楊進(jìn)寶綜述 李小毅商中華審校

1山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，太原030001

2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京100730

3山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，太原030001

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺癌，占甲狀腺惡性腫瘤的70%[1]，患者的10 年生存率大于 90%[2]；但是，仍有一部分PTC患者預(yù)后較差，這可能與PTC的亞型有關(guān)。除了最多見的經(jīng)典型甲狀腺乳頭狀癌（classical papillary thyroid carcinoma，CPTC）外，PTC尚有15個(gè)亞型（2004年世界衛(wèi)生組織“甲狀腺和甲狀腺旁腺病理及遺傳學(xué)分類”）[3]，其中微小乳頭狀癌根據(jù)腫瘤大小定義，其余亞型均為單獨(dú)病理亞型，按其侵襲性大致分為高危、低危兩大組。高危組主要包括實(shí)體亞型、高細(xì)胞亞型、彌漫硬化型、柱狀細(xì)胞型、乳頭狀癌伴鱗狀細(xì)胞癌或黏液表皮癌、乳頭狀癌伴局灶島狀成分、混合乳頭狀癌伴髓樣癌、乳頭癌伴梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞，以及近年新定義的兩個(gè)亞型（甲狀腺乳頭狀癌伴釘狀突起特征、甲狀腺乳頭狀癌伴有微乳頭結(jié)構(gòu)）[4-11]。低危組主要包括濾泡亞型、嗜酸細(xì)胞亞型、篩狀癌、大濾泡亞型、透明細(xì)胞亞型、乳頭狀癌伴筋膜炎間質(zhì)[12-19]。雖然目前國(guó)內(nèi)診斷為PTC的患者數(shù)迅速增加，但是，無(wú)論是臨床醫(yī)生還是病理醫(yī)生，對(duì)PTC亞型的認(rèn)識(shí)都仍有不足，易出現(xiàn)誤診及治療不當(dāng)?shù)惹闆r。本文主要闡述PTC除CPTC外的各亞型的臨床病理特點(diǎn)及治療策略，以期為臨床醫(yī)生選擇合理的治療方案提供幫助。

1 較常見的PTCPTC亞型分類及特點(diǎn)

1.1 濾泡亞型

除微小乳頭狀癌外，濾泡亞型（follicular variant of papillary thyroid carcinoma，F(xiàn)VPTC）是 PTC中最常見的亞型，占全部PTC的20%～30%；其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：病變內(nèi)有超過(guò)50%的濾泡結(jié)構(gòu)，無(wú)良好分化的乳頭結(jié)構(gòu)，具有PTC典型的細(xì)胞核特征[6]。這類亞型容易與濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）或?yàn)V泡腺瘤相混淆，檢測(cè)人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物（HBME-1）和結(jié)合轉(zhuǎn)化激活因子（CITED-1）有助于區(qū)分FVPTC和濾泡腺瘤[1]。

Yu等[19]比較21 796例CPTC、10 740例FVPTC、3958例FTC患者的臨床病理特征，發(fā)現(xiàn)FVPTC腫瘤大于CPTC而小于FTC（2.6 cm∶2.8 cm∶3.7 cm，P＞0.05），其腺體外侵犯發(fā)生率少于CPTC而多于FTC（25%∶15%∶9%，p＜0.0001）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于 CPTC而高于 FTC（34%∶16%∶2%，p＜0.0001）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率多于CPTC而少于FTC（1%∶2%∶4%，p＜0.0001），CPTC患者10年、15年生存率分別是：93%、89%，其10年、15年疾病相關(guān)生存率分別是：97%、96%；FVPTC患者10年、15年生存率分別是：93%、89%，其10年、15年疾病相關(guān)生存率分別是：98%、97%；FTC患者10年、15年生存率分別是：87%、79%，其10年、15年疾病相關(guān)生存率分別是：94%、92%。由此可見，F(xiàn)VPTC和CPTC的病程發(fā)展相似但較FTC好，其生物學(xué)行為介于CPTC和FTC之間。

目前研究比較明確的是，F(xiàn)VPTC可進(jìn)一步被分為包膜型與非包膜型，包膜型的生物學(xué)行為可能與FTC相似，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，約為5%，無(wú)Braf基因突變，Ras基因突變率可以達(dá)到36%；而非包膜型可能與CPTC相似，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，可達(dá)65%，Braf突變率約為26%，而只有10%的患者發(fā)生Ras基因突變[20-21]。進(jìn)一步的研究表明，非包膜型FVPTC可被分為彌漫型和浸潤(rùn)型兩個(gè)亞型，彌漫型較CPTC和FVPTC的其他類型更具有侵襲性[22]。亦有研究認(rèn)為其臨床生物學(xué)行為可能與CPTC相類似[23]。

