IgA腎病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

汪　力(綜述)，王少清(審校)

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病科，成都 610500)

IgA腎病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

汪力(綜述)，王少清※(審校)

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病科，成都 610500)

IgA腎病(immunoglobulin A nephropathy，IgAN)是免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A沉積于腎小球系膜區(qū)的一類疾病，Berger和Hinglais[1]在1968年首先描述并命名，是目前世界上最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎。IgAN分布呈地區(qū)性，在美國(guó)約占腎小球腎炎的10%；而在環(huán)太平洋地區(qū)尤其是東亞，可占所有腎活檢患者的30%～40%[2-3]；在我國(guó)，IgAN占腎活檢患者的33.19%，占所有原發(fā)性腎小球疾病的45.26%[4]。最初認(rèn)為IgAN預(yù)后良好，隨著對(duì)其認(rèn)識(shí)的深入，研究發(fā)現(xiàn)IgAN并非良性疾病。Rekola等[5]發(fā)現(xiàn)，IgAN在自然病程進(jìn)展下，起病時(shí)腎功能正常的患者腎小球?yàn)V過(guò)率(glomeruar filtration rate，GFR)每年下降1～3 mL/min，以腎病綜合征為臨床表現(xiàn)的患者GFR甚至每年下降9 mL/min。20%的IgAN患者10年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎臟疾病(end-stage renal disease，ESRD)，30%的患者于20年內(nèi)進(jìn)展至ESRD，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[6]。IgAN同樣也是我國(guó)ESRD最常見(jiàn)的病因[7]。現(xiàn)就IgAN的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展予以綜述。

1病理

IgAN的病理表現(xiàn)非常有特征，在腎小球系膜區(qū)IgA呈顆粒狀或團(tuán)塊狀的沉積是該病的典型表現(xiàn)[8]。因此，IgAN確診必須進(jìn)行腎組織免疫熒光檢查。IgAN的病理類型表現(xiàn)豐富，可能表現(xiàn)為所有增生性腎小球腎炎的病理類型，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是不同程度的彌漫性腎小球系膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)增加。在腎小球毛細(xì)血管壁偶可見(jiàn)IgA沉積，常提示預(yù)后較差。IgG、IgM常伴隨著IgA沉積，IgA單獨(dú)沉積的活檢標(biāo)本在總的標(biāo)本中僅占15%[9]。補(bǔ)體C3沉積常見(jiàn)，它和IgA的沉積范圍一致。新月體腎炎是IgAN的一種特殊類型，屬于新月體腎炎Ⅱ型，臨床表現(xiàn)常為肉眼血尿伴腎功能損害，病理表現(xiàn)為新月體形成；新月體多形成時(shí)間不一，同一標(biāo)本可見(jiàn)細(xì)胞新月體、纖維新月體等同時(shí)存在，合并系膜增生性腎小球腎炎，伴或不伴節(jié)段性硬化[10]。同Ⅰ型、Ⅲ型新月體腎炎相比，IgAN引起的新月體更易消失，預(yù)后相對(duì)較好。IgAN電鏡表現(xiàn)為系膜和系膜旁大塊狀電子致密物的沉積，伴有腎小球系膜細(xì)胞增生及系膜基質(zhì)增加；電子致密物可由系膜區(qū)、副系膜區(qū)延續(xù)到毛細(xì)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞下或上皮下，同免疫熒光檢查所見(jiàn)沉積部位吻合[11]。IgAN在光鏡下的病理分級(jí)種類較多，最常用的有Lee等[12]分級(jí)和Haas[13]分級(jí)，但其對(duì)病變的分級(jí)和臨床表現(xiàn)、預(yù)后的相關(guān)性沒(méi)有得到公認(rèn)，尤其是早期患者同一分級(jí)預(yù)后差別較大。2004年，由國(guó)際IgA腎病協(xié)作組和腎臟病理協(xié)會(huì)提議，建立統(tǒng)一的IgAN臨床-病理分類，命名為Oxford 分類[14]；通過(guò)半定量的形式描述系膜細(xì)胞增生、內(nèi)皮細(xì)胞增生、節(jié)段性硬化或粘連及腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化4項(xiàng)影響預(yù)后的病理指標(biāo)，以增加指導(dǎo)臨床和預(yù)測(cè)預(yù)后的實(shí)用性[11]。針對(duì)該分級(jí)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化是預(yù)測(cè)IgAN預(yù)后的強(qiáng)力指標(biāo)，而伴毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生、系膜細(xì)胞增生、節(jié)段腎小球硬化或粘連增生性病變則傾向使用免疫抑制劑治療，但該觀點(diǎn)尚需更多前瞻性研究驗(yàn)證[15]。

