范光德(綜述)，揭志軍(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200240)

生物標(biāo)志物在肺動脈高壓中的應(yīng)用

范光德△(綜述)，揭志軍※(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200240)

摘要：隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生物標(biāo)志物在疾病的預(yù)防、早期診斷及治療過程中起到越來越重要的作用。尋求無創(chuàng)、便捷、準(zhǔn)確的檢查以反映肺動脈高壓(PAH)的疾病進(jìn)程是近年來的研究熱點之一。現(xiàn)已有許多關(guān)于PAH的生物標(biāo)志物得到研究，涉及診斷、療效及預(yù)后評估等方面，它們在臨床應(yīng)用中各有利弊。認(rèn)識各生物標(biāo)志物在PAH中的應(yīng)用，將有助于更便捷、安全、準(zhǔn)確地診斷和評估PAH。

關(guān)鍵詞：肺動脈高壓；生物標(biāo)志物；肺血管重構(gòu)

肺高血壓是指肺內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生的高血壓，包括肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)、肺靜脈高壓和混合性肺高血壓，已成為嚴(yán)重威脅人類身心健康的常見疾病。超聲心動圖對PAH早期診斷的特異性較低，確診仍需右心導(dǎo)管檢查，但右心導(dǎo)管檢查為有創(chuàng)性檢查，且對經(jīng)濟(jì)條件及醫(yī)師水平要求較高，因而不能廣泛應(yīng)用。分子生物學(xué)的發(fā)展，使許多檢測上相對無創(chuàng)的循環(huán)血生物標(biāo)志物在臨床上得到應(yīng)用。目前對特發(fā)性PAH、結(jié)締組織病相關(guān)PAH、先天性心臟病相關(guān)PAH中的生物標(biāo)志研究較多，它們在臨床應(yīng)用中各有利弊?，F(xiàn)就生物標(biāo)志物在PAH中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為尋找更準(zhǔn)確、便捷的生物標(biāo)志物提供新的思路。

1與并發(fā)癥相關(guān)的生物標(biāo)志物

1.1N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)腦鈉肽是心室壁張力增加時，心肌細(xì)胞分泌的具有擴(kuò)血管和利尿作用的生物活性肽。NT-proBNP是腦鈉肽前體蛋白裂解后的無活性產(chǎn)物，其半衰期長，穩(wěn)定性高，更易于監(jiān)測。Soon等[1]對36例PAH患者隨訪研究顯示，對NT-proBNP數(shù)值進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換[log(當(dāng)前的NT-proBNP)-log(先前的NT-proBNP)=x]后，其連續(xù)性變化可用來對穩(wěn)定的PAH患者進(jìn)行危險分層；通過對NT-proBNP數(shù)值、NT-proBNP對數(shù)轉(zhuǎn)換值和6 min步行距離下降情況三者特異度、靈敏度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分析發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP數(shù)值進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后優(yōu)于其他兩者。繼發(fā)性PAH和右心室超負(fù)荷的慢性肺疾病患者NT-proBNP水平增高，Chi等[2]對慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP水平隨著疾病的嚴(yán)重程度、慢性呼吸衰竭的進(jìn)展和穩(wěn)定性COPD患者繼發(fā)PAH的進(jìn)展而增加，血漿NT-proBNP可作為監(jiān)測COPD進(jìn)展和識別繼發(fā)性PAH的生物標(biāo)志。PAH可導(dǎo)致右心室的后負(fù)荷增高，右心房壓和右心室舒張末壓升高，并最終導(dǎo)致右心衰竭。此生物標(biāo)志物為心臟所產(chǎn)生，PAH患者均可對右心室產(chǎn)生影響，從而影響其水平，雖兩者具有很好的相關(guān)性，但特異性不高，對左心有影響的因素亦可導(dǎo)致其水平發(fā)生變化，故使用時需排除其他病因的影響，才能用來判斷PAH病變。

1.2肌鈣蛋白心肌肌鈣蛋白T在急性心肌梗死診斷中已得到廣泛應(yīng)用。在急性心肌梗死中，高敏肌鈣蛋白T較心肌肌鈣蛋白T 更敏感,且具有與心肌肌鈣蛋白T 相同的特異性,在急性心肌梗死中具有更好的鑒別診斷作用。Heresi等[3]研究表明，血漿心肌肌鈣蛋白T的升高，即使在亞臨床檢測水平，也與PAH患者的不良預(yù)后相關(guān)。Filusch等[4]通過對55例PAH患者高敏肌鈣蛋白T水平的研究，發(fā)現(xiàn)高敏肌鈣蛋白T對PAH患者死亡的預(yù)測與NT-proBNP一樣有效。與腦鈉肽相比，兩者均是心臟受損后產(chǎn)生，故與腦鈉肽類似，均可用于各類PAH患者病情評估，也受左心室病變的影響，但肌鈣蛋白的升高提示心肌受損程度更重，PAH可能更嚴(yán)重，同時敏感性可能較腦鈉肽低。

