·綜述·

降血脂藥物的研究進展

韓建軍,寧娜

(銅仁職業(yè)技術學院藥學院，貴州 銅仁 554300)

摘要：高脂血癥是心血管疾病的危險因素之一，現(xiàn)已成為全球性重大的公眾健康問題?，F(xiàn)在就近年來治療高脂血藥物的研究進展予以闡述，以推動新型高效藥物的研發(fā)。

關鍵詞：高脂血癥；藥物；研究進展

基金項目：貴州省科技創(chuàng)新人才團隊建設資助項目：黔科合人才團隊[No.(2010)4008]；貴州省“十二五”農業(yè)科技攻關項目(黔科合NY字[2012]3068)

作者簡介：韓建軍，男，副教授，研究方向：藥物分析化學,E-mail:hjjat123@163.com

中圖分類號：R972+.6文獻標識碼：A

Research progress on hypolipidemic drugs

HANJian-jun,NINGNa

(DepartmentofPharmacy,TongrenVacationalandTechnicalCollege,Tongren554300,China)

Abstract：Hyperlipidemia is one of dangerous factors in cardiovascular diseases.It has become an important problem of public health.This paper introduced the research progress on medical treatment of hyperlipidemia and to promote the developing of the new efficient drugs.

Key words:Hyperlipidemia;Drug;Research progress

血脂是指正常人體內血液脂質的含量，血液脂質成分主要包括膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)，另外還包括磷脂、 游離脂肪酸等。目前國內以成年人空腹血清TC超過5.72 mmol·L-1，TG超過1.70 mmol·L-1，即診斷為高脂血。脂質難溶于水，必須與蛋白質結合形成脂蛋白才能在血液循環(huán)中運轉，因此血液中脂蛋白(LPa)含量也是血脂是否升高的重要體現(xiàn)，較為重要的脂蛋白包括低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。

高脂血癥是動脈粥樣硬化的主要誘因之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)血脂過高會引發(fā)動脈粥樣硬化，造成組織器官供血不足，由此引發(fā)冠心病、腦中風、腎衰竭等。此外，高血脂還與高血壓、癌癥等疾病有一定的相關性[2]。目前降脂藥物主要從以下三個途徑發(fā)揮降脂作用，即外源性脂質的吸收、內源性脂質的合成、體內脂質的代謝、轉運、和排泄。本文從藥物作用途徑對降血脂藥物的研究進展作一綜述，為降脂藥物的研發(fā)提供參考。

1抑制外源性脂質的吸收

1.1膽固醇吸收抑制劑小腸組織對膽固醇的吸收能力可顯著影響血液中膽固醇水平[3]。膽固醇吸收抑制劑主要減少腸道內膽固醇的吸收發(fā)揮作用。

依折麥布是新型膽固醇吸收抑制劑。閆豐等[4]對慢性腎臟疾病2期伴高膽固醇血癥患者進行聯(lián)合治療觀察。研究中對比了全部患者在治療前后的血脂及腎小球過濾率(GFR)變化情況。結果發(fā)現(xiàn)氟伐他汀對患者各個觀察指標無顯著治療作用，加用依折麥布治療則可顯著降低LDL-c水平，降幅達15.4%。

1.2膽酸鹽螯合劑膽固醇為膽汁酸的唯一前體，在正常的消化過程中，膽汁酸分泌至腸道，大量膽汁酸從腸道吸收后重新進入肝臟。膽汁酸結合樹脂可與腸道中的膽汁酸結合，阻斷其重吸收，從而使血液中的LDL和TC的含量減少[5]。已上市的藥物有考來烯胺、鹽酸考來維侖、考來替蘭等。

田哲[6]對辛伐他汀聯(lián)合考來烯胺治療混合性高脂血癥的臨床進行評價。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過辛伐他汀治療后，TC、LDL-c、TG三項達標者為19.7%，辛伐他汀考來烯胺聯(lián)合治療后TC、LDL-c、TG進一步降低，且HDL-c明顯提高，達標率為36.2%。

