付 君，唐 平，張雪麗，黃雅蓮，李 衡

1.瀘州醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院（瀘州 646000）；2.成都醫(yī)學(xué)院（成都 610500）；3.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 精神科（瀘州 646000）；4.成都醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（成都 610500）

精神分裂癥作為一種常見的精神疾病，給患者及其家庭帶來了巨大痛苦［1］。對精神分裂癥的有效治療可減輕患者痛苦及其家庭負擔(dān)。喹硫平作為非典型抗精神病藥物已應(yīng)用多年，療效仍存在爭議［2－3］，且由于疾病的特殊性，目前大多臨床試驗為單盲或非盲試驗［4－5］。為系統(tǒng)復(fù)習(xí)、評價、整理和綜合以往的研究成果，進一步為臨床循證決策提供高質(zhì)量證據(jù)，本研究通過Meta分析對喹硫平隨機對照試驗（RCT）的療效及安全性進行系統(tǒng)評估。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 臨床RCT。文種限中、英文。

1.1.2 研究對象 根據(jù)DSM－Ⅳ標準診斷為精神分裂患者，≥16歲；排除嚴重合并癥、并發(fā)癥或其他系統(tǒng)重大疾病者，并排除其他器質(zhì)性疾病引起的精神分裂癥狀、遲發(fā)性運動障礙，且同時期未服用其他藥物者?；颊邍⒎N族和病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組為喹硫平/奎硫平，對照組為利培酮。錐體外系反應(yīng)急性期可用膽堿受體阻滯劑。禁止抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥和心境穩(wěn)定劑等。

1.1.4 結(jié)局指標 1）有效性：①治療前后PANSS改變量；②因缺乏療效的終止治療率；2）安全性：①無法耐受的終止治療率；②不良事件發(fā)生率，包括嗜睡、失眠、性功能紊亂和錐體外系不良反應(yīng)；③治療前后實驗室指標改變量：血糖、甘油三酯和催乳素。

1.1.5 排除標準 1）重復(fù)發(fā)表的文獻；2）僅有摘要且不能提取信息的文獻；3）原始數(shù)據(jù)不能運用的文獻。

1.2 檢索策略

檢 索 PubMed、Cochrane Library、EBSCO、CNKI、SinoMed、VIP和 WANFANG DATA等，查找喹硫平/奎硫平治療成人精神分裂癥的RCT文獻，采用主題詞和關(guān)鍵詞進行檢索。檢索詞為：喹硫平、奎硫平、精神分裂、隨機、quetiapine、seroquel、schizophrenia、schizoid personality、randomized、random、single blind、double blind、triple blind，時間均從建庫到2014年11月。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。

框1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價

由兩名獨立研究員按納入標準和排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的文獻質(zhì)量。若遇到分歧通過咨詢第三方或討論解決。提取資料內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息：題目、第一作者、發(fā)布時間；2）研究類型及質(zhì)量評價各條目；3）分組的各項基本信息：研究人數(shù)、性別比、干預(yù)量等；4）治療前后PANSS改變量、各種終止治療率、不良事件發(fā)生率，治療前后實驗室指標改變量；5）偏倚控制措施的描述信息。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

對所有納入的資料采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件進行處理。對各研究指標進行異質(zhì)性檢驗，同質(zhì)性良好（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，反之，則采用隨機效應(yīng)模型分析；若異質(zhì)性明顯，只做描述性分析。連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI作為合并效應(yīng)量，二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI作為合并效應(yīng)量，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出文獻1 150篇，排除不符合要求的文獻1 144篇，最終納入6個 RCT［6－11］，共2 107名患者（圖1）。

圖1 文獻篩選流程及其結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評估

納入的研究中，除Potkin等［8］報告的藥物劑量為均值以外，其余均為范圍；除Harvey等［11］報告結(jié)局指標較少外，其余指標均較充分（表1）。在方法學(xué)質(zhì)量評價方面，Lieberman等［6］在文獻中對分配隱藏有較好闡述，隨機方面Potkin等［8］采用集中式電話隨機方法（表2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性 1）治療前后PANSS改變量：共納入4個 RCT［7－8，10－11］。 異質(zhì)性檢測發(fā)現(xiàn)其差異顯著（圖2）。2）因缺乏療效的終止治療率：共納入5個RCT［6－10］。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，喹硫平組由于缺乏療效的終止治療率比利培酮組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.31，95%CI（1.10～1.55），P＝0.002］（圖3）。