1.3骨橋蛋白(osteopontin,OPN)OPN在心血管特別是血管重構(gòu)過程中起重要調(diào)節(jié)作用，參與動脈粥樣硬化和血管成形術(shù)后再狹窄的細(xì)胞因子均能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞過度表達(dá)OPN。正常情況下其表達(dá)甚微的細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)，在一些誘導(dǎo)因素下(包括高血壓、高血糖、低氧等)，可大量表達(dá)OPN。Anwar等[5]的研究顯示，OPN是在低氧血癥相關(guān)性PAH中活化肺外膜成纖維細(xì)胞表型必不可少的因素。Rosenberg等[6]分層研究了71例不同原因的PAH，結(jié)果顯示，OPN的血漿水平與右心室舒張末期直徑、三尖瓣環(huán)收縮期位移及三尖瓣環(huán)收縮速度顯著相關(guān)；此外，按右心室舒張末期直徑及右心室功能失調(diào)將研究人群分層，結(jié)果顯示，右心室擴(kuò)張及功能受損的患者其OPN水平更高，OPN可預(yù)測PAH患者不良的右心室重構(gòu)及功能紊亂。并且，OPN可用來預(yù)測PAH病死率[7]。

1.4脂聯(lián)素脂聯(lián)素為脂肪組織分泌的脂肪因子，是一種脂肪組織特異性糖蛋白，具有增加脂肪酸氧化、提高葡萄糖攝取量、改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化及抗炎作用[8]。Santos等[9]對PAH患者進(jìn)行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PAH患者血漿脂聯(lián)素水平明顯增高，且高敏C反應(yīng)蛋白亦較對照組高。由于脂聯(lián)素在右心衰竭和PAH研究較少，其是否適合作為PAH的生物標(biāo)志物仍需進(jìn)一步研究。

1.5胱抑素C胱抑素C作為一個新穎的腎功能的標(biāo)志可預(yù)測左心衰竭和心血管病病死率。Fenster等[10]進(jìn)行了前瞻性研究，結(jié)果顯示，在一個小樣本中，胱抑素C水平與右心室的壓力、功能和形態(tài)密切相關(guān)，胱抑素C可能成為一個新的PAH生物指標(biāo)。此結(jié)論由小樣本試驗得出，還需大樣本研究來明確其在PAH中的作用。

1.6膽紅素肝臟功能障礙反映心力衰竭的狀態(tài)，心功能不全通過肝臟回流擁堵和低灌注作為肝功能障礙的誘發(fā)機(jī)制。已有試驗證明了心力衰竭的預(yù)后與肝功能指標(biāo)的關(guān)系，Takeda等[11]對37例PAH患者隨訪發(fā)現(xiàn)，高膽紅素血癥的患者心功能分級更糟糕、右心房壓力更高、血漿腦鈉肽水平更高、多普勒右心室的指數(shù)更大，表明血清膽紅素增高是PAH患者死亡相關(guān)危險因素。已經(jīng)證實心力衰竭對肝功能的影響，PAH對右心室的影響也已明確，故可通過膽紅素反映PAH情況。但膽紅素的升高可由肝內(nèi)外各種因素引起，當(dāng)心力衰竭引起膽紅素升高時，PAH將極其嚴(yán)重，故其特異性及敏感性較腦鈉肽、肌鈣蛋白可能更低，可用來預(yù)測預(yù)后，但對PAH的診斷價值并不高。

2與發(fā)病機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物

2.1循環(huán)成纖維細(xì)胞慢性炎癥是纖維增生改變的一個重要組成部分，PAH血管病變以纖維增生改變?yōu)樘卣?。Yeager等[12]報道，纖維細(xì)胞通過慢性炎癥對組織重構(gòu)起作用，這在PAH的動物模型得到證實；在PAH患者中，纖維細(xì)胞富集；纖維細(xì)胞數(shù)量在特發(fā)性PAH和繼發(fā)性PAH無明顯差異，且纖維細(xì)胞數(shù)量的增多與平均肺動脈壓力和年齡的增加有關(guān)，與治療的時間及方式無關(guān)；與對照組比較，循環(huán)成纖維細(xì)胞的數(shù)量在PAH患者明顯增加。慢性炎癥的重要特點是炎癥灶內(nèi)浸潤細(xì)胞(主要是淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和單核細(xì)胞)，反映了機(jī)體對損傷的持續(xù)反應(yīng)，主要由炎性細(xì)胞引起組織破壞，常出現(xiàn)較明顯的纖維結(jié)締組織、血管以及上皮細(xì)胞、腺體和實質(zhì)細(xì)胞的增生，以替代和修復(fù)損傷的組織。循環(huán)成纖維細(xì)胞參與了PAH的形成過程，故對PAH的診斷具有優(yōu)勢，可進(jìn)一步研究。