2病理生理

IgAN病理生理機(jī)制的研究取得了一些進(jìn)展。遺傳因素、環(huán)境因素以及自身免疫反應(yīng)均在IgAN的發(fā)病中發(fā)揮著作用。在意大利北部、法國(guó)或美國(guó)東部等地區(qū)進(jìn)行的相關(guān)親戚的篩查發(fā)現(xiàn)，家族IgAN占所有IgAN的10%～15%[16]。IgAN患者一級(jí)親屬的患病率是普通人群的16.4倍，二級(jí)親屬的患病率是普通人群的2.4倍[17]。這些都提示遺傳因素參與了IgAN的發(fā)病，IgAN與遺傳易患性有關(guān)，是一種多基因病。Moldoveanu 等[18]最早在IgAN患者血清中發(fā)現(xiàn)了高水平的半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficient IgA1,Gd-IgA1)存在，并且血清Gd-IgA1升高也明顯呈家族聚集性，提示遺傳因素參與其中。Gd-IgA1具有抗原性，其與患者淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的多聚特異性IgG結(jié)合為循環(huán)IgG-Gd-IgA1免疫復(fù)合物，這是IgAN發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[19]。該復(fù)合物沉積于腎臟，尤其是系膜區(qū)，激發(fā)免疫炎癥反應(yīng)。免疫炎癥反應(yīng)對(duì)腎臟的損害直接反映在腎臟活檢的病理表現(xiàn)、患者的臨床表現(xiàn)以及患者最終的預(yù)后中。

3臨床表現(xiàn)

3.1反復(fù)的肉眼血尿曾有學(xué)者把IgAN稱之為“感染同步性血尿”，其多在感染后幾小時(shí)或1～2 d后出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)日不等。臨床上常把反復(fù)上呼吸道感染后出現(xiàn)肉眼血尿的患者考慮為IgAN，但事實(shí)上該類患者在所有IgAN患者中所占比例僅為12.3%[20]。反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿只是IgAN眾多臨床表現(xiàn)中的一類。除此之外，還可表現(xiàn)為無(wú)癥狀的尿檢異常、腎炎綜合征、腎病綜合征、急性腎衰竭、慢性腎衰竭等。各類臨床表現(xiàn)間也會(huì)隨著疾病進(jìn)展互相轉(zhuǎn)化，如反復(fù)多次肉眼血尿發(fā)作后可轉(zhuǎn)為持續(xù)的無(wú)癥狀性鏡下血尿，大量紅細(xì)胞堵塞腎小管后導(dǎo)致急性腎衰竭。所以，IgAN的臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，其診斷必須依靠活檢后腎組織的免疫病理。

3.2無(wú)癥狀的尿檢異常無(wú)癥狀的尿檢異常是IgAN最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，占整個(gè)IgAN的30%～40%[21]。單純鏡下血尿不伴蛋白尿更為常見(jiàn)，Hall等[21]研究發(fā)現(xiàn)，IgAN約占所有單獨(dú)鏡下血尿的50%。單純蛋白尿不伴鏡下血尿在IgAN中罕見(jiàn)。

3.3腎病綜合征以腎病綜合征為臨床表現(xiàn)的IgAN相對(duì)少見(jiàn)，其主要出現(xiàn)在兒童及青少年中。腎病綜合征范圍的蛋白尿可見(jiàn)于輕微的腎小球損傷，也可以見(jiàn)于較嚴(yán)重的腎小球硬化時(shí)，所以蛋白尿的多少也不能作為判斷IgAN嚴(yán)重程度的指標(biāo)。腎臟病理表現(xiàn)損傷輕微的腎病綜合征治療效果好，預(yù)后佳。

3.4急性腎損傷IgAN引起的急性腎損傷相對(duì)少見(jiàn)，與患者的發(fā)病年齡有關(guān)，年齡<15歲組為0.9%，15～64歲組為6.7%，>65歲組為26.8%[22]。IgAN出現(xiàn)急性腎損傷可能存在3種機(jī)制：①在原有病變基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性的嚴(yán)重免疫炎性損傷，導(dǎo)致新月體的形成，即新月體型IgAN；②大量腎小球源性的紅細(xì)胞直接堵塞腎小管，引發(fā)腎臟內(nèi)梗阻，導(dǎo)致急性腎小管壞死；③急性腎炎綜合征，通常血肌酐<400 μmol/L，病理表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎[23]。

3.5慢性腎衰竭該病呈慢性進(jìn)展，終點(diǎn)是ESRD。即使發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)輕微，仍有約20%的患者于10年內(nèi)進(jìn)入ESRD[6]。而該病呈隱匿起病，易導(dǎo)致診斷不及時(shí)，甚至已經(jīng)進(jìn)入到慢性腎衰竭時(shí)才開(kāi)始診治，早期篩查、早期診治可能更有利于防控，減少ESRD患者數(shù)量。

