譚永麗 綜述，錢金橋 審校

（1.云南省第一人民醫(yī)院 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 云南 昆明 650032）

術(shù)后鎮(zhèn)痛仍然是麻醉醫(yī)師的一大重要課題，目前阿片類藥物仍然是術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要藥物。然而，阿片類藥物的副作用增加了術(shù)后的不良事件的發(fā)生，比如，呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、術(shù)后惡心嘔吐、便秘、尿潴留等。近來的研究表明大量使用阿片類藥物可導(dǎo)致痛覺過敏和異常疼痛。因此，輔助鎮(zhèn)痛治療的藥物被不斷的研究和使用，以便能減少術(shù)后阿片類藥物的使用，促進(jìn)患者恢復(fù)。

利多卡因是一種酰胺類局部麻醉藥，具有鎮(zhèn)痛，抗心律失常，抗炎作用。靜脈利多卡因已成功用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、神經(jīng)病理性疼痛、截肢后疼痛、及多種急慢性疼痛的治療[1]。

一、鎮(zhèn)痛機(jī)制

靜脈注射利多卡因鎮(zhèn)痛的機(jī)制比較復(fù)雜，目前認(rèn)為是多方面因素作用的結(jié)果。

1.鈉通道的抑制作用 研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion,DRG）鈉通道的生理改變，導(dǎo)致DRG 神經(jīng)元呈高興奮性異常放電。在受損神經(jīng)元周圍發(fā)現(xiàn)鈉通道的一種亞型（NaV1.3）它與神經(jīng)性疼痛和興奮性異常放電有關(guān)[2]。利多卡因?yàn)殁c通道特異性阻斷劑，可以通過阻斷鈉離子通道抑制損傷的初級(jí)感覺神經(jīng)元及纖維過多的異位放電而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)而避免痛覺的中樞敏化。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮性氨基酸受體的抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性氨基酸受體之一，在中樞神經(jīng)許多重要的生理和病理過程中起關(guān)鍵作用[3]。NMDAR 是 由3 個(gè)NMR1 和2 個(gè)NMDAR2 亞 基 組成的異五聚體。在脊髓水平的痛覺調(diào)制中，谷氨酸的NMDA 受體已證明在慢性疼痛誘導(dǎo)和維持中起關(guān)鍵作用[4]。外周組織損傷或炎性反應(yīng)，通過激活A(yù)β纖維和C纖維在脊髓背角大量釋放谷氨酸，激活NMDAR,促使其基因表達(dá)增加。在組織損傷早期采取相應(yīng)措施，減少NMDAR 的表達(dá)，可減輕疼痛。

有研究采用大鼠趾部切口痛刺激，發(fā)現(xiàn)術(shù)后脊髓背角NMDAR1 表達(dá)明顯上升，腹腔注射利多卡因能夠抑制脊髓背角NMDAR1 表達(dá)，并能夠減輕大鼠術(shù)后切口痛，提示利多卡因在脊髓水平的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能是通過抑制NMDAR1 的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞內(nèi)的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的[5]。

研究發(fā)現(xiàn)，除了抑制NMDA 受體，利多卡因還可直接或間接影響其他不同受體與痛覺傳導(dǎo)通路發(fā)揮外周和中樞鎮(zhèn)痛作用，其中包括拮抗甘氨酸受體，減少興奮性氨基酸的產(chǎn)生，減少促血栓素A2 的生成，促進(jìn)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的釋放，減少神經(jīng)激肽的產(chǎn)生，促進(jìn)三磷酸腺苷的釋放等[6]。

3.抗炎作用 前列腺素被認(rèn)為在炎性疼痛中有重要作用，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)局麻藥能明顯抑制前列腺素的合成。低PH 值時(shí)抑制作用增強(qiáng)，因此認(rèn)為這種作用的產(chǎn)生可能是局麻藥中電離形式的分子所引起。在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物身上局部使用利多卡因藥膏，用于治療燒傷的皮膚時(shí)，PG1 和PG2的釋放被明顯抑制[7]。說明靜脈注射小劑量利多卡因的鎮(zhèn)痛作用和抑制痛覺增敏，其原因之一可能與其抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

二、靜脈注射利多卡因在手術(shù)疼痛治療中的應(yīng)用

1.手術(shù)后疼痛 自從1961 年，Bartlett 首次報(bào)道了術(shù)中接受利多卡因靜注成功用于術(shù)后鎮(zhèn)痛以來，靜脈利多卡因術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究越來越受到重視。

