1 162例/次丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測與影響因素分析

李 丹，韓靜靜，顧 劍，吳 杰，宋金春，李榮凌

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院1.藥學(xué)部;2.醫(yī)院感染管理辦公室;3.檢驗(yàn)科，湖北武漢 430060)

丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA)是臨床上常用的一線廣譜抗癲癇藥，適用于各型癲癇，對全身性癲癇的失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和強(qiáng)直陣攣發(fā)作有效，對單純部分性發(fā)作和復(fù)雜性部分發(fā)作也有一定療效［1］。但該藥治療窗較窄，個(gè)體吸收代謝差異較大，血藥濃度易受藥物相互作用的影響，

臨床給藥劑量難以把握，因此需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測來保證用藥的安全性和有效性［2］。本文通過對我院1 162例/次癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度進(jìn)行回顧性分析，探討患者的性別、年齡以及合并用藥等因素與血藥濃度的關(guān)系，為臨床上該藥的合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 儀器與試劑 藥物濃度采用酶擴(kuò)增均相免疫分析法(EMIT)測定，儀器為德國西門子viva－E全自動(dòng)藥物檢測分析儀，VPA檢測試劑盒、質(zhì)控試劑盒以及定標(biāo)液來源于德國西門子醫(yī)學(xué)診斷試劑公司。

1.2 一般資料 采用回顧性調(diào)查方法，搜集2011年10月—2014年2月我院診斷為癲癇的住院和門診患者，共1 162例，男735例，女427例，患者的年齡范圍為0.75～92歲。

1.3 血樣的采集及測定 患者一般口服VPA給藥，每日按15 mg·kg－1體重給藥，分3次服用，劑型為片劑。對于口服患者，需服用VPA 1周以上，測其穩(wěn)態(tài)血藥濃度(至少5～7個(gè)t1/2)。采集清晨空腹靜脈血(服藥前)2 mL，分離血清。

1.4 血藥濃度的判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)文獻(xiàn)［3－4］以及我院的參考標(biāo)準(zhǔn)，VPA的有效藥物濃度(治療窗)為50～100 mg·L－1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。血藥濃度結(jié)果采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。各種影響因素分析為卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的總體情況 監(jiān)測的1162例/次中，588 例/次(50.60%)位于 50 ～ 100 mg·L－1，359例/次(30.90%)＜50 mg·L－1，215 例/次(18.50%)＞ 100 mg·L－1。男性患者在治療窗范圍內(nèi)的為364例/次，比例為49.52%。女性患者在治療窗范圍內(nèi)的為224例/次，比例為52.46%。由此可見，服用VPA患者血液濃度在治療窗范圍中的比例不高，只有50.60%的比例，這與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致［5－7］。

2.2 VPA血藥濃度與年齡的關(guān)系 患者體內(nèi)VPA血藥濃度與年齡的相關(guān)性見表1。不同年齡段患者VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果平均數(shù)見表2。統(tǒng)計(jì)分析表明，VPA血藥濃度與年齡相關(guān)(P＜0.05)。通過比較各個(gè)年齡段的均數(shù)，0～18歲患者的VPA血藥濃度高于成年(19～60歲)和老年患者(＞60歲)。

2.3 VPA血藥濃度與性別的關(guān)系 不同年齡段患者VPA血藥濃度與性別的相關(guān)性見表3。統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)VPA血藥濃度與性別相關(guān)(P＜0.05)。

2.4 VPA血藥濃度與合并用藥的關(guān)系 聯(lián)合用藥與單用VPA的平均血藥濃度及相關(guān)性見表4。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果提示，患者是否合并用藥與VPA的血藥濃度相關(guān)(表4)?；颊邌斡肰PA的平均血藥濃度高于合用卡馬西平的患者，而低于合用碳酸鋰的患者。

表1 患者體內(nèi)VPA的血藥濃度與年齡因素的相關(guān)性

3 討論

3.1 年齡和性別對VPA血藥濃度的影響 通過對不同年齡段患者VPA血藥濃度在不同濃度范圍內(nèi)的比例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，發(fā)現(xiàn)未成年人(0～18歲)的平均血藥濃度較中青年患者(19～60歲)及老年患者(＞60歲)的平均血藥濃度偏高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，因此應(yīng)更加重視和加強(qiáng)少年兒童癲癇患者的血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行調(diào)整給藥劑量。不同性別的患者VPA的平均血藥濃度，在不同年齡段存在差異。其中，18歲以上的女性患者VPA平均血藥濃度高于男性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。我國的成年男性患者抽煙，飲酒等不良的生活習(xí)慣誘導(dǎo)了其體內(nèi)代謝酶的活性，從而加速了藥物的清除。

表2 不同年齡段患者VPA血藥濃度的監(jiān)測結(jié)果值

表3 患者體內(nèi)VPA的血藥濃度與性別因素的相關(guān)性

表4 患者體內(nèi)VPA的血藥濃度與合并用藥因素的關(guān)聯(lián)性分析

3.2 合并用藥對VPA血藥濃度的影響 本研究收集的病例神經(jīng)內(nèi)、外科和精神科統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示合并用藥組與單用VPA組之間存在顯著差異(P＜0.05)。數(shù)據(jù)分析表明合用碳酸鋰的病人的VPA濃度相對偏高，且VPA＞100 mg·L－1的患者比例為38.71%，這提示臨床醫(yī)生尤其要關(guān)注精神科同時(shí)合用VPA和碳酸鋰的病人，注意VPA血藥濃度監(jiān)測，以確?；颊哂盟幇踩？R西平作為抗癲癇的首選藥物，其對肝藥酶存在誘導(dǎo)作用［8］，本研究中合用卡馬西平的患者體內(nèi)VPA的血藥濃度顯著低于單用VPA的患者，且VPA＜50 mg·L－1的患者比例為44.29%。研究表明，一些具有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥如苯妥英鈉［9］，苯巴比妥，普里酮(去氧苯巴比妥)和卡馬西平可以增加VPA的清除。VPA對肝藥酶無誘導(dǎo)作用，但其作為肝藥酶的抑制劑，也可能導(dǎo)致苯妥英，地西泮，華法林，阿米替林和氯丙嗪的濃度升高［10］。