2.2莫洛尼氏鼠白血病病毒的前病毒整合位點(provirus integration site for moloney murine leukemia virus,Pim-1)Pim-1是一種腫瘤蛋白，其在PAH患者肺組織中過度表達(dá)，它通過激活活化T細(xì)胞核因子/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路影響細(xì)胞增殖。Renard等[13]對49例PAH患者經(jīng)導(dǎo)管測Pim-1血漿濃度，發(fā)現(xiàn)Pim-1血漿濃度比對照組要高；調(diào)整血流動力學(xué)及生化變量后，結(jié)果顯示，Pim-1是PAH患者病死率的獨立預(yù)測因素。上述結(jié)果主要是在結(jié)締組織疾病所致PAH中研究所得，Pim-1是否在其他類型PAH中有類似變化仍需進(jìn)一步研究。

2.3穿透素3(pentraxin 3，PTX-3)PTX-3作為一種可溶性模式識別受體在先天性免疫反應(yīng)中具有重要作用。PTX-3亦屬于炎癥急性期反應(yīng)蛋白，與機(jī)體免疫功能、感染性疾病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。盡管炎癥是PAH的重要特點之一，但局部炎性標(biāo)志物作為PAH生物標(biāo)志的作用尚不清楚。Tamura等[14]進(jìn)行的研究中，測定50例PAH患者血漿PTX-3水平、腦鈉肽及C反應(yīng)蛋白水平，結(jié)果顯示，PAH患者平均PTX-3水平均顯著高于健康對照組，且結(jié)締組織病所致PAH患者平均PTX-3水平顯著高于無PAH的結(jié)締組織病患者，而血漿中PTX-3 水平與腦鈉肽或C反應(yīng)蛋白無明顯相關(guān)性；對于PAH患者，PTX-3可能是一個比腦鈉肽更敏感的生物標(biāo)志物，檢測PTX-3水平可能比檢測腦鈉肽更有用，尤其是對于結(jié)締組織病患者，PTX-3并不反映心臟負(fù)荷，而是反映肺血管變性的活動情況。上述研究是第一次關(guān)于PTX-3用于篩查PAH的報道，為單中心的橫斷面病例對照研究，未證明PTX-3和PAH的因果關(guān)系，需要進(jìn)一步大規(guī)模多中心前瞻性研究。PTX-3作為一種局部炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，在篩查PAH患者中有潛在的價值。

2.4s-纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)(serotonylated FN)5-羥色胺和FN已經(jīng)被證實與PAH有關(guān)。FN由組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶經(jīng)翻譯后修飾在肺動脈平滑肌細(xì)胞中形成s-FN，其刺激肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[15]。Wei等[16]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PAH患者的s-FN/FN平均值提高，而低氧或野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠的s-FN/FN值亦增加，表明在人PAH患者及PAH實驗?zāi)Ｐ椭衧-FN水平均增加，其可能作為PAH的生物標(biāo)志。此標(biāo)志物在一定程度上反映了肺血管重構(gòu)，對PAH的診斷可能有價值。

2.5基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑4及細(xì)胞黏合素C慢性缺氧使肺血管收縮，肺血管解剖結(jié)構(gòu)變化、肺血管重構(gòu)，形成肺循環(huán)血流動力學(xué)障礙，促進(jìn)及加重PAH，細(xì)胞外基質(zhì)維護(hù)在這種情況下扮演著中心角色。Schumann等[17]對基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑4、細(xì)胞黏合素C的研究表明，檢測它們的水平有助于評估PAH患者藥物治療對組織重構(gòu)的有利效果。它們對組織重構(gòu)程度的評估間接反映了PAH的嚴(yán)重程度，值得進(jìn)一步研究。

