何　昕，周　越(綜述)，何建桂(審校)

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，廣州 510080)

心臟利鈉肽調(diào)節(jié)代謝的研究進(jìn)展

何昕，周越(綜述)，何建桂※(審校)

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，廣州 510080)

摘要：心臟利鈉肽是一類由心臟分泌的肽類激素，利鈉肽家族中心房利鈉肽和腦鈉肽研究得最為透徹。以往的研究已證實(shí)心臟利鈉肽可以作用于腎和心臟本身，分別產(chǎn)生利尿、利鈉和保護(hù)心臟的效應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，除了能影響心血管功能外，心臟利鈉肽還是機(jī)體重要的代謝調(diào)節(jié)因子，可以調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝，在肥胖和糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

關(guān)鍵詞：利鈉肽；糖尿病；肥胖；胰島素抵抗；脂肪動員

心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)和腦鈉肽屬于心臟分泌的利鈉肽家族。其中ANP在1984由Kangawa和Matsuo[1]發(fā)現(xiàn)，而腦鈉肽則在1988年由Sudoh在豬腦中發(fā)現(xiàn)，其后兩年Kambayashi等[2]從人的心房組織中分離純化出腦鈉肽。ANP和腦鈉肽在體內(nèi)主要通過A型鳥苷酸環(huán)化酶/環(huán)鳥苷酸/蛋白激酶G信號通路起作用。它們最早為人們所知的功能是作為內(nèi)分泌激素作用于腎臟，達(dá)到利尿、利鈉的效果。后來，人們又發(fā)現(xiàn)ANP和腦鈉肽還能以旁分泌的形式直接作用于心臟本身，并具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用，對心肌肥厚、心肌梗死[3]、心肌缺血/再灌注損傷[4]等均有很好的改善作用。近年來研究表明，利鈉肽除了作用于心臟和腎臟外，在機(jī)體內(nèi)還有眾多作用靶點(diǎn)，并且對機(jī)體的能量代謝具有調(diào)節(jié)作用，在代謝性疾病的發(fā)生、預(yù)防及治療中扮演著重要的角色[5-7]。現(xiàn)對心臟利鈉肽在代謝調(diào)節(jié)中的作用進(jìn)行綜述。

1心臟利鈉肽促進(jìn)脂肪動員

脂肪動員是指儲存在脂肪細(xì)胞中的三酰甘油被逐步水解為游離脂肪酸和甘油的過程，是脂肪氧化分解的重要步驟，脂肪細(xì)胞內(nèi)激素敏感性脂肪酶在脂肪酸動員中起著決定性的作用。ANP能使脂肪細(xì)胞脂肪動員的速度提升將近4倍，作用效果與異丙腎上腺素基本相同，而腦鈉肽的促進(jìn)效果稍弱。與兒茶酚胺不同的是，利鈉肽的促脂肪動員作用是由環(huán)鳥苷酸而不是環(huán)腺苷酸介導(dǎo)的[8]。除了利鈉肽經(jīng)典的下游環(huán)鳥苷酸/蛋白激酶G通路外，腺苷酸活化蛋白激酶也參與了利鈉肽對脂肪細(xì)胞的調(diào)控[9]。這一過程還涉及脂肪酶的激活，ANP能顯著提高脂肪細(xì)胞激素敏感性脂肪酶的磷酸化水平，這一作用效果比異丙腎上腺素持久得多[10]。

長期以來，交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致的兒茶酚胺分泌被認(rèn)為是運(yùn)動促進(jìn)脂肪動員的主要機(jī)制，但仍有很多學(xué)者對這一學(xué)說提出了質(zhì)疑，他們發(fā)現(xiàn)服用β受體阻滯劑的患者在運(yùn)動后同樣出現(xiàn)了血漿甘油升高的現(xiàn)象。有趣的是，ANP除了與兒茶酚胺一樣具有促進(jìn)脂肪動員的生理作用外，同時(shí)也具備在運(yùn)動時(shí)分泌增加的特點(diǎn)[11]。于是，ANP成為了回答這些質(zhì)疑的答案。Moro等[12]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，服用β受體阻滯劑的患者運(yùn)動時(shí)，血漿中的游離甘油與血漿中ANP、環(huán)鳥苷酸均呈正相關(guān)，由此他們提出了如下觀點(diǎn)：ANP與兒茶酚胺一樣，也是運(yùn)動促進(jìn)脂肪動員的重要機(jī)制，在長期服用β受體阻滯劑的患者體內(nèi)，ANP的促脂肪動員作用尤為重要。