日本學(xué)者［11］研究表明:碳青霉烯類抗生素(美羅培南、亞胺培南等)會(huì)降低VPA在血清中的藥物濃度。主要是因?yàn)樵擃惪股赜绊懥薞PA在小腸的吸收，肝臟中的葡萄糖醛酸化，血液中的處置以及腎臟中的排泄過程。

3.3 飲食因素 有文獻(xiàn)研究顯示［12］:在給予大豆提取物后大鼠體內(nèi)UDP－葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)水平有所升高，從而增加了VPA的體內(nèi)結(jié)合而排出。該研究結(jié)果提示:含豆類食物的大量攝入可能會(huì)降低人體內(nèi)VPA的藥物濃度。

3.4 監(jiān)測方法的影響 目前對于VPA監(jiān)測的常用方法有高效液相色譜法、液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)、氣相色譜法、高效毛細(xì)管電泳法和標(biāo)記免疫分析法等［13］。而普遍采用的治療藥物監(jiān)測方法是免疫分析法，根據(jù)標(biāo)記物性質(zhì)不同，可分為放射免疫法、酶免疫法和熒光免疫法。實(shí)際應(yīng)用中以熒光偏振免疫法和均相酶放大免疫法(EMIT)應(yīng)用較為廣泛，其操作簡便，靈敏度高，獲取結(jié)果時(shí)間較短，已成為臨床用于評判療效的重要依據(jù)［14－15］。

最后，由于醫(yī)患關(guān)系的緊張，且VPA的個(gè)體差異較大，導(dǎo)致目前很多醫(yī)生為首次服用VPA的患者制定臨床給藥方案時(shí)，都從低劑量開始，避免發(fā)生不良反應(yīng)而導(dǎo)致必要的醫(yī)患糾紛。

3.5 小結(jié)

本文通過對本院1 162例/次患者的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合影響VPA血藥濃度的因素，發(fā)現(xiàn)其與性別，年齡以及合并用藥情況相關(guān)。最后結(jié)合文獻(xiàn)，從性別、年齡，合并用藥，患者飲食因素，個(gè)體差異以及監(jiān)測方法等方面探討了可能影響VPA血藥濃度的因素，為臨床上合理用藥和制定個(gè)體化給藥方案提供參考依據(jù)。

［1］Chadwick DW.Concentration－effect relationships of valproic acid［J］.Clin Pharmacokinet，1985，10(2):155 －163.

［2］彭 燕，吳 玥，宋金春.抗癲癇藥物丙戊酸鈉臨床應(yīng)用監(jiān)護(hù)體會(huì)［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(2):334 －336.

［3］Chu XM，Zhang LF，Wang GJ，et al.Influence of UDP － glucuronosyltransferase polymorphisms on valproic acid pharmacokinetics in Chinese epilepsy patients［J］.Eur J Clin Pharmacol，2012，68(10):1395－1401.

［4］陳 剛.治療藥物監(jiān)測理論與實(shí)踐［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，1988:385－409.

［5］徐金中，吳宏衛(wèi)，李妙海.1037例使用抗癲癇藥患者的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析［J］.中國藥房，2013，24(30):2838 －2840.

［6］龔志成，馬虹英.丙戊酸類藥物592例監(jiān)測結(jié)果分析［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(4):515 －516.

［7］李烈權(quán).丙戊酸鈉治療癲癇的血藥濃度監(jiān)測與分析［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29(8):631 －632.

［8］曹 勝，劉 俊.89例/次卡馬西平血藥濃度監(jiān)測及影響因素分析［J］.藥學(xué)與臨床研究，2013，21(1):78 －80.

［9］方淑賢，劉 東，苑力娜，等.苯妥英鈉對丙戊酸鈉藥動(dòng)學(xué)的影響［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2001，21(11):658 －660.

［10］Stephen L.Drug treatment of epilepsy in elderly people:focus on valproic acid［J］.Drugs Aging，2003，20(2):141 －152.

［11］Park MK，Lim KS，Kim TE，et al.Reduced valproic acid serum concentrations due to drug interactions with carbapenem antibiotics:overview of 6 cases［J］.Ther Drug Monit，2012，34(5):599 －603.

［12］Marahatta A，Bhandary B，Jeong SK，et al.Soybean greatly reduces valproic acid plasma concentrations:A food－drug interaction study［J］.Sci Rep，2014，4:4362.

［13］毛桂福.丙戊酸體內(nèi)分析方法研究進(jìn)展［J］.中國藥房，2012，23(46):4393－4395.

［14］李美珠，陳棪焜.均相酶增強(qiáng)免疫法監(jiān)測丙戊酸濃度及臨床應(yīng)用［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2011，8(24):2959 －2960.

［15］印曉星.治療藥物監(jiān)測［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2011:24－25.