4治療

關(guān)于IgAN發(fā)病機(jī)制的研究較多，但治療上仍無(wú)法從根本上阻止IgA沉積或?qū)gA移出系膜區(qū)，所以目前治療的靶點(diǎn)在發(fā)病機(jī)制下游，即減輕免疫炎癥反應(yīng)、減少尿蛋白和控制血壓。美國(guó)腎臟病基金會(huì)管理下的改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO)[19]以及腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議在各自角度推出了指南，兩者均強(qiáng)調(diào)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑來(lái)控制血壓和減少尿蛋白，尿蛋白>1 g/24 h時(shí)，收縮壓控制目標(biāo)是125 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，尿蛋白<1 g/24 h時(shí)，收縮壓控制目標(biāo)是130 mmHg以下[24]。若血壓達(dá)標(biāo)3～6個(gè)月后，尿蛋白仍>1 g/24 h并且估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration，eGFR)>50 mL/(min·1.73 m2)，KDIGO指南推薦使用魚油及糖皮質(zhì)激素治療6個(gè)月[25]。強(qiáng)化免疫抑制治療(糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤)可用于新月體腎炎伴腎功能快速下降的患者。新月體形成較少并且腎功能穩(wěn)定的患者應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療。KDIGO指南不推薦霉酚酸酯和抗血小板治療；扁桃體切除術(shù)在日本醫(yī)學(xué)界受到推崇，但目前仍缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)，KDIGO指南未推薦[25]。eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)的患者是進(jìn)展為ESRD的高危人群，需給予一些治療來(lái)延緩腎功能的丟失，如小心使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，這需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，也有可能導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化。進(jìn)入ESRD的患者可選擇腎移植。盡管IgA經(jīng)常再次沉積于腎小球，甚至部分患者于移植后數(shù)周即出現(xiàn)，但大部分患者無(wú)臨床表現(xiàn)。兒童移植后復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于成年人，尤其是移植前表現(xiàn)為新月體腎炎伴腎功能快速下降的患者[26]。

5小結(jié)

IgAN是一類高發(fā)病率的腎小球疾病，是ESRD最重要的病因之一。IgAN與遺傳因素相關(guān)，是一種多基因病，起病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是患者體內(nèi)的Gd-IgA1和IgG形成循環(huán)免疫復(fù)合物，這也證明了IgAN本質(zhì)上是一類自身免疫性疾病。該復(fù)合物沉積于系膜區(qū)后，引起各種損害機(jī)制。IgAN的另一特性是臨床表現(xiàn)和病理表現(xiàn)的多元化。隨著對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，IgAN新的更佳治療靶點(diǎn)的出現(xiàn)(如阻止IgG-Gd-IgA1循環(huán)免疫復(fù)合物沉積或?qū)⒁殉练e的IgA移出系膜區(qū)等)，將為IgAN的治療帶來(lái)革命性的變化。

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著錄參考文獻(xiàn)可以反映論文作者的科學(xué)態(tài)度和論文具有真實(shí)、廣泛的科學(xué)依據(jù)，也反映出該論文的起點(diǎn)和深度；可以把論文作者的成果與前人的成果區(qū)別開(kāi)來(lái)；可以起到情報(bào)檢索與文獻(xiàn)計(jì)量研究作用；可以節(jié)省論文篇幅。

摘要：IgA腎病(IgAN)是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病。IgAN并非良性疾病，20%～30%的患者10～20年后進(jìn)展至終末期腎臟疾病。IgAN患者體內(nèi)高水平的半乳糖缺乏的IgA1(Gd-IgA1)水平、特異性的IgG與Gd-IgA1結(jié)合并沉積于系膜區(qū)、觸發(fā)免疫炎癥反應(yīng)攻擊腎臟是IgAN發(fā)病的3個(gè)步驟。IgAN病理類型及臨床表現(xiàn)多樣。目前無(wú)特異性的治療藥物，臨床治療目標(biāo)是通過(guò)降低尿蛋白、控制血壓、抑制免疫反應(yīng)等措施減輕腎組織進(jìn)一步損傷，延緩疾病進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：IgA腎??；發(fā)病機(jī)制；治療

Pathogenesis and Treatment Progress of IgA NephropathyWANGLi，WANGShao-qing.(DepartmentofNephrology，theFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege，Chengdu610500，China)

Abstract:Immunoglobulin A nephropathy(IgAN) is the most common primary glomerular disease.IgAN is not benign.20%-30% of them develops into end-stage renal disease in 10-20 years.IgAN patients having high level of intrinsic galactose deficient IgA1,specific IgG binding with Gd-IgA1 and depositing in the mesangial area,triggering the inflammatory immune response against the kidney are three steps of the pathogenesis of IgAN.IgAN has many pathological types and clinical manifestations,however there is no specific treatment for the time being,and the clinical goal is to reduce urinary protein,control blood pressure,suppress the immune response,and so on,so as to reduce renal damage and delay the progression.

Key words:IgA nephropathy; Pathogenesis; Treatment

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收稿日期：2014-09-25修回日期：2015-02-14編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：成都醫(yī)學(xué)院課題(CYFY12DL-004)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.009

中圖分類號(hào)：R692

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A