表1 納入研究的基本特征（±s）

表1 納入研究的基本特征（±s）

注：T：喹硫平組；C：利培酮組。＊：為均數(shù)與方差。①治療前后PANSS改變量；②因缺乏療效的終止治療率；③無法耐受的終止治療率；④不良事件－嗜睡發(fā)生率；⑤不良事件－失眠發(fā)生率；⑥不良事件－性功能紊亂發(fā)生率；⑦不良事件－錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率；⑧治療前后血糖改變量；⑨治療前后甘油三酯改變量；⑩治療前后催乳素改變量

年齡/歲 性別（男/女，n）療前PANSS總分隨訪時間 結(jié)局指標Lieberman2005［6］ 美國 329/333 40.9±11.2 40.6±11.3 255/82 253/88 200～800 1.5～6 75.7±16.9 76.4±16.6 18個月納入研究 研究地點 n（T/C）T C T C干預(yù)措施T/（mg/d）C/（mg/d）T C②③④⑤⑥②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩Potkin2006［8］多中心 156/153 34.2±9.8 34.7±9.6 100/56 105/48 556.4±141.9＊ 4.37±0.94＊ 97.3±19.1 95.0±18.0 6周 ①②③④⑤⑦⑩Stroup2006［9］ 美國 95/104 40.1±10.6 41.8±11.0 67/18 72/32 200～800 1.5～6.0 78.0±20.5 74.2±17.5 18個月 ②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩Zhong2006［7］ 美國 338/335 40.2±10.8 39.6±10.8 261/77 250/85 200～800 2～8 92.9±19.7 92.1±17.5 8周 ①②③④⑦Harvey2006［11］ 美國 135/154 40.24±10.50 39.85±10.82 105/30 117/37 200～800 2～8 67.36±18.76 71.09±20.76 8周 ①McEvoy2007［10］不清楚 134/133 23.9±22.6 25.0±23.0 92/42 99/34 100～800 0.5～4 74.2±15.15 73.0±15.94 52周

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

圖2 治療后兩組PANSS差值的Meta分析

圖3 治療后兩組因缺乏療效的終止治療率的Meta分析

2.3.2 安全性 1）無法耐受的終止治療率：共納入5個RCT［6－10］。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，喹硫平組由于無法耐受的終止治療率與利培酮組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.18，95%CI（0.90～1.53），P＝0.23］（圖4）。2）不良事件－嗜睡發(fā)生率：共納入5個 RCT［6－10］。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，喹硫平組嗜睡情況較利培酮組大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.29，95%CI（1.11～1.50），P＝0.000 9］（圖5）。3）不良事件－失眠發(fā)生率：共納入4個 RCT［6，8－10］。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，喹硫平組失眠率較利培酮組小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.75，95%CI（0.62～0.91），P＝0.004］（圖6）。4）不良事件－性功能紊亂發(fā)生率：共納入3個 RCT［6，9，10］。隨機效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，兩組性功能紊亂比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.73，95%CI（0.50～1.06），P＝0.09］（圖7）。5）不良事件－錐體外系反應(yīng)發(fā)生率：共納入4個RCT［6－7，9－10］。隨機效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，喹硫平組與利培酮組在產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.56，95%CI（0.25～1.29），P＝0.18］（圖8）。

2.3.3 實驗室指標 總共分析3個指標：血糖、甘油三酯、催乳素。共納入3個 RCT［6，9－10］，異質(zhì)性檢驗均P＜0.000 01（圖9、10、11）。

