·藥品不良反應(yīng)·

180例藥物性肝損害回顧性調(diào)查研究

劉偉紅

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬文登中心醫(yī)院,山東 文登 264400)

摘要：目的分析引起藥物性肝損害的藥物種類(lèi)，探討其臨床特征及預(yù)后。方法 回顧性分析2000～2013年CNKI載錄的180例藥物性肝損害的相關(guān)臨床病歷資料文獻(xiàn)，對(duì)文獻(xiàn)中患者的年齡、性別、用藥情況、臨床分型和預(yù)后等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果藥物性肝損害共涉及11類(lèi)藥物108種，最常見(jiàn)的藥物為中藥、抗微生物藥。其中肝細(xì)胞損傷型78例(43.33%)，膽汁淤積型49例(27.22%)，混合型37例(20.56%)。結(jié)論藥物性肝損害的致病藥物種類(lèi)繁多，用藥期間定期檢查肝功能，及時(shí)停用損肝藥物，堅(jiān)持合理用藥。

關(guān)鍵詞：藥物性肝損害；中藥；抗微生物藥

作者簡(jiǎn)介：劉偉紅，女，主管護(hù)師，研究方向：護(hù)理學(xué),E-mail:yuhao198281@163.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R969.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Retrospective review on 180 cases of drug-induced liver injury

LIUWei-hong

(WendengCentralHospitalAffiliatedtoWeifangMedicalUniversity,Wendeng264400,China)

Abstract：ObjectiveTo analyze the clinical characteristics and causative agents of drug-induced liver injury(DILI).Methods180 cases of drug-induced liver injury in CNKI between 2000 and 2013 were retrospectively analyzed,and the data of age,gender,medication,clinical manifestation and prognosis were analyzed.ResultsA total of 11 categories of drugs caused by 108 kinds of drugs is involved in 180 cases.The common drugs including DILI were Chinese herbs and antimicrobial.The clinical types of DILI in these cases included hepatocellular injury type (43.33%),cholestasis type(27.22%) and mixed type (20.56%).ConclusionThe types of drug-induced liver injury drugs were diverse.During the course of medication,regularly checking liver function and discontinuation of the suspected drugs was the principal management for the disease.

Key words:Drug-induced liver injury；Chinese herbs；Antimicrobial

藥物性肝病是指在治療過(guò)程中，由于藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性損害或過(guò)敏反應(yīng)產(chǎn)生肝臟損害所致的疾病,也稱(chēng)為藥物性肝炎[1]，可以發(fā)生在以往沒(méi)有肝病史的健康者或原來(lái)就有嚴(yán)重疾病的患者。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，藥物性肝損害(Drug induced liver injury,DILI)已上升為全球死亡原因的第五位[2]，發(fā)生率占全球所有藥物不良反應(yīng)中的3%～9%[3]。藥物性肝損害傷臨床表現(xiàn)和病理變化極具多樣性，實(shí)驗(yàn)室檢查常無(wú)特異性，臨床容易發(fā)生漏診或誤診。

本文對(duì)2000～2013年文獻(xiàn)報(bào)道的180例藥物性肝損害進(jìn)行回顧性分析和探討，旨在提高臨床對(duì)藥物性肝損害的認(rèn)識(shí)，減少藥物性肝損害的發(fā)生。

1資料與方法

通過(guò)CNKI-CHKD期刊全文庫(kù)進(jìn)行檢索，收集了2000～2013年國(guó)內(nèi)醫(yī)藥期刊發(fā)表的藥物性肝損害文獻(xiàn)共216篇(均為個(gè)案報(bào)道，剔除綜合性分析文獻(xiàn)包括綜述),計(jì)180例。以180例藥物性肝損害病例作為統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，自行建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用回顧性調(diào)查方法，對(duì)其患者的年齡、性別、用藥情況、臨床分型和預(yù)后進(jìn)行分類(lèi)分析。

2結(jié)果

2.1患者一般情況180例藥物性肝損害中，男性75例，占41.67%，女性105例，占58.33%。年齡3～86歲，其中0～18歲16例，19~40歲53例，41～59歲50例，>60歲61例。

2.2藥物種類(lèi)和構(gòu)成比根據(jù)《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》(第二版)分類(lèi)方法，將所收集的180例藥物性肝損害涉及的藥物進(jìn)行分類(lèi)分析，180例案例共涉及11類(lèi)藥物(見(jiàn)表1)，其中中藥引起肝損害的例數(shù)居首位，占22.22%，其次是抗微生物藥占15.56%；聯(lián)合用藥致肝損害有16例；單品種最多的是胺碘酮7例。

180例藥物性肝損害報(bào)道所涉及藥物類(lèi)別、藥品名稱(chēng)、構(gòu)成比詳見(jiàn)表1。

表1　藥物性肝損害的藥物種類(lèi)及構(gòu)成情況

2.3藥物性肝損害的分型按醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)(CIDMS)標(biāo)準(zhǔn)[4]：180例藥物性肝損害案例中肝細(xì)胞損傷型78例，占43.33%；膽汁淤積型49例，占27.22%；混合型肝損害37例，占20.56%，不詳16例。

2.4治療與轉(zhuǎn)歸藥物性肝損害診斷明確后立即停用可疑致肝損害的藥物，經(jīng)護(hù)肝、退黃等綜合治療，治愈94例，好轉(zhuǎn)75例，死亡3例，其他8例。

