趙世亮(綜述)，盧昌均，安紅偉(審校)

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530001； 2.柳州市中醫(yī)院腦病科，廣西 柳州 545001)

腦小血管病相關(guān)的血管性癡呆的遺傳學(xué)研究

趙世亮1△(綜述)，盧昌均2※，安紅偉2(審校)

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530001； 2.柳州市中醫(yī)院腦病科，廣西 柳州 545001)

摘要：血管性癡呆(VaD)的發(fā)病日益增多，但關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展卻較為緩慢，特別是在遺傳方面的研究更是存有爭(zhēng)議。腦小血管病(CSVD)是VaD的常見原因。近年來，關(guān)于CSVD與VaD兩者共同的遺傳學(xué)研究越來越多。該文主要介紹散發(fā)性CSVD與VaD共同危險(xiǎn)因素的遺傳學(xué)易患性以及單基因遺傳性CSVD與VaD在遺傳學(xué)方面的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：血管性癡呆；腦小血管??；發(fā)病機(jī)制；遺傳學(xué)研究；

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是腦血管疾病(cerebral vessel disease，CVD),如腦梗死、白質(zhì)疏松等導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙和記憶損害[1]，其是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的第二大癡呆類型，占全球癡呆病例的15%～20%[2-3]。在某些地區(qū)，血管因素是癡呆的最常見原因[4-5]，亞洲人、黑種人以及西班牙裔人中VaD常受累于腦部小血管病變[6]。腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指構(gòu)成腦部供血基本單位的穿支動(dòng)脈、小動(dòng)脈(直徑40～100 μm)、毛細(xì)血管以及小靜脈的各種病變導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知以及影像的病理綜合征，主要表現(xiàn)為腔隙性梗死，腔隙、腦白質(zhì)病變，血管周圍間隙擴(kuò)大及腦微出血[7]。CSVD占缺血性卒中的20%以上，是血管性認(rèn)知功能障礙的最常見原因，也是VaD的重要原因[8]。現(xiàn)將對(duì)CSVD與VaD共同的遺傳學(xué)研究進(jìn)展予以綜述。

1散發(fā)性CSVD與VaD相關(guān)的遺傳學(xué)研究

流行病學(xué)研究證實(shí)，高血壓、糖尿病、高脂血癥、同型半胱氨酸血癥、C反應(yīng)蛋白增加、纖維蛋白原升高、吸煙、肥胖、呼吸睡眠暫停、長(zhǎng)期慢性感染、卒中、反復(fù)發(fā)作的短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性心臟病等是血管病變的危險(xiǎn)因素，也是CSVD與VaD共同的危險(xiǎn)因素[9]。對(duì)CSVD和VaD的危險(xiǎn)因素進(jìn)行遺傳學(xué)研究，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行有效干預(yù)和一級(jí)預(yù)防對(duì)避免卒中和VaD具有重要意義。

1.1脂質(zhì)代謝異常脂質(zhì)代謝異常是CSVD和VaD的共同危險(xiǎn)因素。分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇從頭合成的調(diào)節(jié)劑——固醇轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1等位基因攜帶者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高；在癡呆患者中，膽固醇-24S-羥化酶的水平有顯著改變[10]。而在CSVD中，高膽固醇水平對(duì)于腦小血管的影響顯而易見，其直接促成腦血管的脂質(zhì)透明變性，進(jìn)而引起腦的小血管病變[11]。

另外一個(gè)與癡呆相關(guān)的基因是載脂蛋白E4(apolipoprotein E4，apoE4)的等位基因，它與其他風(fēng)險(xiǎn)因素協(xié)同作用直接影響CSVD[12]。上海的一項(xiàng)調(diào)查研究證實(shí)，VaD患者apoE4出現(xiàn)的頻率顯著高于正常對(duì)照組[13]。另一項(xiàng)研究表明，apoE4的基因多態(tài)性與20%的VaD有關(guān)[14]。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)人VaD與apoE4關(guān)聯(lián)性的薈萃分析表明，apoE4基因多態(tài)性與中國(guó)VaD患者的發(fā)病相關(guān)，研究還指出apoE4的等位基因增加患VaD的風(fēng)險(xiǎn)，而apoE3的等位基因有防止VaD的作用[15]。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的功能是重構(gòu)組織損傷和修復(fù)過程中的細(xì)胞外基質(zhì)。目前為止，此家族有3名成員與VaD相關(guān)。與VaD相關(guān)的MMP-1基因啟動(dòng)子位于(1G/2G，-1607 bp)，由于鳥嘌呤的插入或缺失，致使2G等位基因和基因型的存在(2G2G 和1G2G)，進(jìn)而增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因的活性[16-17]。研究表明，與AD患者及正常對(duì)照組相比，VaD患者腦脊液中MMP-9的水平明顯升高[18]，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，MMPs的三種啟動(dòng)子位點(diǎn)合并基因型能增強(qiáng)VaD的易患性[19]。