2抑制內源性脂質的合成

2.1HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶是肝內膽固醇合成的限速酶。他汀類藥物是人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，它能競爭性地與HMG-CoA還原酶結合，從而有效減少或阻斷體內膽固醇的合成。

康蘭等[7]研究阿托伐他汀對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)HMG-CoA還原酶表達的影響。方法是將SHR隨機分為正常組、SHR組和阿托伐他汀組。實驗中檢測血壓、血脂、HMG-CoA還原酶的mRNA及蛋白表達。結果表明：與正常組及模型組相比，阿托伐他汀可顯著降低血清TC、TG和LDL-c水平、升高血清HDL-c水平、降低收縮壓，降低HMG-CoA還原酶mRNA及蛋白水平。

2.2角鯊烯合成酶抑制劑角鯊烯合成酶體內膽固醇合成過程中的另一種重要酶，它與體內膽固醇合成密切相關，已成為調脂藥物開發(fā)的一個新興靶點[8]。目前已經(jīng)報道的角鯊烯合成酶抑制劑主要來源于微生物代謝產(chǎn)物，包括Zaragozic Acid族化合物、Schizostatin類等[9]。

Schizostatin是于由裂褶菌(Schizophyllum commune SANK17785) 產(chǎn)生的SQS抑制劑。活性研究表明，濃度為0.01～100 μmol·L-1的schizostatin可抑制大鼠肝微粒體中的SQS，IC50為0.84 μmol·L-1；其全合成異構體對大鼠肝微粒體中SQS的IC50為12 μmol·L-1。大鼠經(jīng)口給予schizostatin后，肝臟中膽固醇的合成被抑制[10]。

3作用于脂質的代謝、轉運和排泄過程

3.1促過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)表達的藥物PPARs在脂代謝及糖代謝中起關鍵作用。PPARs 有3種亞型PPARα、PPARβ/δ及PPARγ。其中，PPARα與心血管系統(tǒng)的研究最為深入，其降脂作用已被廣泛關注。 近來研究發(fā)現(xiàn) PPARγ的激活可改善動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注及心衰過程中的炎癥反應[11]。貝特類調節(jié)血脂藥是一類人工合成的PPARα的配體，是降TG的最有效藥物，同時具有升高 HDL-c的作用[12]。

牛秀明等[13]對非諾貝特的調脂機制進行研究。將Wister大鼠隨機分為正常組、高脂組、非諾貝特組(低、高劑量)。實驗中測定血清及肝臟TC和TG水平、PPARα mRNA表達情況。結果表明：與高脂組比，非諾貝特可降低血清及肝臟TG、TC水平、升高肝臟PPARα mRNA表達。

3.2促低密度脂蛋白受體(LDLR)表達的藥物體內絕大部分膽固醇結合于LDL中進行轉運和代謝。LDLR對LDL的吞噬和清除是LDL代謝過程中最為關鍵的環(huán)節(jié)，血液中75%以上的LDL經(jīng)過肝細胞表面的LDLR清除[14]。

孫麗英等[15]觀察康脂湯(山楂、大黃、水蛭等)對實驗性高脂血癥大鼠血脂的影響。方法是將大鼠隨機分為正常組、 高脂組、康脂湯組(低、中、高劑量)、辛伐他汀組、脂脈康膠囊組，檢測血清超氧化物歧化酶活性、血清丙二醛含量、血清氧化低密度脂蛋白水平、肝臟LDLR mRNA的表達。結果表明：與模型組相比，康脂湯可顯著降低丙二醛含量、提高超氧化物歧化酶活性、降低氧化低密度脂蛋白水平，顯著上調肝臟LDLR mRNA表達水平。