3其他

3.1呼出氣冷凝液中的生物標(biāo)志物呼出氣冷凝液中的生物標(biāo)志物具有快速、可重復(fù)和容易取樣的特點，可用于對重癥患者的檢測。Warwick等[18]對動脈性PAH組、COPD相關(guān)性PAH組、有COPD但無PAH組和健康對照組共89例樣本進(jìn)行研究，分別檢測呼出氣冷凝液中的NT-proBNP、內(nèi)皮素1、6-酮-前列腺素1α、過氧化氫、總氮氧化物量、蛋白質(zhì)總量和氫離子濃度指數(shù)，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP在PAH組中最高，明顯高于COPD相關(guān)性PAH組；與對照組及COPD相關(guān)性PAH組相比，PAH組呼出氣冷凝液中的內(nèi)皮素1亦顯著增高，而6-酮-前列腺素1α則較低，研究表明，呼出氣冷凝液中生物標(biāo)志物在PAH中是可測的，對PAH的發(fā)現(xiàn)及監(jiān)測有用。上述實驗直接從呼出氣冷凝液中檢測生物標(biāo)志物的變化，PAH的發(fā)生為肺部血管病變，直接從病灶處取樣化驗該部位的變化，理論上比腦鈉肽、肌鈣蛋白等PAH出現(xiàn)后才改變的間接指標(biāo)更具有特異性及敏感性，已用于對肺炎、哮喘和COPD的診斷，對于PAH的診斷亦具有應(yīng)用前景。

3.2可溶性腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)物(soluble TNF-like weak inducer of apoptosis,sTWEAK)sTWEAK是腫瘤壞死因子α家族中的一員，已被證實可用來預(yù)測心力衰竭患者的病死率。在Filusch等[19]的研究中，與對照組相比，PAH患者的sTWEAK水平大幅度減少，sTWEAK水平與心功能分級、肺動脈壓、肺血管阻力、NT-proBNP、肌鈣蛋白T水平呈負(fù)相關(guān)；與心臟指數(shù)、峰值氧耗量等呈正相關(guān)；sTWEAK與PAH患者血流動力學(xué)、運動耐量以及血清學(xué)指標(biāo)的結(jié)果密切相關(guān)。但sTWEAK作為PAH生物標(biāo)志物的應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。

3.3微RNA(mircoRNAs，miRNAs)miRNAs是非編碼小RNA，用來控制基因表達(dá)，在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，與各種心血管疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括PAH。Rhodes等[20]的研究表明，血循環(huán)中miR-150的減少水平與PAH患者的不良預(yù)后有關(guān)。Wei等[21]對40例PAH患者肺動脈血檢測，經(jīng)對比分析顯示，PAH患者血循環(huán)中miR-451、miR-1246的水平下調(diào)，miR-23b、miR-130a和miR-191的水平上調(diào)，且這組miRNAs的失調(diào)與PAH的程度成比例。miRNAs種類復(fù)雜，參與眾多病理生理過程，其變化機(jī)制不明確，需結(jié)合PAH發(fā)生機(jī)制進(jìn)一步研究。

3.4糖化血紅蛋白PAH患者顯示有葡萄糖代謝受損及胰島素抵抗增加。Belly等[22]評估了115例新診斷的PAH患者(均沒有糖尿病或接受抗糖尿病藥物或全身性類固醇激素)的糖化血紅蛋白水平，發(fā)現(xiàn)在診斷PAH時的糖化血紅蛋白水平是一個有關(guān)長期預(yù)后的獨立的預(yù)測指標(biāo)。PAH患者一般有血管的病變，而葡萄糖代謝受損及胰島素抵抗增加加重了對血管的損傷，上述發(fā)現(xiàn)亦證實了其對預(yù)后的影響，但其在PAH診斷方面可能無意義。

4小結(jié)

目前仍然缺乏理想的用于評估PAH嚴(yán)重程度和治療效果的非侵入性診斷方法，最終的診斷仍依賴右心導(dǎo)管。在過去的十年里,很多新的治療方法已開發(fā)和正在開發(fā)中,且越來越多地針對血管重構(gòu)的過程，但肺血管重構(gòu)的具體機(jī)制尚不清楚。肺血管重構(gòu)的研究對于發(fā)現(xiàn)及解釋新的能夠良好反映PAH嚴(yán)重程度的生物指標(biāo)有重要意義，應(yīng)圍繞肺血管重構(gòu)機(jī)制進(jìn)行下一步研究。

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The Application of Biomarkers in Pulmonary HypertensionFANGuang-de,JIEZhi-jun.(DepartmentofRespiratoryMedicine,ShanghaiFifthPeople′sHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200240,China)

Abstract:With the development of immunology and molecular biological technology,biomarkers are playing important roles in the prevention,early diagnosis and treatment monitoring of diseases.In recent years,many researches have been done to find noninvasive,convenient,accurate methods for reflecting the process of pulmonary artery hypertension(PAH).Now a lot of PAH biomarkers have been studied,which are involved in the diagnosis,curative effect and prognosis evaluation.These biomarkers have their pros and cons in the clinical application.Understanding the application of different biomarkers in PAH will help with the more convenient,safe and accurate diagnosis,and evaluation of PAH.

Key words:Pulmonary artery hypertension； Biomarker； Pulmonary vascular remodeling

收稿日期：2015-01-30修回日期：2015-03-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.014

中圖分類號:R543.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4069-04