圖4 治療后兩組因無法耐受的終止治療率的Meta分析

圖5 治療后兩組不良反應(yīng)－嗜睡發(fā)生率的Meta分析

圖6 治療后兩組不良反應(yīng)－失眠發(fā)生率的Meta分析

圖7 治療后兩組不良反應(yīng)－性功能紊亂發(fā)生率的Meta分析

圖8 治療后兩組錐體外系反應(yīng)的Meta分析

圖9 治療后兩組實驗室指標－血糖的Meta分析

圖10 治療后兩組實驗室指標－甘油三酯的Meta分析

圖11 治療后兩組實驗室指標－催乳素的Meta分析

3 討論

喹硫平、利培酮均為非典型抗精神病藥，利培酮用于臨床時間較長，療效基本明確。本系統(tǒng)評價表明，喹硫平治療精神分裂癥的效果不如利培酮，但安全性相當(dāng)，且其治療過程中因效果不明顯的終止治療率高于利培酮，但PANSS改變量同質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性顯著，從而削減了對利培酮有效性程度的證明。就安全性而言，第一，從患者無法耐受而終止治療的情況來看，使用兩類藥物的終止治療率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明喹硫平的安全性與利培酮相當(dāng)。第二，從不良事件發(fā)生情況來看，喹硫平使用者嗜睡情況較利培酮嚴重，而利培酮使用者則表現(xiàn)出較多的失眠癥狀，兩者可以相互偽證。第三，從性功能紊亂方面來看，篩查的數(shù)據(jù)主要包括兩個方面：性欲亢進與性欲減退、性功能障礙，但無法明確兩類藥物對性功能造成影響的具體方向。另外，由于催乳素水平的增高可造成性欲減退、性功能障礙等，因而此類比較可以從催乳素水平進行，但是已有研究對催乳素的數(shù)據(jù)分析存在異質(zhì)性。可能的原因是Stroup等［9］的 RCT 為 Lieberman等［6］所做的二期試驗，即第一期治療無效后排除原用藥，重新分配，并未完全的隨機化，故而產(chǎn)生影響。錐體外系不良反應(yīng)中，McEvoy等［10］試驗對產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)的病例無總數(shù)，而是報的個別項（數(shù)據(jù)小的沒報告），有可能造成偏倚；另外各個RCT的納入標準雖相似，但McEvoy等［10］做的是癥狀典型的急性期患者，與其他要求相對穩(wěn)定期的患者相比，其基線水平存在差異，從而影響分析結(jié)果。此外，各個RCT的測量節(jié)點不一致，有8、12、52周，甚至18個月的，資料的異質(zhì)性較大，也影響了分析。

本研究只納入了6個RCT，數(shù)量較少，盡管有多中心試驗，但多為美國試驗，雖然人種并不單一，但無中國、日本等地的RCT進入，意味著亞裔、非裔等人群對數(shù)據(jù)影響并不顯著，絕大多數(shù)歐洲人群的數(shù)據(jù)可能對亞洲、非洲的人群并不具有指導(dǎo)意義。

［1］翟金國，趙靖平，陳晉東，等.精神分裂癥患者的家庭負擔(dān)研究［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，2006，18（4）：233－235.

［2］李華芳，顧牛范，謝斌，等.喹硫平治療精神分裂癥的隨機、平行對照和多中心臨床研究［J］.中國新藥與臨床雜志，2001，20（4）：260－263.

［3］Hatta K，Sato K，Hamakawa H，et al.Effectiveness of second－generation antipsychotics with acute－phase schizophrenia［J］.Schizophr Res，2009，113（1）：49－55.

［4］Li Y，Li H，Liu Y，et al.Comparison of quetiapine and risperidone in Chinese Han patients with schizophrenia：results of a single－blind，randomized study［J］.Curr Med Res Opin，2012，28（10）：1725－1732.

［5］Suzuki T，Uchida H，Watanabe K，et al.How effective is it to sequentially switch among Olanzapine，Quetiapine and Risperidone？－A randomized，open－label study of algorithmbased antipsychotic treatment to patients with symptomatic schizophrenia in the real－world clinical setting ［J］.Psychopharmacology，2007，195（2）：285－295.

［6］Lieberman JA，Stroup TS，McEvoy JP，et al.Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia［J］.N Engl J Med，2005，353（12）：1209－1223.

［7］Zhong KX，Sweitzer DE，Hamer RM，et al.Comparison of quetiapine and risperidone in the treatment of schizophrenia：A randomized，double－blind，flexible－dose，8－week study［J］.J Clin Psychiatry，2006，67（7）：1093－1103.

［8］Potkin SG，Gharabawi GM，Greenspan AJ，et al.A doubleblind comparison of risperidone，quetiapine and placebo in patients with schizophrenia experiencing an acute exacerbation requiring hospitalization ［J］.Schizophrenia Research，2006，85（1－3）：254－265.

［9］Stroup TS，Lieberman JA，McEvoy JP，et al.Effectiveness of Olanzapine，Quetiapine，Risperidone，and Ziprasidone in Patients With Chronic Schizophrenia Following Discontinuation of a Previous Atypical Antipsychotic［J］.Am J Psychiatry，2006，163（4）：611－622.

［10］McEvoy JP，Lieberman JA，Perkins DO，et al.Efficacy and tolerability of olanzapine，quetiapine，and risperidone in the treatment of early psychosis：a randomized，double－blind 52－week comparison［J］.Am J Psychiatry，2007，164（7）：1050－1060.

［11］Harvey PD，Patterson TL，Potter LS，et al.Improvement in social competence with short－term atypical antipsychotic treatment：a randomized，double－blind comparison of quetiapine versus risperidone for social competence，social cognition，and neuropsychological functioning［J］.Am J Psychiatry，2006，163（11）：1918－1925.