3.3乙酰輔酶A轉移酶(ACAT) 抑制劑ACAT是已知的細胞內唯一一個催化膽固醇與長鏈脂肪酸連接生成膽固醇酯的關鍵酶。ACAT有兩種同工酶，即ACAT1和ACAT2。ACAT1幾乎在各種組織和細胞中都有表達，主要作用是維持細胞內膽固醇的代謝平衡；ACAT2則只在肝臟和小腸細胞中表達，主要參與膽固醇的吸收和脂蛋白的裝配。ACAT在肝細胞中的作用是保護細胞免受多余膽固醇的損害，ACAT抑制劑將成為調節(jié)血脂藥物研究的熱點，目前正在開發(fā)中的ACAT抑制劑有阿伐麥布(avasimibe)等[16]。

3.4提高卵磷脂膽固醇?；D移酶(LCAT)活性藥物LCAT由肝臟分泌并釋放入血液，其活性是催化HDL生成膽固醇酯，從而促進膽固醇的逆轉運、降低血漿膽固醇水平[17]。

尤翠蘭等[18]觀察了黃芩莖葉總黃酮的降脂活性及機制。方法將SD大鼠隨機分成正常組、高脂組、黃芩莖葉總黃酮組(低、中、高劑量)、力平之組，檢測大鼠血脂水平、載脂蛋白AI(ApoAI)和載脂蛋白B(ApoB)含量、血清超氧化物歧化酶(SOD)活性、LCAT活性、血清及肝臟丙二醛(MDA)含量。結果表明：與高脂組相比，黃芩莖葉總黃酮可降低大鼠血清TC、TG、LDL-c水平、升高血清HDL-c水平、升高ApoAI的含量、降低ApoB的含量、提高血清LCAT的活性、降低血清和肝臟MDA含量，增加血清SOD的活性。

3.5微粒體三酰甘油轉運蛋白(MTP)抑制劑 MTP可催化膽固醇、TG和磷脂酰膽堿的跨膜轉運，抑制 MTP可減少肝VLDL的分泌和小腸CM的合成，從而降低血漿VLDL、LDL和TG水平[19]。

Implitapide是MTP抑制劑，已進入Ⅱ期臨床，給載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠連用Implitapide 8周，與對照組比較，Implitapide 減少動脈硬化斑塊達83%，且顯著降低血漿TG及膽固醇水平[20]。

3.6促B族Ⅰ型清道夫受體( SR-BI )表達的藥物嚙齒動物的研究表明，肝臟SR-BI的表達可促進體內HDL代謝及維持總膽固醇體內平衡，特別對 HDL膽固醇酯的選擇性轉運[21]。

尹小波等[22]觀察丙丁酚對高脂高膽固醇飲食小鼠肝臟SR-BI 及PPARγ表達的影響。以C57BL/6J小鼠和ApoE-/-小鼠為研究對象。方法是將小鼠隨機分為C57BL/6J高脂組、ApoE-/-高脂組、C57BL/6J+丙丁酚組、ApoE-/-+丙丁酚組，實驗中檢測小鼠血脂水平、肝臟SR-BI和PPARγ mRNA及蛋白的表達、觀察肝臟蓄脂情況。結果表明：與ApoE-/-及C57BL/6J小鼠高脂組比，丙丁酚可以顯著降低小鼠血清TG、TC和LDL-c水平、減少小鼠肝臟脂肪空泡的形成、上調肝臟SR-BI和PPARγ mRNA及蛋白質的表達。

3.7膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑CETP是HDL中CE與LDL和VLDL三酰甘油交換過程中的重要調節(jié)因子。CETP活性的增強，可增加HDL中CE轉移到其他脂蛋白(如 LDL和VLDL)，從而使血漿HDL-c降低[23]。鑒于HDL-c水平與冠心病的發(fā)生呈負相關，因此通過抑制CETP活性來可以提高HDL-c水平，從而發(fā)揮降脂作用，正日益成為研究熱點。

