T細胞治療的臨床研究中觀察到TLS發(fā)生，主要與輸注CAR-T細胞的體內增殖以及體內細胞因子釋放有關［25，34］，在輸注CAR-T細胞后的幾周內進行嚴密監(jiān)測及時給予處理預防和/或可控制TLS。

3.3脫靶效應（on-target toxicity）

由于CAR-T細胞針對TAA，對TAA具有高度親和力，當其與正常組織表達的TAA結合后對正常組織產生的毒性則為脫靶效應；這種毒性由抗原介導可應用抗體封閉正常組織上的TAA、降低每次輸注的CAR-T細胞數量［35］、構建跨信號CAR（CAR結構中T細胞活化信號1即CD3ζ與共刺激信號CD28分子不直接相連）［36］或者通過引入自殺基因系統(tǒng)［37］來預防及治療這種脫靶毒性。例如B細胞缺乏便是CAR19-T細胞治療的脫靶毒性，B細胞缺乏可引起長期的低γ球蛋白血癥，可通過輸注丙種球蛋白替代［38］。

4 結語

實體瘤CAR-T細胞治療的最終目的是治愈，這就需要設計新的、能夠在實體瘤微環(huán)境中存在和增殖的CAR-T細胞，目前在臨床前研究方面已向這一最終目標邁出了具有重要意義的一大步。然而由于選擇的多樣性、對既定實體瘤和其微環(huán)境評價的謹慎性，縮小了CAR-T細胞最可能誘導臨床療效的范圍。在將來比較不同基因修飾策略改造的CAR-T細胞的臨床研究有利于優(yōu)化CAR-T細胞治療，使其治療實體瘤從希望變?yōu)楝F實。

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（2014-10-07收稿）

（2014-12-31修回）

（編輯：楊紅欣）

Research progress of CAR T-cell in tumor therapy

Lingdi ZHAO,Quanli GAO

Quanli GAO;E-mail:gaoquanli@aliyun.com

Adoptive cell transfusion based on chimeric antigen receptor(CAR)is a new approach for treating malignant diseases and even advanced malignancies.More patients with advanced malignancies are expected to benefit from CAR T-cells once the suitable target molecules are selected,the safe method of gene transduction is applied,and the side effects of CAR T-cells are prevented.

chimeric antigen receptor,immunotherapy,tumor

10.3969/j.issn.1000-8179.20141675

鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院（鄭州市450008）

高全立gaoquanli@aliyun.com

TheAffiliated Hospital of Zhengzhou University and Henan Cancer Hospital,Zhengzhou 450008,China

趙玲娣專業(yè)方向為惡性腫瘤的生物免疫治療及化療。

E-mail：lingdi1010@126.com