吳　夢(mèng)(綜述)，王　芳(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，南京210029)

腫瘤醫(yī)學(xué)

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在卵巢癌中的研究進(jìn)展

吳夢(mèng)(綜述)，王芳※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，南京210029)

摘要：卵巢癌的發(fā)生過程中存在磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)信號(hào)通路的激活，該通路的異常激活可促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。PI3K/AKT/mTOR通路靶向抑制劑對(duì)卵巢癌顯示出一定的療效，目前該靶向藥物的臨床試驗(yàn)已開展，并顯示出良好的安全性和有效性。針對(duì)PI3K/AKT/mTOR的靶向藥物將為卵巢癌的治療指明新方向。

關(guān)鍵詞：卵巢癌；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路；抑制劑

卵巢癌的發(fā)病率和病死率在女性腫瘤中較高， 5年生存率僅為45%，復(fù)發(fā)率為70%[1]。研究發(fā)現(xiàn)，70%的卵巢癌存在磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinositide-3 kinase，PI3K/protein kinase B，PKB，又稱AKT/mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路的激活，該途徑的活化與耐藥性相關(guān)[2]。PI3K激動(dòng)劑作用于卵巢癌細(xì)胞系會(huì)增加紫杉醇的耐藥性，激活A(yù)KT可減弱順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[3-4]。研究PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)于揭示卵巢癌的生長及轉(zhuǎn)移過程具有重要意義，現(xiàn)總結(jié)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的作用以及該通路抑制劑在臨床上的應(yīng)用。

1PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路主要包括PI3K、AKT以及mTOR。PI3K是一種脂酶，靜息狀態(tài)下主要存在于胞質(zhì)中。根據(jù)作用的底物及催化亞單位，PI3K可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅰ型又包括ⅠA和ⅠB兩類。PI3KⅠA類是由調(diào)節(jié)亞基p85α/β/γ與催化亞基p110α/β/δ/γ構(gòu)成的異源二聚體，與腫瘤最為相關(guān)；PI3KⅠB類由p101和p110-γ亞基組成。PI3K有3條活化途徑，①上游的酪氨酸受體激酶與p85α上的SH2區(qū)結(jié)合，引起PI3KⅠA二聚體構(gòu)象改變而激活PI3K；②是基因Ras與p110β直接結(jié)合致PI3K活化[5]；③p110β與G蛋白偶聯(lián)受體直接結(jié)合從而激活PI3K[6]。PI3K被完全激活后催化底物磷脂酰肌醇4,5-二磷酸[PI(4,5)P2]轉(zhuǎn)變?yōu)镻I(3,4,5)P3，PIP3作為第二信使激活下游的AKT。

AKT是PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中主要的蛋白激酶，為PI3K下游靶分子之一。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白，靜息狀態(tài)下多位于細(xì)胞質(zhì)中。AKT存在一個(gè)脂質(zhì)結(jié)合域，即PH結(jié)構(gòu)域，PH結(jié)構(gòu)域可特異性結(jié)合第二信使PIP3，從而誘導(dǎo)AKT三級(jí)結(jié)構(gòu)的構(gòu)象發(fā)生改變，引起AKT向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，繼而使AKT兩個(gè)主要的磷酸化殘基暴露，即AKT催化區(qū)的Thr308被PI3K依賴激酶1(PI3K-dependent kinase 1，PDK1)磷酸化，C′端疏水區(qū)的Ser473被PDK2磷酸化。激活后的AKT再次轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)，通過磷酸化mTOR的Ser-448位點(diǎn)，直接激活mTOR或通過抑制結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1/2(tuberous sclerosis complex-1/tuberous sclerosis complex-2，TSC1/TSC2)的復(fù)合物激活mTOR，從而促進(jìn)細(xì)胞生長與蛋白質(zhì)合成。