總體上，F(xiàn)VPTC與CPTC患者的預(yù)后相似。雖然其中的包膜亞型生物學(xué)行為可能與FTC相似，但因其仍可能有淋巴轉(zhuǎn)移，因此，對(duì)于包膜型FVPTC，也應(yīng)按PTC的治療方案處理，對(duì)于非包膜型中的彌漫型FVPTC，因其可能更具有侵襲性，故應(yīng)采取更為積極的治療策略，包括內(nèi)分泌治療、甲狀腺全切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)、術(shù)后131I治療[24]。

1.2 實(shí)體亞型

實(shí)體亞型（solid variant of papillary thyroid carcinoma，SVPTC）占全部PTC的12%～16%[11]，這個(gè)亞型主要是由實(shí)體、片狀排列的腫瘤細(xì)胞組成，伴有PTC典型的核特征[1]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：病變內(nèi)實(shí)體成分大于50%，腫瘤細(xì)胞呈島狀、梁狀生長(zhǎng)，但也有研究認(rèn)為實(shí)體成分大于70%才能診斷為SVPTC[6，25]。SVPTC 易與未分化癌相混淆，其主要鑒別要點(diǎn)是：SVPTC有PTC典型的細(xì)胞核特性、有絲分裂活躍，但不發(fā)生腫瘤壞死[6]。

成年和兒童SVPTC患者的臨床病理特點(diǎn)不同。在成年患者中，SVPTC占全部PTC患者的1%～3%[6]，女性患者多見，男女發(fā)病比為1∶9，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為57%～83%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為17%～21%。但是有放射線接觸史的兒童患者情況不同：在暴露于切爾諾貝利核事件的PTC兒童患者中，SVPTC發(fā)生率高達(dá)37%，其發(fā)病無(wú)性別差異；典型的臨床表現(xiàn)是單發(fā)的甲狀腺結(jié)節(jié)，直徑通常＜2 cm，85%的患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。切爾諾貝利核事件后發(fā)生的成人和兒童實(shí)體亞型SVPTC，大體上表現(xiàn)為白色的質(zhì)硬結(jié)節(jié)，多無(wú)包膜，可見腫瘤擴(kuò)散到周圍的甲狀腺實(shí)質(zhì)[11]。

學(xué)者們對(duì)SVPTC患者的預(yù)后仍有爭(zhēng)議。Mizukami等[11]研究30例SVPTC患者發(fā)現(xiàn)，其10年生存率僅為72%。Nikiforov等[25]對(duì)20例SVPTC患者（16例成人和4例兒童）的研究發(fā)現(xiàn)，2例患者（10%）腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例患者（10%）死亡，3例患者（15%）局部復(fù)發(fā)，10年生存率為90%，而20例CPTC患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡，2例患者（15%）局部復(fù)發(fā)；因此，SVPTC較CPTC更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且患者預(yù)后稍差。Chang等[26]對(duì)14例成人SVPTC患者的研究發(fā)現(xiàn)，7例患者（50%）有腺外侵犯，5例患者（35.7%）有中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例患者（7.1%）有一側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，他們認(rèn)為SVPTC和CPTC患者的預(yù)后沒有差別。另外，SVPTC患者預(yù)后可能和年齡增長(zhǎng)、病情潛伏期長(zhǎng)等因素有關(guān)。LiVolsi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在切爾諾貝利核事件后第1個(gè)十年和第2個(gè)十年中，隨著年齡的增長(zhǎng)和較長(zhǎng)的潛伏期，SVPTC發(fā)生率由24%降到6%；第2個(gè)十年的SVPTC包膜型發(fā)生率與第1個(gè)十年相比，由7.4%增加到了30.1%，其腺外侵犯發(fā)生率由61%下降到16%，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率由64%下降到28%。

有放射線接觸史的兒童中有79%的患者出現(xiàn)RET/PTC3基因重排，而無(wú)放射線接觸史的兒童則無(wú)RET/PTC3重組，這種現(xiàn)象可能與接觸高輻射劑量有關(guān)，因此，這個(gè)特征有助于SVPTC與其他亞型相鑒別[28]。

目前，多數(shù)研究者認(rèn)為SVPTC較CPTC更具有侵襲性，因此，治療上應(yīng)采取甲狀腺全切、淋巴結(jié)清掃及131I治療等更為積極的策略[11]。