1.2血管血壓因素腦血管出血或梗死與患者的凝血功能息息相關(guān)，纖維蛋白原和凝血因子在其中扮演著重要角色。纖維蛋白原基因多態(tài)性基因型A與梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，隨著纖維蛋白原水平的升高，VaD的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[20-21]。研究表明，纖維蛋白原基因啟動(dòng)子A等位基因?qū)⒃黾忧幌缎阅X梗死的風(fēng)險(xiǎn)[21]。在凝血因子Val34Leu的多態(tài)性研究中，的纈氨酸等位基因通過增加纖維蛋白的溶解阻力，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[22]。凝血因子Ⅴ、凝血酶原、纖維蛋白原、纖溶酶激活物以及其他蛋白抑制劑與非遺傳性小血管梗死和VaD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[22]。白細(xì)胞介素6和細(xì)胞間黏附分子1基因的多態(tài)性與缺血性腦梗死顯著相關(guān)，其組合更增加了缺血性腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶有增加不完全皮質(zhì)下梗死和VaD的風(fēng)險(xiǎn)[24]。關(guān)于血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因型G894T和894TT的多態(tài)性研究表明，兩者與亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)的C677TT多態(tài)性及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的D/D基因型協(xié)同關(guān)聯(lián)，增加缺血性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，可與高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等進(jìn)一步產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[25]。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的D/D基因型和MTHFR的C677TT基因型與不完全皮質(zhì)下梗死及VaD的發(fā)病相關(guān)，認(rèn)為其是腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與腦白質(zhì)的改變以及認(rèn)知功能衰退密切相關(guān)[26]。此外，MTHFR的C677TT基因型與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的D/D基因型表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)[25]。但目前關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶D/D基因型與腦卒中及VaD的研究尚存在爭(zhēng)議，這可能是由種族差異或其他協(xié)同因素造成的，也可能是樣本量的問題。

1.3炎癥與氧化應(yīng)激因素同型半胱氨酸水平的升高可產(chǎn)生過多的活性氧并抑制一氧化氮合酶，進(jìn)而造成血管功能障礙；同時(shí)同型半胱氨酸又促進(jìn)脂蛋白α與纖維蛋白結(jié)合，產(chǎn)生自由基，促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，進(jìn)一步導(dǎo)致卒中發(fā)作和VaD發(fā)生[27]。

MTHFR是同型半胱氨酸代謝的主要酶類之一。MTHFR C677T的多態(tài)性與年輕患者的腦缺血相關(guān)，其TT型基因與無癥狀腦梗死及腦白質(zhì)病變相關(guān)[28]。

血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1是白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移的關(guān)鍵介質(zhì)，其基因的多態(tài)性是冠狀動(dòng)脈疾病與血清血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1水平的共同風(fēng)險(xiǎn)因素，其水平的升高增加了腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，可能與VaD發(fā)病及再次加重相關(guān)[29]。

谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶1具有抗氧化應(yīng)激作用，其外顯子4(Ala140Asp和Glu155Glu)是基因的兩個(gè)錯(cuò)義突變。研究表明，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶1 Ala140Asp多態(tài)性降低了酶的活性，降低了抗氧化應(yīng)激的作用，增加了腦梗死和VaD的易患風(fēng)險(xiǎn)[30]。

1.4其他研究證實(shí)，新發(fā)現(xiàn)的17q25基因位點(diǎn)與缺血性卒中的白質(zhì)高信號(hào)相關(guān)，特別是與rs9894383的多態(tài)性有關(guān)[31]。同時(shí)此研究進(jìn)一步說明，17q25單核苷酸的多態(tài)性與腔隙性腦梗死并無關(guān)聯(lián)。雖然17q25基因位點(diǎn)與白質(zhì)高信號(hào)有關(guān)，但并不是通過責(zé)任血管和小血管促進(jìn)梗死發(fā)生，具體原因還未見相關(guān)報(bào)道[31]。

最近的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究也未發(fā)現(xiàn)VaD與散發(fā)性CSVD間存在確定的遺傳關(guān)聯(lián)[32]。研究表明，腫瘤壞死因子14基因的啟動(dòng)子(C-770T的T序列和TTGAT)表達(dá)的降低可增加女性患VaD的易患性[33]。非受體酪氨酸激酶SYK基因的內(nèi)含子8的rs290227多態(tài)性增加患VaD風(fēng)險(xiǎn)[34]。對(duì)血小板白細(xì)胞C激酶底物同源性結(jié)構(gòu)域B家族2成員的相關(guān)性研究也傾向于其對(duì)VaD有遺傳易患性[35]。

2單基因遺傳性CSVD與VaD的遺傳學(xué)研究

單基因遺傳性CSVD主要有家族性淀粉樣腦血管病(familial cerebral amyloid angiopathy，F(xiàn)CAA)、伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)、伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL)、伴視網(wǎng)膜病的遺傳性小血管病、彌漫性軀體性血管角化瘤病等。