（1）腹部手術(shù) R. Tikui?is 等的研究[8]，靜脈利多卡因用于腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)，術(shù)后靜息和運(yùn)動(dòng)的疼痛評(píng)分明顯降低，對(duì)阿片類藥物的需要減少，加快腸道功能恢復(fù)，縮短住院天數(shù)1.2 天。同樣Kaba 等[9]的研究報(bào)告使用靜脈利多卡因術(shù)后鎮(zhèn)痛，他們發(fā)現(xiàn)顯著縮短了住院天數(shù)，減少術(shù)后嘔吐和第一次肛門排氣時(shí)間，獲得較好的疼痛評(píng)分。利多卡因使用劑量與抗心律失常使用劑量相同，這個(gè)劑量在術(shù)后持續(xù)到病房使用，無并發(fā)癥發(fā)生。Schlachta 等[10]報(bào)告靜脈注射氯胺酮比對(duì)照組縮短了住院天數(shù)，而靜脈利多卡因同樣也比對(duì)照組縮短了住院天數(shù)。學(xué)者Wongyingsinn 等[11]的研究腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)，表明圍術(shù)期靜脈注射利多卡因與術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)腸道功能恢復(fù)的影響及住院天數(shù)相同，這表明圍術(shù)期靜注利多卡因與硬膜外鎮(zhèn)痛可以互相取代，特別是對(duì)于硬膜外穿刺困難、有禁忌癥或拒絕穿刺的病人。但是，在腹部手術(shù)也有術(shù)后疼痛評(píng)分有所降低，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的報(bào)道。Herroederder 等[12]在結(jié)直腸手術(shù)的結(jié)果是術(shù)后0~156h 利多卡因組與對(duì)照組相比VAS 評(píng)分有降低趨勢(shì)，但是兩組在靜息或咳嗽的疼痛評(píng)分沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣Harvey 等[13]的研究在擇期腸道手術(shù)，利多卡因組與對(duì)照組術(shù)后VAS 評(píng)分沒有顯著差異，但是值得注意的是在術(shù)后24h 利多卡因組VAS 評(píng)分更低。

一項(xiàng)關(guān)于在結(jié)腸手術(shù)中揮發(fā)性麻醉劑和阿片類藥物在術(shù)中的使用量的研究，利多卡因組與對(duì)照組相比地氟烷使用濃度降低18%。對(duì)照組85%的患者術(shù)中需追加芬太尼，而利多卡因組僅5%的患者需追加芬太尼，整個(gè)圍術(shù)期利多卡因組消耗芬太尼較對(duì)照組降低39%[14]。

（2）骨科手術(shù) Martin 等[15]的研究，在全髖置換手術(shù)前30min，靜脈單次注射利多卡因1.5mg/kg,隨后持續(xù)輸注1.5mg/kg.h 至手術(shù)結(jié)束1h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，術(shù)后24h，48h 和3 個(gè)月，靜息或活動(dòng)疼痛評(píng)分沒有降低，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的需要量沒有減少，住院天數(shù)也沒有差別。

（3）日間手術(shù) McKay 等[16]研究日間手術(shù)，包括腔鏡手術(shù)和開放手術(shù)，手術(shù)包括內(nèi)分泌手術(shù)，胸部手術(shù)，腔鏡婦科手術(shù)，微創(chuàng)婦科手術(shù)，泌尿科手術(shù)，整形和微整形手術(shù)，耳鼻喉科手術(shù)。在手術(shù)開始單次靜注利多卡因1.5mg/kg,隨后持續(xù)輸注2mg/kg.h 至患者入術(shù)后恢復(fù)室（postoperative care unit,PACU）后1h。結(jié)果在PACU 期間利多卡因組VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，但是術(shù)后24h 沒有差異。在PACU 利多卡因組嗎啡需要量較對(duì)照組少50%，離院后阿片類藥物需要量沒有差別。轉(zhuǎn)出PACU 時(shí)間2 組沒有差別。