1.3 高細(xì)胞亞型

高細(xì)胞亞型（tall cell variant，TCV）占全部PTC的3%～12%[11],其診斷標(biāo)準(zhǔn)在細(xì)胞高度和高細(xì)胞的比例上存在爭(zhēng)議。通常認(rèn)為，細(xì)胞高度是寬度的2～3倍、高細(xì)胞成分至少達(dá)30%才可以診斷為TCV[11]。這類腫瘤有豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)及與CPTC相似的細(xì)胞核、更多的核溝和核假包涵體，常伴有大量壞死、核分裂[3]。

Morris等[29]對(duì)2522例CPTC和278例TCV患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)：TCV較CPTC患者的年齡更大（54.3歲∶46.3歲，p＜0.0001），大于45歲的TCV患者明顯多于CPTC（69.8%∶50.1%，p＜0.0001），且TCV患者更易出現(xiàn)腺外侵犯（53.6%∶30.2%，p＜0.0001），其5年疾病特異性生存率更低（81.9%∶97.8%，p＜0.0001）。因此，TCV更具有侵襲性。Leung等[30]的研究也有類似的發(fā)現(xiàn)，TCV患者中Ⅲ～Ⅳ期的病例比例更高（74.3%∶31.3%，P＝0.009），10年局部無(wú)復(fù)發(fā)率（78.6%∶88.8%，P＝0.017）、區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)率（53%∶85.9%，P＝0.0001）、無(wú)轉(zhuǎn)移的生存率（35.7%∶92.1%，P＝0.0001）、10年疾病特異性生存率（48.2%∶93.4%，P＝0.0001）均較CPTC患者差。盡管多數(shù)研究認(rèn)為病變內(nèi)高細(xì)胞成分達(dá)到30%才能診斷為TCV，但是Beninato等[31]和Oh等[32]的研究表明，當(dāng)高細(xì)胞成分＞10%時(shí)，患者即有較CPTC更高的腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Braf基因突變率。

TCV的Ki-67增殖指數(shù)高，粘連蛋白Muc1和Ⅳ型膠原蛋白酶（typeⅣ collagenase）表達(dá)、Braf基因突變率均高于CPTC，這或許和TCV的高侵襲性有關(guān)系[33-34]。

由于TCV有高侵襲性，因此，治療上應(yīng)該采取積極的策略，盡管對(duì)于術(shù)后放射性碘治療是有爭(zhēng)議，但是術(shù)后放射性碘治療仍被推薦，吸收131I的病例有生存益處，對(duì)復(fù)發(fā)、未進(jìn)行甲狀腺全切及病灶喪失攝碘功能的患者建議給予外放射治療[11]。

1.4 彌漫硬化亞型

彌漫硬化亞型（diffuse sclerosing variant，DSV）占PTC的2%～6%[11]，其病理特點(diǎn)為：雙側(cè)甲狀腺葉或單側(cè)葉彌漫性受累，擴(kuò)張的淋巴血管區(qū)域內(nèi)可見乳頭結(jié)構(gòu)，以及出現(xiàn)廣泛的鱗狀上皮化生、淋巴侵犯、大量砂粒體、濃密的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和間質(zhì)纖維化，并常伴有慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎[3]。

Kazaure等[2]對(duì)261例DSV和42 904例CPTC患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，DSV患者的發(fā)病年齡更高，多發(fā)病灶更常見，腺外侵犯（31%∶20.1%，p＜0.001）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（72.2%∶56.3%，p＜0.001）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（7.3%∶4.3%，p＜0.001）更高，5年生存率（87.5%∶93.5%，p＜0.001）更低。因此，DSV較CPTC更具有侵襲性。Regalbuto等[35]對(duì)34例DSV和123例低危及高危CPTC（至少符合其中一項(xiàng)條件：腫瘤直徑＞4 cm,分級(jí)為G2～G4，腫瘤有腺外侵犯，有局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，DSV和高危組CPTC較低危組CPTC有更多的多發(fā)病灶（61.8%∶48%∶20.5%，p＜0.0001），常累及雙葉（50%∶41.5%∶6.6%，p＜0.0001），pT1分期更少（32.4%∶47.2%∶84.4%，p＜0.0001）；除了DSV較高危組CPTC有更高腺外侵犯率（61.8%∶40.7%，p＜0.005）外，其他臨床病理特點(diǎn)兩者無(wú)顯著差異。由此可知，DSV較高危組CPTC患者的預(yù)后稍差，但較低危組CPTC更具有侵襲性。

DSV的PET/PTC基因重排率較高，可達(dá)43%，因此，DSV患者可能對(duì)靶向治療敏感[5，36]。另外，DSV屬于侵襲亞型，應(yīng)該接受積極的治療措施[11]。