Torcetrapib是輝瑞公司開發(fā)的CETP抑制劑，由于隨后torcetrapid的使用導致心血管死亡和心血管事件的增加退出了市場[24]。但是，隨后調查發(fā)現(xiàn)torcetrapib 所導致血壓升高、醛固酮水平增高、電解質紊亂等這些靶機制外的不良反應與CETP抑制機制本身無關。目前，降脂強度最強的CEPT抑制劑是默克公司的anacetrapib，目前正處于臨床研究階段[25]。DEFINE臨床研究顯示其具有較強的降脂活性，降低LDL-c達40%，升高HDL-c將近140%，而對血壓、醛固酮水平、電解質等均無影響，也未發(fā)現(xiàn)其他顯著的不良反應，耐受性良好。

3.8提高膽固醇7a-羥化酶(CYP7a-1) 活性的藥物CYP7a-1是膽固醇代謝轉化為膽汁酸途徑的主要限速酶，這是機體清除膽固醇的主要途徑，大約占日常分泌(外排) 膽固醇的50%。

周芹等[26]探討附子多糖預防高膽固醇血癥的作用及其對肝臟膽固醇CYP7a-1表達的影響。方法是將Wistar 大鼠隨機分為正常組、高脂組、附子多糖治療組(低、中、高劑量)。實驗中檢測血脂水平、觀察肝細胞脂肪變性程度、糞便中總膽汁酸(TBA)排泄量、肝臟HMG-CoA還原酶 mRNA及CYP7a-1 mRNA和蛋白水平。結果表明：與高脂組比，附子多糖可降低大鼠血清中TC和LDL-c的水平、減輕肝細胞脂肪變性程度、上調肝臟CYP7a-1 mRNA水平和蛋白表達、降低肝臟HMG-CoA還原酶mRNA水平、增加糞便中TBA的排泄。

3.9脂蛋白脂酶(LPL)激動劑LPL是脂蛋白代謝的關鍵酶，其可促進TG的水解，這一代謝過程提供了HDL-c成熟過程的關鍵前體。大量研究表明LPL與HDL-c水平呈正相關。因此LPL已成為降脂藥物研發(fā)熱點[27]。

侯洪杰[27]觀察LPL活化劑艾溴利平對高脂高蔗糖高膽固醇喂養(yǎng)的巴馬小型豬餐后三酰甘油代謝的影響。方法是將巴馬小型豬隨機分為正常組、高脂組、艾溴利平組(低、高劑量)。結果表明：與高脂組比，艾溴利平可降低巴馬小型豬TG和游離脂肪酸(FFA)水平。

3.10肝脂酶(HL)HL由肝實質細胞合成的一種糖蛋白，是肝實質細胞合成的具有多種脂酶活性的脂蛋白代謝關鍵酶，在肝素的作用下釋放入血。目前認為HL可繼續(xù)LPL的工作，直接參與HDL-c的逆轉運和HDL-c殘粒的分解代謝，促進肝細胞攝取HDL中的膽固醇或L DL殘粒，調節(jié)血漿中脂蛋白的濃度，故進一步催化水解CM和VLDL殘骸顆粒中的TG。

吳清和等[28]研究了褐藻糖膠調節(jié)大鼠脂質代謝紊亂的作用。方法是將SD大鼠隨機分成正常組、高脂組、褐藻糖膠組(低、中、高劑量)、絞股藍組，實驗中檢測血脂水平、LPL活性、肝脂酶(HL)活性、LCAT活性、糞便TBA、TC和TG含量、肝臟LDLR mRNA的表達。結果表明：與高脂組比，褐藻糖膠可降低大鼠TG、TC、LDL-c的水平、升高HDL-c水平、提高LPL、HL和LCAT的活性、增加糞便中TBA、TC和TG排泄、提高肝臟LDLR mRNA的表達。

4結語

大量研究資料表明高脂血癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死獨立而重要的危險因素。體內脂質代謝涉及許多生理生化過程， 每一個過程又涉及不同的酶、受體以及轉運蛋白等，其中某些酶、受體以及轉運蛋白已成為降脂藥物的重要靶點，還有許多新型靶點有待發(fā)現(xiàn)，新的機制和靶點的發(fā)現(xiàn)將促進血脂調節(jié)藥物的研發(fā)，提高療效，克服現(xiàn)有藥物的不良反應。

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