3討論

藥物性肝損害的易感因素受年齡、性別、合并藥物、環(huán)境因素、基礎(chǔ)疾病及遺傳易感性等多種因素影響。國(guó)內(nèi)研究顯示：藥物性肝損害較多見(jiàn)于老年人及女性[1],與本資料的結(jié)果一致。Bell等[4]研究顯示老年人更易發(fā)生膽汁淤積型和混合型DILI，而年輕人多發(fā)生肝細(xì)胞型DILI。Lucena等[5]研究進(jìn)一步表明，年齡小于60歲的患者，肝細(xì)胞型DILI的女性患者比男性患者明顯增加。年齡大于60歲的患者男性多于女性。

國(guó)外研究報(bào)道引起藥物性肝損害的最常見(jiàn)藥物為：對(duì)乙酰氨基酚、非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥、他汀類(lèi)、抗結(jié)核藥和草藥制劑[6]。而本組資料顯示，中藥、抗微生物藥、抗腫瘤藥與血液循環(huán)系統(tǒng)用藥所致肝損害多見(jiàn)。

中藥引起的肝損害占首位，與我國(guó)的國(guó)情有關(guān)。中藥在我國(guó)應(yīng)用歷史悠久，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為中藥為純天然制劑，不良反應(yīng)較低，忽略了其潛在的毒性。而事實(shí)上，以現(xiàn)代方法對(duì)中藥毒理學(xué)，特別是肝毒性尚缺乏深入研究，中藥的有效性和安全性只是基于經(jīng)驗(yàn)，造成了中藥引起肝損害的報(bào)道逐漸增多。本調(diào)查顯示，何首烏與黃藥子所致的肝損害例數(shù)較多。何首烏，苦、甘、溫。生首烏可解毒，制首烏補(bǔ)肝腎。生何首烏所含的結(jié)合型蒽醌衍生物是致肝損害的主要成分，用量過(guò)大，可引起類(lèi)似急性中毒性肝損害表現(xiàn)，而制首烏盡管毒性較小，也可引起以輕度或中度的黃疸為主的肝損害。黃藥子含薯芋皂苷，黃毒素等毒性成分，可致肝細(xì)胞變形和嗜酸性變，重者發(fā)生小灶性壞死和片狀壞死，臨床癥狀嚴(yán)重程度與服用黃藥子的劑量、療程呈正相關(guān)[7]。提示臨床應(yīng)用中藥制劑時(shí)需基于臨床對(duì)照試驗(yàn)和毒理學(xué)研究，嚴(yán)格掌握用藥指征并動(dòng)態(tài)檢測(cè)肝功能[8]。

除中藥外，其他類(lèi)藥物引起的肝損害涉及亦較廣。其中，胺碘酮所引起的藥物性肝損害的例數(shù)最多。胺碘酮含有的苯并呋喃環(huán)及其溶劑聚山梨酯80可能是引起急性肝損傷的重要原因[9]。靜脈滴注或快速靜脈滴注胺碘酮，都可能導(dǎo)致肝臟功能下降，出現(xiàn)肝功能損傷。抗微生物藥物尤其是抗感染藥物應(yīng)用廣泛，如不合理使用也易引起肝損傷。奧美拉唑、泮托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑的肝毒性一般不會(huì)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注，但其藥品說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)項(xiàng)下有血清轉(zhuǎn)氨酶升高的提示，需引起注意。聯(lián)合用藥尤其是結(jié)核類(lèi)藥物的聯(lián)合也是引起DILI的重要因素，本調(diào)查顯示，兩種以及兩種以上藥物聯(lián)合使用引起的肝損傷占8.89%。

藥物所致的肝損傷可累及肝內(nèi)所有細(xì)胞并可能引起所有類(lèi)型的肝損傷。本組資料顯示肝細(xì)胞型損傷為藥物性肝損害的最常見(jiàn)類(lèi)型。藥物性肝損害的發(fā)病機(jī)制可分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性?xún)煞N[10]。前者一般通過(guò)自由基或代謝中間產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，從而產(chǎn)生肝細(xì)胞損傷，常可預(yù)測(cè)，毒性與劑量成正比，自暴露于藥物到出現(xiàn)肝損傷之間潛伏期通常較短。抗結(jié)核藥屬可預(yù)測(cè)性肝損害藥。而大多數(shù)藥物性肝損害系不可預(yù)測(cè)性，其發(fā)生機(jī)制可分為代謝特異體質(zhì)和過(guò)敏特異體質(zhì)兩類(lèi)。代謝特異體質(zhì)與個(gè)體的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性密切相關(guān)[11,12]。而過(guò)敏特異體質(zhì)或免疫介導(dǎo)的藥物性肝損害，與劑量無(wú)關(guān)，不可預(yù)測(cè)，潛伏期不定，部分中藥、抗感染藥等屬不可預(yù)測(cè)性肝損害[13]。

藥物性肝損害重在預(yù)防，必須嚴(yán)格用藥的劑量，尤其對(duì)老年人、小兒、肝腎功能差的患者，要慎重考慮，盡量少用或不用肝毒性藥物，如需長(zhǎng)期使用某種新藥要定期檢查肝功情況；聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)考慮藥物的相互作用，避免肝毒性的累聚。加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)藥物性肝病，立即停用有關(guān)或可疑藥物，予以一般支持治療的同時(shí)，加以恰當(dāng)?shù)淖o(hù)肝治療。常用的護(hù)肝藥物包括復(fù)方甘草銨類(lèi)、細(xì)胞膜保護(hù)類(lèi)(多烯磷脂酰膽堿)等。膽汁淤積型或混合型藥物肝損害均與免疫功能異常有關(guān)，故在常規(guī)護(hù)肝治療效果不佳時(shí)，可適當(dāng)予以糖皮質(zhì)激素治療。

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