由于mTOR的 C′端與PI3K催化區(qū)具有高度同源性，因此mTOR被認(rèn)為是屬于PI3K相關(guān)蛋白激酶家族的一個(gè)分子質(zhì)量為289 000的絲氨酸/蘇氨酸激酶。mTOR存在兩種復(fù)合物即mTORC1(mTOR complex 1)和mTORC2[7]。mTORC1由raptor(regulatory associated protein of mTOR)、mTOR、PRAS40，mLST8/GβL和deptor組成，mTORC2由ricotr(rapamycin-insensitive companion of mTOR)、mTOR、mLST8/GβL、Sin1、protor-1和deptor組成[8]。mTORC1與mTORC2不僅在分子組成上存在差別，且mTORC1對(duì)雷帕霉素敏感，而mTORC2對(duì)雷帕霉素耐受。mTORC1可以整合到生長因子或能量等激發(fā)的信號(hào)通路，通過磷酸化下游靶蛋白40S核糖體S6蛋白激酶和翻譯抑制分子elF-4E結(jié)合蛋白1調(diào)節(jié)翻譯起始，介導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)量控制和蛋白質(zhì)合成。mTORC2在Ser-473處完全磷酸化AKT，磷酸化的AKT從細(xì)胞膜上分離并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，進(jìn)而參與細(xì)胞的存活與增殖[9]。

2PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路與卵巢癌

PI3KCA是PI3K催化亞基p110的編碼基因，PTEN是位于人第10號(hào)染色體長臂上的一種抑癌基因。Kinross等[10]利用基因工程技術(shù)培育出PI3KCAH1047R突變小鼠發(fā)現(xiàn)，僅卵巢上皮發(fā)生增生，而將PTEN基因敲除后直接導(dǎo)入至PI3KCAH1047R突變小鼠的卵巢囊內(nèi)，小鼠發(fā)展為卵巢漿液性腺癌和顆粒細(xì)胞瘤，表明PI3KCAH1047R突變與PTEN丟失同時(shí)發(fā)生時(shí)會(huì)導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)生。

以PI3K和AKT1為靶向的干擾小RNA(small interfering RNA，siRNA)能夠明顯抑制卵巢癌細(xì)胞系OVCAR-3的增殖、遷移及侵襲，但與靶向AKT1的siRNA的抑制作用相比，靶向PI3K的抑制程度更強(qiáng)[11]。此外，siRNA靶向沉默PI3KCA基因不僅可降低卵巢癌細(xì)胞系OVCAR-8、UPN251、A2008的增殖能力，還會(huì)導(dǎo)致增殖標(biāo)志物細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2、細(xì)胞周期蛋白E、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4表達(dá)的降低以及細(xì)胞周期蛋白抑制基因p27表達(dá)的升高。siRNA靶向沉默mTORC1的raptor時(shí)，PS6與磷酸化真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1的水平降低，而敲除raptor基因會(huì)增加P-AKT的激活，表明mTORC1途徑的失活會(huì)代償性引起mTORC2磷酸化AKT；相反，敲除rictor基因會(huì)降低P-AKT和PS6的表達(dá)。與敲除rictor基因相比，敲除raptor基因抑制增殖的作用更大，表明在卵巢癌細(xì)胞增殖方面mTORC1占主要作用[7]。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一種鋅依賴性內(nèi)肽酶，具有降解胞外基質(zhì)的能力，其參與了細(xì)胞表面受體的裂解，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移。金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitors of matrix metalloproteinases，TIMPs)是MMPs的組織抑制劑，具有抑制MMPs家族的功能，但TIMP1與TIMP2卻可以活化MMP-2與MMP-9參與卵巢癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[12]。He等[13]研究發(fā)現(xiàn)，類黃酮芹菜素通過AKT磷酸化導(dǎo)致MMP-9的活性降低，最終抑制卵巢癌細(xì)胞生長，減少腫瘤轉(zhuǎn)移。而Karam等[14]研究發(fā)現(xiàn)，低水平的P-AKT可使MMP-2活化減少，進(jìn)而發(fā)揮降低腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。但無論是MMP-2還是MMP-9活性降低，抑制AKT磷酸化最終均會(huì)減少卵巢癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑在治療卵巢癌方面的進(jìn)展

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的活化在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，因此抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)卵巢癌的治療有重大意義。

