魏婷婷(綜述)，張衛(wèi)平(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學研究生學院，烏魯木齊 830054； 2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科，烏魯木齊 830054)

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IL-4和IL-13基因多態(tài)性與維吾爾族兒童哮喘的關聯(lián)研究進展

魏婷婷1△(綜述)，張衛(wèi)平2※(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學研究生學院，烏魯木齊 830054； 2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科，烏魯木齊 830054)

摘要：哮喘是常見的呼吸道慢性非特異性炎癥，是由遺傳和環(huán)境因素共同作用的多基因遺傳病，白細胞介素(IL)4和IL-13是過敏性炎癥的重要介質(zhì)，在支氣管哮喘的發(fā)病機制中起重要作用，IL-4和IL-13基因可能是哮喘的候選易患基因之一。研究IL-4和IL-13基因多態(tài)性與兒童哮喘的相關性，可揭示其影響哮喘發(fā)病的具體途徑和環(huán)節(jié)，確定哮喘易患個體，盡早進行預防和干預；確定遺傳因素對藥物作用的影響和不同個體對藥物反應的差異，為臨床合理用藥、基因治療提供理論依據(jù)。

關鍵詞：兒童哮喘；白細胞介素；基因多態(tài)性

兒童哮喘是一種以氣道高反應性為特征、嚴重影響兒童健康的氣道慢性炎性疾病，其發(fā)病不僅受環(huán)境因素的影響，而且與多個基因有關，還可能具有家族聚集性和種族地域差異[1]。哮喘的主要免疫學特征是輔助性T細胞(helper T cells，Th)2異常增高所致Th1/Th2平衡紊亂，白細胞介素(interleukin，IL)4和IL-13主要由Th2細胞分泌，抑制其基因轉(zhuǎn)錄及其蛋白質(zhì)合成將成為治療兒童哮喘的新方法。故研究IL-4和IL-13基因多態(tài)性與維吾爾族兒童哮喘的相關性，可為其基因治療提供依據(jù)。哮喘患者IL基因多態(tài)性已成為國內(nèi)外許多學者的研究熱點，各國對IL-4和IL-13基因多態(tài)性的研究結果不盡相同?，F(xiàn)就IL-4和IL-13的基因多態(tài)性與哮喘的相關性予以綜述。

1IL-4基因多態(tài)性與過敏性哮喘相關性

IL-4是過敏性炎癥發(fā)生中的關鍵細胞因子。IL-4在哮喘中有重要的介導促炎功能，包括免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E同種型開關的感應、血管細胞黏附分子1的表達、促進嗜酸粒細胞跨內(nèi)皮移動、黏液分泌及Th2型淋巴細胞的分化，從而導致細胞因子釋放[2]。已有大量研究闡明，在不同種族中存在哮喘易患基因和單核苷酸突變，在編碼區(qū)及非編碼區(qū)有單核苷酸突變的IL-4基因被認為是哮喘的一個易患基因[3]。人IL-4基因位于染色體5q31~q33區(qū)域，此區(qū)域和哮喘或者相關表現(xiàn)(如氣道高反應性)有關[4]。IL-4有多個單核苷酸突變，目前研究較多的為IL-4基因啟動子區(qū)-33 bp和-590位點。Rosenwasser和Borish[4]首次發(fā)現(xiàn)IL-4基因啟動子區(qū)-589位點存在C→T的突變，該研究表明，IL-4基因啟動子區(qū)該突變增加了轉(zhuǎn)錄因子的綁定功能,并與血清總IgE水平顯著相關。Burchard等[5]研究發(fā)現(xiàn)，IL-4基因-589位點突變(即TT)與美國白人第1秒用力呼氣量有強相關性，而在黑人中未發(fā)現(xiàn)此相關性，但未發(fā)現(xiàn)該突變與血漿總IgE水平有相關性。Sandford等[6]研究發(fā)現(xiàn)，重度哮喘患者組中IL-4 基因-589T的等位基因頻率較輕、中度和非哮喘患者組明顯增高，提示IL-4基因-589T與哮喘發(fā)病的嚴重程度有關。Liu等[7]進行薈萃分析結果表明，IL-4基因-589C/T多態(tài)性在白種人和過敏性哮喘中與哮喘易患性有關。Nie等[8]對7345例哮喘患者及7819例對照組進行薈萃分析結果表明，IL-4基因-589 C/T多態(tài)性在整個研究人群中是哮喘的危險因素,攜帶T等位基因的個體可能比CC純合子個體患哮喘的風險增加26%；種族的亞組分析表明，在非裔美國人中，IL-4基因-589 C/T多態(tài)性與哮喘易患性無顯著關聯(lián)性，但增加亞洲人和白種人患哮喘的風險率。王修海等[9]研究顯示，IL-4基因+33位點TT及CT基因型哮喘患病率比CC基因型高，同時TT基因型的血清總IgE水平較CT基因型水平高，CC基因型血清總IgE水平最低，表明IL-4基因啟動子區(qū)+33多態(tài)性與哮喘的易患性和血清總IgE水平有相關性。Liu等[10]對2012年8月以前發(fā)表的相關文章進行薈萃分析得出，IL-4基因啟動子區(qū)-33C/T多態(tài)性與發(fā)生哮喘的風險有關聯(lián)性。同時，一些研究表明，IL-4基因多態(tài)性與哮喘易患性無相關，王雯和哈木拉提·吳莆爾[11]對新疆維吾爾族人群研究證實，IL-4基因-589位點基因多態(tài)性與哮喘無相關性，但可能與哮喘的嚴重程度相關；張嘉琳等[12]的研究證明，IL-4基因-589位點基因多態(tài)性與哮喘的發(fā)病及臨床表型無相關性，且不影響IL-4分泌上調(diào)的程度，這提示IL-4基因啟動子區(qū)多態(tài)性可能與我國兒童的哮喘易患性及嚴重性并不相關；Micheal等[13]對巴基斯坦人群的研究表明，在哮喘組和健康組之間IL-4基因C-33T位點在基因型及等位基因頻率上差異無統(tǒng)計學意義。