（4）鎮(zhèn)痛效果分析 靜脈利多卡因在不同手術(shù)中，其術(shù)后鎮(zhèn)痛效果有差異?？赡芘c以下原因有關(guān)：各個(gè)研究利多卡因的輸注方案不同，其次有些研究可能因?yàn)闃颖玖枯^小，未取得有統(tǒng)計(jì)意義的結(jié)果。并且除腹部手術(shù)的研究比較多，其他類型手術(shù)研究不多，需要更多的研究來提供臨床依據(jù)探討。另外，可能有的研究合并使用了其他類型的鎮(zhèn)痛藥，比如非甾體類抗炎藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利多卡因可抑制內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反射，心血管反射和腹脹誘發(fā)的神經(jīng)元興奮活動(dòng)，作為鈉離子拮抗劑，靜脈注射利多卡因在抑制內(nèi)臟痛方面發(fā)揮著重要作用[17]。

2.靜脈注射 丙泊酚、羅庫溴胺等藥物的疼痛徐學(xué)武等學(xué)者使用單純丙泊酚組、丙泊酚中含利多卡因0.5mg/m l 組、丙泊酚中含利多卡因1mg/m l組、丙泊酚中含利多卡因2mg/ml 組,記錄患者靜注丙泊酚過程中的疼痛情況。結(jié)果單純丙泊酚組疼痛發(fā)生率顯著高于其他組，丙泊酚中含利多卡因2mg/ml 組能夠完全抑制注射痛。結(jié)果利多卡因能明顯減少丙泊酚注射痛的發(fā)生，其劑量與丙泊酚注射痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

吳紅霞等學(xué)者將婦科全麻患者隨機(jī)分為羅庫溴銨50mg 組（I 組）、羅庫溴胺50mg+利多卡因30mg 組(II 組)、羅庫溴胺50mg 稀釋至10ml 組（III 組）和羅庫溴胺50mg+利多卡因30mg 稀釋至10m l 組（IV 組）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IV 組能顯著降低縮肢反應(yīng)，由I 組的85%降至5%，II，III 組縮肢反應(yīng)發(fā)生率與I 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本觀察表明利多卡因聯(lián)合稀釋法能較好的降低靜脈注射羅庫溴胺的疼痛。

三、給藥方法

1.靜脈輸注利多卡因的藥代動(dòng)力學(xué) 利多卡因單次注射給藥后半衰期為10min，持續(xù)輸注的半衰期可達(dá)1.5 ～2h，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間輸注，其半衰期可延長(zhǎng)至4h，提示延長(zhǎng)輸注時(shí)間有可能會(huì)增加利多卡因術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。Koppert 等[18]的研究顯示靜脈輸注利多卡因只維持至術(shù)后1h，鎮(zhèn)痛效果卻可延長(zhǎng)到術(shù)后72h。

2.給藥劑量 當(dāng)血漿濃度達(dá)5μg/m l 時(shí)，利多卡因毒性癥狀更易出現(xiàn)[19]。終末期患者與普通患者利多卡因的中毒劑量似乎不同。目前研究研究中常用的靜脈輸注利多卡因方案，在麻醉誘導(dǎo)前或切皮前靜脈推注利多卡因100mg 或1.5~2mg/kg,隨后持續(xù)靜脈輸注（1.5~3）mg.kg-1.h-1直至手術(shù)結(jié)束或手術(shù)后24h,其相應(yīng)血藥濃度均維持在2~5μg/m l，因而被認(rèn)為是安全的低劑量用藥。而研究發(fā)現(xiàn)血藥濃度為2~5mg/m l 時(shí)鎮(zhèn)痛效果明顯。研究中利多卡因的血藥濃度均沒有達(dá)到中毒濃度，所有研究中只有一例報(bào)道患者出現(xiàn)短暫心律失常，其生命征平穩(wěn)，未予特殊處理，自行緩解。

四、臨床研究方向

綜上所述，我們對(duì)利多卡因用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和術(shù)中靜脈注射丙泊酚、羅庫溴胺等藥物的疼痛作用有了一些了解。但還需進(jìn)一步明確以下問題：最佳給藥方案，給藥時(shí)機(jī)，給藥量，給藥時(shí)間，安全劑量，血藥濃度的監(jiān)測(cè)。靜脈利多卡因適用于何種手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛，也就是明確其適應(yīng)癥，應(yīng)完善相關(guān)研究。解決了以上問題，才能開啟利多卡因作為多模式術(shù)后鎮(zhèn)痛方案的組成部分的作用。

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