3.1PI3K抑制劑與卵巢癌治療第1代PI3K抑制劑的代表有LY294002和Wortmannin。Wortmannin是一種甾體類真菌代謝產(chǎn)物，而LY294002是從槲皮素中獲得的。LY294002和Wortmannin可以減少卵巢癌細(xì)胞系在體內(nèi)、外的生長，其與紫杉醇、順鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有協(xié)同作用[15-17]。但LY294002與Wortmannin的生物利用度低、穩(wěn)定性差、治療指數(shù)低、毒性大且選擇性差，妨礙了其在臨床中的應(yīng)用[18]。盡管如此，其仍然開啟了PI3K抑制劑作為單一或聯(lián)合抗腫瘤藥物應(yīng)用的開端。

第2代PI3K抑制劑的出現(xiàn)給卵巢癌的治療帶來了新希望，主要包括泛PI3K抑制劑和PI3K亞型特異性抑制劑。泛PI3K抑制劑的代表有GDC-0941、XL-147和PX-866。GDC-0941 對(duì)PI3K家族蛋白有高選擇性，主要通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ATP核糖區(qū)域發(fā)揮作用，是ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[19]。GDC-0941 可抑制80%的IGROV-1卵巢癌異種移植腫瘤的生長[19]。GDC-0941已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅰ期試驗(yàn)，其在卵巢癌、乳腺癌及黑色素瘤中表現(xiàn)出良好的耐受性和抗腫瘤作用[20]。

XL-147是可逆性的高選擇性PI3K抑制劑。在前期臨床試驗(yàn)中，XL-147單一給藥可阻斷腫瘤細(xì)胞PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的傳導(dǎo)，并使腫瘤細(xì)胞增殖降低、凋亡增加，但是存在劑量依賴性[21]。XL-147與紫杉醇或卡鉑聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤治療的研究目前正處于臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥具有良好的耐受性，并可促進(jìn)腫瘤衰退，但其用于卵巢癌的治療時(shí)需增大劑量才能達(dá)到更好的治療效果[22]。

PX-866是目前臨床試驗(yàn)中唯一一個(gè)不可逆的PI3K抑制劑，其可降低人卵巢癌細(xì)胞系OVCAR-3的生長，并提高細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性[23]。PX-866正處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)階段，具有良好的耐受性，但是存在惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)[24]。

TGX-221是PI3K催化亞基p110β的特異性抑制劑，其僅對(duì)有特定基因背景的腫瘤(不表達(dá)PTEN)以及特定細(xì)胞系起作用，對(duì)其他的腫瘤細(xì)胞無效或作用很弱[25]。p110α亞型是第1個(gè)被明確指出對(duì)于多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展都起作用的亞型，且可能與受體酪氨酸激酶信號(hào)途徑和癌基因Ras有關(guān)，因此很多公司都努力研發(fā)p110α亞型復(fù)合物的抑制劑。

泛PI3K抑制劑在體內(nèi)具有良好的抗腫瘤活性，且毒性較低，而PI3K亞型特異性抑制劑引起的不良反應(yīng)少，可減少對(duì)免疫系統(tǒng)的損壞。但特異性亞型抑制劑沒有泛抑制劑的效果好，這可能與抑制效應(yīng)外的其他途徑的代償作用有關(guān)。此外，亞型特異性抑制劑濃度與其抵達(dá)細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用的藥物濃度間存在差異，且各亞型抑制劑的半抑制濃度存在細(xì)微差別，故目前用于臨床試驗(yàn)的PI3K抑制劑幾乎都是泛PI3K抑制劑[21]。

3.2AKT抑制劑與卵巢癌治療AKT的活化對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展十分重要，抑制mTOR會(huì)導(dǎo)致P-AKT上調(diào)。因此，在卵巢癌的治療中抑制AKT很必要。AKT抑制劑的代表是哌立福辛[26]，其毒性低且活性好，可阻斷PIP3與AKT PH結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，抑制AKT從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至胞膜發(fā)生磷酸化的激活過程。哌立福辛與多西他賽聯(lián)合用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療正處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)階段。此外，MK2206、GSK690693等AKT抑制劑也正處于臨床試驗(yàn)中[27-28]。