FCAA是一種因淀粉樣蛋白積聚在血管壁導(dǎo)致的卒中和VaD，其至少包括以下幾種類型：荷蘭型，是由第21號(hào)染色體APP695基因的618位密碼子發(fā)生了G→C的單一位點(diǎn)突變；冰島型，位于20p11.2的CC基因外顯子CTG突變?yōu)镃AG，并存在限制性內(nèi)切酶識(shí)別位點(diǎn)的缺失；此外還有Flemish 突變、北極型突變、愛何華型突變等。散發(fā)性FCAA主要與載脂蛋白E基因、早老素基因、α抗糜蛋白酶基因、腦啡肽酶基因、Aβ降解酶以及轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子β1等的基因突變有關(guān)[36]。

CADASIL的致病基因是Notch3基因，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)190多種Notch3基因多態(tài)性與CADASIL有關(guān)[37]。Notch3基因位于表皮生長(zhǎng)因子受體的串聯(lián)重復(fù)區(qū)，其基因突變導(dǎo)致半胱氨酸殘基的增益和損失，影響血管平滑肌功能和血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，導(dǎo)致這些血管平滑肌細(xì)胞凋亡缺陷，影響微血管功能，繼發(fā)神經(jīng)元損傷[38]。

CARASIL的主要癥狀與CADASIL相似，半數(shù)患者有卒中發(fā)作，而無卒中癥狀的患者主要表現(xiàn)為進(jìn)行性腦功能損害，也可出現(xiàn)精神癥狀。研究表明，HTRA1基因突變與CARASIL有關(guān)[39]。

伴視網(wǎng)膜病的遺傳性小血管疾病主要有3種類型，其中遺傳性視網(wǎng)膜病未見有癡呆病例報(bào)道；伴視網(wǎng)膜-腎病-卒中的遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞病雖有卒中癥狀，但也未見癡呆病例報(bào)道；大腦視網(wǎng)膜血管病有卒中和癡呆癥狀。三者的致病基因均定位于3p21.1～p21.3，屬常染色體顯性遺傳。目前研究認(rèn)為，伴視網(wǎng)膜病的遺傳性小血管疾病致病基因位于3p21.1～p21.3的D3S1578～D3S3564區(qū)域，具體位點(diǎn)尚未見報(bào)道[40]。

彌漫性軀體性血管角化瘤病的臨床癥狀幾乎遍布全身各個(gè)臟器，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為卒中、感覺性神經(jīng)性耳聾以及VaD[41]，其是一種性連鎖遺傳性疾病，是位于Xq22位點(diǎn)的α-半乳糖苷酶A基因突變，導(dǎo)致溶酶體X-半乳糖苷酶A功能缺陷，鞘磷脂GB3在全身各個(gè)系統(tǒng)的血管異常表達(dá)。彌漫性軀體性血管角化瘤病的基因突變主要是α-半乳糖苷酶A的單錯(cuò)義突變、插入、重復(fù)和復(fù)合重整[42]。

3小結(jié)

目前對(duì)于單基因遺傳性CSVD與VaD的遺傳關(guān)聯(lián)更為確定，而散發(fā)性CSVD與VaD雖有比較多的共同危險(xiǎn)因素，但直接相關(guān)卻顯得牽強(qiáng)和不確定，究其原因，一方面是遺傳基因的候選存在一定的困難；另一方面，在國(guó)內(nèi)明確CSVD和VaD診斷并選取大樣本進(jìn)行遺傳學(xué)研究也存在較大困難。通過對(duì)CSVD和VaD的遺傳學(xué)因素的深入研究，并對(duì)其進(jìn)行遺傳學(xué)干預(yù)以控制兩者的危險(xiǎn)因素，從而進(jìn)一步降低患病率，這不僅對(duì)這兩種疾病有重要的臨床價(jià)值，對(duì)整個(gè)腦血管疾病的預(yù)防與臨床治療都會(huì)是一個(gè)重大的改變，其中的社會(huì)價(jià)值更是不可估量。

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Genetic Studies of Cerebral Small Vessel Disease Related Vascular DementiaZHAOShi-liang1,LUChang-jun2,ANHong-wei2. (1.GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001,China; 2.DepartmentofEncephalopathy,LiuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,Liuzhou545001,China)

Abstract:The incidence of vascular dementia(VaD) has been increasing,but the pathogenesis research progress is slow,and genetic aspects researches are controversial,especially.The main risk factor of VaD is cerebral small vessel disease(CSVD).The common factors of VaD and CSVD in genetics are more and more popular in the field in recent years.Here mainly introduces the research progress in genetic susceptibility of sporadic CSVD and VaD,and the genetics of monogenic inherited CSVD and VaD.

Key words:Vascular dementia; Cerebral small vessel disease; Pathogenesis; Genetics research

收稿日期：2014-12-22修回日期：2015-04-28編輯：辛欣

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81160472);廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目：(桂科攻1355005-4-5);柳州市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃：(2013F010401)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.003

中圖分類號(hào)：R743

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)22-4039-03