2心臟利鈉肽促進(jìn)脂肪酸氧化

靜脈注射ANP后人體的能量消耗增加，而且消耗脂肪酸的比例也明顯上升[5]。在Miyashita等[6]的實(shí)驗(yàn)中，普通小鼠經(jīng)過高脂喂食后可出現(xiàn)明顯肥胖，而腦鈉肽過表達(dá)的小鼠則不會。后者的耗氧量以及脂肪酸氧化速率均升高。腦鈉肽重要的下游信號分子蛋白激酶G過表達(dá)的小鼠出現(xiàn)同樣的現(xiàn)象。其肌肉細(xì)胞中出現(xiàn)了密集的巨大線粒體，而且過氧化物酶體增殖物激活受體δ、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1b等與脂肪酸氧化有關(guān)的蛋白表達(dá)明顯增加。ANP處理過的人肌肉細(xì)胞耗氧量增加，脂肪酸氧化增強(qiáng)，與氧化磷酸化有關(guān)的基因表達(dá)增多，這與運(yùn)動誘導(dǎo)的肌肉細(xì)胞變化十分相似，這說明ANP很可能在運(yùn)動促進(jìn)肌肉脂肪酸氧化這一過程中扮演了重要的角色[13]。除了肌肉細(xì)胞，利鈉肽還可以作用于脂肪細(xì)胞促進(jìn)產(chǎn)熱。在寒冷環(huán)境中的小鼠血漿利鈉肽和脂肪細(xì)胞上的利鈉肽受體蛋白含量均上升。離體培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞經(jīng)過ANP或者腦鈉肽處理后，過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α和解偶聯(lián)蛋白1表達(dá)均升高，解偶聯(lián)和總能量消耗均增多。p38以及腺苷酸活化蛋白激酶都參與了這一過程[9,14]。ANP和兒茶酚胺一樣，是冷刺激促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)熱的重要物質(zhì)。它們通過脂肪細(xì)胞內(nèi)相互獨(dú)立的蛋白激酶G和蛋白激酶A通路激活共同的下游信號分子p38，促進(jìn)解偶聯(lián)及脂肪酸氧化相關(guān)蛋白的表達(dá)。長期以來交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)被認(rèn)為是機(jī)體應(yīng)對冷刺激重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，然而觀察發(fā)現(xiàn)服用β受體阻滯劑的患者在冷環(huán)境中身體產(chǎn)熱依然增加[15]。ANP促脂肪細(xì)胞氧化的作用部分解釋了這一現(xiàn)象。

利鈉肽能促進(jìn)脂肪代謝意味著它可能具有對抗肥胖的作用。事實(shí)上，肥胖人群中血漿中的腦鈉肽和ANP比正常人群要低[7,16]。所以肥胖的發(fā)生很可能與利鈉肽功能紊亂有關(guān)。高脂飲食就是影響利鈉肽功能的一個(gè)因素。實(shí)驗(yàn)證明，高脂飲食會導(dǎo)致利鈉肽的清除受體表達(dá)升高，使循環(huán)中的利鈉肽降解加快，而利鈉肽的作用受體A型和B型鳥苷酸環(huán)化酶的表達(dá)則降低，進(jìn)一步削弱了利鈉肽的促脂肪氧化作用[6]。

3心臟利鈉肽防止胰島素抵抗的發(fā)生

胰島素抵抗是指機(jī)體細(xì)胞對正常濃度胰島素敏感性下降的現(xiàn)象。細(xì)胞對糖的攝取減少導(dǎo)致高血糖，而胰島細(xì)胞受到高血糖刺激進(jìn)一步分泌胰島素，導(dǎo)致高胰島素血癥。高脂喂食后，腦鈉肽過表達(dá)的小鼠血漿中葡萄糖和胰島素水平均比普通小鼠低[6]。胰島素抵抗會使線粒體功能受損。脂肪酸和腫瘤壞死因子誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞發(fā)生胰島素抵抗后，細(xì)胞內(nèi)線粒體蛋白肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1a和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α的表達(dá)明顯降低，但ANP處理可逆轉(zhuǎn)脂肪酸和腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的線粒體損傷[14]。

臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生胰島素抵抗的患者血漿中的N端腦鈉肽往往偏低，血漿中N端腦鈉肽前體濃度偏低的健康人群型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，腦鈉肽靜脈注射可導(dǎo)致血糖濃度下降[17-19]。這些現(xiàn)象表明，利鈉肽可預(yù)防胰島素抵抗，2型糖尿病的發(fā)生與利鈉肽的功能紊亂相關(guān)。肥胖患者血漿中的低利鈉肽濃度，很可能就是肥胖患者易患糖尿病的原因之一。

4心臟利鈉肽調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞的功能

研究者[20]很早就發(fā)現(xiàn)靜脈注射ANP能引起人體血漿胰島素升高，但關(guān)于ANP能否直接促進(jìn)胰島素的分泌這一問題尚存爭議。有學(xué)者[21]認(rèn)為ANP對胰島素分泌無影響甚至有抑制作用，而Ropero等[22]研究發(fā)現(xiàn)ANP確實(shí)能促進(jìn)胰島素分泌。這一問題有待進(jìn)一步的研究。目前普遍認(rèn)同的是，在胰島β細(xì)胞上的確存在ANP和腦鈉肽的作用受體A型鳥苷酸環(huán)化酶[22-23]。胰島β細(xì)胞在含有ANP的培養(yǎng)基中培養(yǎng)一段時(shí)間后，細(xì)胞數(shù)量、蛋白質(zhì)合成和DNA合成均明顯上升，蛋白激酶B/叉頭蛋白O1a/細(xì)胞周期素D2信號通路很可能參與了這一過程[24]。A型鳥苷酸環(huán)化酶基因敲除的小鼠體內(nèi)胰島體積和β細(xì)胞質(zhì)量均有所下降，而且胰島內(nèi)的胰島素含量也明顯減少[22]。