3.3mTOR抑制劑與卵巢癌治療mTOR是AKT最主要的調(diào)控目標(biāo)。mTOR抑制劑抑制mTOR磷酸化下游靶基因，進(jìn)而阻斷mRNA翻譯，使細(xì)胞不能從G1期進(jìn)入S期，最終阻滯細(xì)胞周期，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。雷帕霉素作為單一抑制劑時(shí)可抑制不同類別的卵巢癌細(xì)胞系的生長和轉(zhuǎn)移，當(dāng)與其他藥物聯(lián)合時(shí)也表現(xiàn)出協(xié)同作用。Huynh等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)用藥相比，雷帕霉素與貝伐抗體聯(lián)合可增強(qiáng)抑制卵巢癌細(xì)胞生長的作用。雷帕霉素由于水溶性不好、化學(xué)穩(wěn)定性差以及體內(nèi)生物利用率低等問題，使其在臨床上的應(yīng)用受到限制。學(xué)者們以雷帕霉素為先導(dǎo)化合物構(gòu)建出穩(wěn)定性較好的新化合物，目前臨床上雷帕霉素的衍生物有依維莫司(RAD001)，西羅莫司(CCI-779)和AP23573。

研究表明，體外單獨(dú)給予RAD001對(duì)高表達(dá)AKT的卵巢癌細(xì)胞系較低表達(dá)的抑制作用更顯著，并可提高細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[21]。這表明RAD001選擇性針對(duì)高表達(dá)AKT的細(xì)胞。此外，RAD001與貝伐單抗聯(lián)合用于復(fù)發(fā)性或持續(xù)性卵巢癌的研究目前正處于臨床Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。CCI-779作為單藥目前正處于治療應(yīng)用順鉑化療復(fù)發(fā)的卵巢癌的臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，其已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌。然而，在利用mTOR抑制劑治療卵巢癌的同時(shí)，不能僅僅抑制mTORC1通路，因?yàn)閙TORC2通路會(huì)磷酸化AKT，進(jìn)而發(fā)生代償性作用，使mTORC1通路失活帶來的積極效果被削弱。OSI-027、AZD8055均為ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可阻止mTORC2對(duì)AKT的磷酸化，進(jìn)而同時(shí)抑制mTORC1和mTORC2，此類抑制劑用于卵巢癌的治療目前正處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)中[30]。

3.4PI3K/mTOR雙重抑制劑與卵巢癌治療雙重抑制劑可以克服單靶點(diǎn)抑制引起的代償作用，且不容易引起耐藥。NVP-BEZ235、XL-765是PI3K/mTOR雙重抑制劑的代表藥物。NVP-BEZ235是一種口服抑制劑，其具有良好的抗腫瘤活性，并可抑制腫瘤新生血管形成，目前正處于臨床Ⅱ期試驗(yàn)中[31]。XL-765是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以可逆性地結(jié)合并抑制PI3K和mTOR，其具有良好的藥動(dòng)學(xué)，半抑制濃度低，可增加腫瘤細(xì)胞凋亡，減少增殖和血管形成，增強(qiáng)紫杉醇和卡鉑的誘導(dǎo)的凋亡活性。

4小結(jié)

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展以及治療至關(guān)重要。該通路抑制劑用于卵巢癌的治療已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，隨著研究的深入，這些藥物進(jìn)入臨床的可能性很大，但對(duì)可能出現(xiàn)的腫瘤對(duì)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑耐藥的問題目前尚缺乏研究，該問題如何克服將是學(xué)者們努力的方向。此外，該通路抑制劑的臨床效果評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)以及最佳聯(lián)合用藥組合也將是今后研究的重點(diǎn)。

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Research Progress of PI3K/AKT/mTOR Pathway in Ovarian CancerWUMeng,WANGFang.(DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

Abstract:phosphoinositide-3 kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin(PI3K/AKT/mTOR)pathway activation exists in the process of ovarian cancer,and the abnormal activation leads to apoptosis inhibition,tumor cell proliferation promotion,tumor invasion and metastasis.PI3K/AKT/mTOR inhibitors show curative effect on ovarian cancer and the clinical trials have been conducted,as the results showed satisfactory safety and effect.The drugs targeted at PI3K/AKT/mTOR have pointed out a new way for ovarian cancer treatment.

Key words:Ovarian cancer; Phosphoinositide-3 kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin pathway; Inhibitors

收稿日期：2015-02-10修回日期：2015-04-28編輯：辛欣

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(30901344,81272324)；江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科(實(shí)驗(yàn)室)基金(XK201114)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.020

中圖分類號(hào)：R446.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)22-4085-03