2IL-13基因多態(tài)性與過敏性哮喘的相關性

IL-13基因與IL-4基因密切相關，并且據(jù)報道IL-13蛋白與IL-4蛋白的氨基酸序列有30%一致性,其作用與IL-4有部分重疊[14]。Cui等[15]檢索近年IL-13基因+2044G→A多態(tài)性相關文獻進行薈萃分析得出，IL-13基因+2044G→A多態(tài)性與白種人哮喘發(fā)病風險有相關性，但與亞洲人發(fā)病風險無關；進一步分析發(fā)現(xiàn)，此位點與兒童哮喘發(fā)病風險無顯著相關性。但Yang等[16]檢索近年IL-13基因+2044G→A多態(tài)性相關文獻進行薈萃分析得出，攜帶IL-13基因+2044A等位基因比GG型純合子哮喘發(fā)病風險高40%，該位點多態(tài)性與亞洲人哮喘發(fā)病風險相關，但與白種人哮喘發(fā)病風險無相關性。Nie等[17]通過薈萃分析得出，IL-13基因+2044G→A多態(tài)性與白種人和亞洲人哮喘發(fā)病風險均相關，但與非裔美國人哮喘發(fā)病風險無相關性，表明目前對IL-13基因+2044G→A多態(tài)性與哮喘的相關性仍存在爭議。我國近年也有相關報道，丁寶棟等[18]對濰坊地區(qū)漢族兒童IL-13基因+2044G→A多態(tài)性進行研究，結果顯示，哮喘組IL-13基因+2044AA基因型頻率和A等位基因頻率明顯高于對照組，攜帶GA型基因兒童哮喘發(fā)病風險比攜帶GG型基因者高3.51倍；攜帶AA型基因兒童哮喘風險比攜帶GG型基因者高3.84倍；攜帶A等位基因的兒童發(fā)生哮喘的風險較攜帶G等位基因個體顯著高2.51倍，推測A等位基因可能是其易患基因。Yang等[16]薈萃分析還得出，攜帶IL-13基因-1112T等位基因比CC型純合子哮喘發(fā)病風險高38.9%，該位點多態(tài)性與白種人哮喘發(fā)病風險相關，但與亞洲哮喘發(fā)病風險無相關性。Nie等[17]通過薈萃分析還發(fā)現(xiàn)，IL-13基因-1112C/T多態(tài)性與白種人哮喘發(fā)病風險相關，但與亞洲和非裔美國人哮喘發(fā)病風險均無相關性。王修海等[9]研究顯示，IL-13基因+1923位點CT、TT基因型比攜帶CC基因型哮喘的總IgE水平要高，表明+1923T突變可能與血漿IgE水平增高有關，與哮喘易患性有關。濮海平等[19]研究結果顯示，IL-13基因+1923位點T等位基因攜帶者患哮喘危險性較非攜帶者高約2倍，說明攜帶T等位基因患兒具有哮喘易患性。Liu等[20]檢索近年發(fā)表的關于IL-13基因+1923C→T多態(tài)性的文獻薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IL-13 基因+1923C/T多態(tài)性與哮喘易患性在共顯型群體內(nèi)有顯著相關性，進一步分種族分析發(fā)現(xiàn)，在亞洲人和白種人中，此位點多態(tài)性與患哮喘風險顯著相關，總之，IL-13 +1923 C→T多態(tài)性是哮喘的一個風險因素。

3小結

IL-4和IL-13基因多態(tài)性與過敏性哮喘有一定相關性，且目前一些研究已表明，IL-4和IL-13基因多態(tài)性與哮喘的相關性可能存在種族差異。通過對其研究可揭示IL-4和IL-13 在新疆維吾爾族兒童中影響哮喘發(fā)病的具體途徑和環(huán)節(jié)，為開展兒童哮喘的個體化治療提供依據(jù)；通過研究還可揭示IL-4和IL-13基因哪種突變型在維吾爾族兒童中影響哮喘發(fā)病，為基因轉(zhuǎn)錄阻斷劑的研究提供方向。

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Research Progress of the Relevance of Interleukin 4 and Interleukin 13 Gene Polymorphism with the Uighur Children Asthma

WEITing-ting1，ZHANGWei-ping2.

(1.XinjiangMedicalUniversityGraduateSchool，Urumqi830054，China； 2.DepartmentofPediatrics，theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830054，China)

Abstract：Asthma is a common chronic respiratory illness.Interleukin 4 and interleukin 13 are important medium of allergic inflammation， playing an important role in the pathogenesis of bronchial asthma.IL-4 and IL-13 genes could be one of the susceptibility gene candidates of asthma.Study of the correlation between IL-4 and IL-13 gene polymorphism and childhood asthma，can reveal the specific ways and links of IL-4 and IL-13 genes affecting asthma pathogenesis，figure out the susceptible individuals to prevent and intervene as early as possible,and determine the genetic influence on drugs and different responses to drugs of different individuals，and provide theoretical basis for rational drug use and gene therapy in clinical.

Key words：Childhood asthma； Interleukin； Gene polymorphism

收稿日期：2014-10-27修回日期：2014-11-23編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.011

中圖分類號：R256.12

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1180-03