Magnusson等[25]在大規(guī)模隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，血漿ANP前體中肽段濃度低的普通人群未來更容易患糖尿病。利鈉肽對糖尿病的預(yù)防作用，除了與它能防止胰島素抵抗有關(guān)外，還可能與它能促胰島β細(xì)胞生長作用有關(guān)。利鈉肽的濃度降低，促生長作用削弱，胰島β細(xì)胞生長、更新遲緩，出現(xiàn)功能障礙，胰島素分泌減少，最終導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生。

由于利鈉肽同時(shí)具有保護(hù)心臟和預(yù)防糖尿病的作用，利鈉肽可能對糖尿病心肌病具有獨(dú)特的療效，這方面的基礎(chǔ)研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展[26]。

5心臟利鈉肽促進(jìn)脂聯(lián)素分泌

脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)糖類和脂類代謝中發(fā)揮著重要的作用[27]。利鈉肽能促進(jìn)這種調(diào)節(jié)因子分泌。在心力衰竭的患者體內(nèi)，血漿腦鈉肽和脂聯(lián)素的水平均高于正常水平，而且兩者呈正比例關(guān)系[28]。心力衰竭患者在ANP注射7 d后，血漿中的高分子量脂聯(lián)素濃度由(9.8±1.0) mg/L提高到(10.5±1.0) mg/L，而注射硝酸甘油的對照組高分子量脂聯(lián)素則由(12.3±1.8) mg/L降至(10.8±1.7) mg/L[29]。離體實(shí)驗(yàn)中，人脂肪細(xì)胞經(jīng)ANP或腦鈉肽處理后脂聯(lián)素的表達(dá)及分泌均增多，而且這一效應(yīng)呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系，A型鳥苷酸環(huán)化酶/環(huán)鳥苷酸/蛋白激酶G通路介導(dǎo)了這一過程[30]。

脂聯(lián)素已被證實(shí)在預(yù)防肥胖及糖尿病的發(fā)生中起重要作用[31-32]，所以促脂聯(lián)素分泌也是利鈉肽抑制代謝紊亂的另一機(jī)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ANP能抑制脂肪組織分泌腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6、視黃醇結(jié)合蛋白4和瘦蛋白[33]。瘦蛋白是一種重要的體質(zhì)量調(diào)節(jié)因子，其余三者與胰島素抵抗的發(fā)生相關(guān)。這些研究表明，利鈉肽在脂肪組織的代謝和分泌中起重要調(diào)控作用。

6小結(jié)

由于利鈉肽在糖脂代謝中發(fā)揮著重要作用，在未來它很可能成為預(yù)防和治療代謝紊亂疾病的重要藥物靶點(diǎn)。更重要的是，現(xiàn)代社會很多心血管疾病如肥胖型高血壓、糖尿病心肌病、動脈粥樣硬化和冠心病，均與糖脂代謝密不可分，而利鈉肽具有改善循環(huán)、改善代謝以及保護(hù)心臟多重作用，在與代謝相關(guān)的心血管疾病的治療中具有巨大的臨床應(yīng)用前景。利鈉肽被發(fā)現(xiàn)后，人們就認(rèn)識到心臟是一個(gè)內(nèi)分泌器官，當(dāng)時(shí)對這種內(nèi)分泌功能的認(rèn)識僅局限于血流動力學(xué)的反饋性調(diào)節(jié)。但隨著對利鈉肽調(diào)控代謝的研究不斷進(jìn)行，心臟調(diào)控體內(nèi)糖脂代謝的地位也越發(fā)突出。近年研究表明，利鈉肽還具有抑制癌細(xì)胞生長的作用[34]，隨著對利鈉肽研究的不斷深入，心臟在機(jī)體內(nèi)扮演的角色也必將再次被重新定位。

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The Role of Cardiac Natriuretic Peptides in Metabolic RegulationHEXin,ZHOUYue,HEJian-gui.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China)

Abstract:Cardiac natriuretic peptides are a family of hormones secreted by heart,and most of the researches are focused on atrial natriuretic peptide and brain-type natriuretic peptide.It has been proved that natriuretic peptides can target kidney and heart itself,exerting natriuretic and cardioprotective effect respectively.Evidence is accumulating from recent work that these hormones,as regulatory factors,can also modulate glycolipid metabolism and play an important role in the occurrence and development of metabolic disorders,especially obesity and diabetes mellitus.

Key words:Natriuretic peptides; Diabetes mellitus; Obesity; Insulin resistance; Lipid mobilization

收稿日期：2015-02-03修回日期：2015-04-24編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.012

中圖分類號：R335.9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4064-03