2 其他少見的亞型

除了上述的較常見亞型外，PTC的其他各亞型僅占全部PTC的1%左右。以下是較CPTC預(yù)后可能更差的幾個(gè)亞型。

2.1 柱狀細(xì)胞亞型

柱狀細(xì)胞亞型（columnar cell variant，CCV）約占全部PTC的0.15%～0.2%[11]，由假?gòu)?fù)層柱狀上皮組成，伴有核分層，容易與肺、直腸、子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移性腫瘤相混淆[1]。柱狀細(xì)胞亞型又可分為包膜型和非包膜型兩個(gè)亞型。有研究發(fā)現(xiàn)約27%的患者有腺外侵犯，50%的患者有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨訪患者43個(gè)月，其局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、腫瘤相關(guān)死亡率分別為33%、36%和29%[37]。另有研究認(rèn)為包膜型CCV多見于年輕女性，腫瘤較小，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后好；而非包膜型多見于老年男性，其侵襲性高、患者的預(yù)后差，隨訪40個(gè)月的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、腫瘤相關(guān)死亡率分別可達(dá)87%和67%[11]。

2.2 乳頭狀癌伴鱗狀細(xì)胞癌或黏液表皮癌

乳頭狀癌伴鱗狀細(xì)胞癌或黏液表皮癌（papillary carcinoma with squamous cell carcinoma or mucopidermoid carcinoma，SCC-PTC）可占全部 PTC的0.7%～3%，臨床通常表現(xiàn)為增長(zhǎng)較快的頸部腫塊，患者伴明顯的吞咽困難和聲音嘶啞，可發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移、局部氣管和食管侵犯[38]。SCC-PTC以中老年女性患者多見，腫瘤直徑較大（2～5.6 cm），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為70%～75%，腺外擴(kuò)散發(fā)生率為80%～88%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為13%～20%，隨訪19～48個(gè)月的患者死亡率為13%～30%[39-40]。單獨(dú)的手術(shù)治療不能控制SCC-PTC，131I治療通常無(wú)效，因此，術(shù)前和術(shù)后給予放化療可能對(duì)病情有益[38，40]。

2.3 乳頭狀癌伴局灶島樣成分

乳頭狀癌伴局灶島樣成分（papillary carcinoam with focal component）約占全部PTC的1.6%。Rufini等[41]認(rèn)為，乳頭狀癌中島狀成分小于50%的為灶性島樣癌，而大于50%的為島狀成分占優(yōu)勢(shì)癌。島狀成分占優(yōu)勢(shì)癌比灶性島樣癌的腫瘤大（5 cm∶3.6 cm，p＜0.006），更容易發(fā)生腺外侵犯（41%∶6%，p＜0.039）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（29%∶0，P＝0.002），兩者的10年生存率分別是91%和59%。由此可見，島狀成分占優(yōu)勢(shì)癌較灶性島樣癌更具有侵襲性。

2.4 混合乳頭狀癌伴髓樣癌

混合乳頭狀癌伴髓樣癌（combined papillary carcinoma medullary carcinoma）是一種混合性癌，PTC通常在腫瘤中占小部分（＜25%），該亞型髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）占優(yōu)勢(shì)，因此，預(yù)后和MTC相似[3]。免疫組化顯示，腫瘤中的PTC成分檢測(cè)甲狀腺球蛋白可呈陽(yáng)性，而降鈣素呈陰性；MTC成分則甲狀腺球蛋白呈陰性、降鈣素呈陽(yáng)性。因此，甲狀腺球蛋白和降鈣素標(biāo)志物能幫助診斷兩種成分[1，3]。這種混合性癌應(yīng)該接受積極的治療策略，盡管131I對(duì)其中的MTC成分無(wú)效，但是對(duì)其他分化好的PTC成分卻是有效的[42]。

2.5 甲狀腺乳頭癌伴梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞癌

梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞是未分化癌的細(xì)胞成分，若這兩種細(xì)胞成分在腫瘤中占優(yōu)勢(shì)，應(yīng)診斷為未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）[3]；Albores-Saavedra等[7]研究109例甲狀腺乳頭癌伴梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞癌（papillary carcinoma with spindle and giant cell carcinoma）發(fā)現(xiàn)，46.8%的腫瘤伴有PTC成分。這種混合腫瘤的發(fā)病機(jī)制可能是，分化良好的PTC在長(zhǎng)期甲狀腺腫、TP53或β-catenin CTNNB1的作用下可向ATC轉(zhuǎn)變[6，8]。手術(shù)方式的選擇需要依據(jù)對(duì)ATC所占比例的評(píng)估，對(duì)于微小ATC者采取甲狀腺腺葉切除、或全切、或次全切[8]?；颊哳A(yù)后取決于ATC的大小及手術(shù)治療效果[3]。

2.6 甲狀腺乳頭狀癌伴釘狀突起特征亞型

甲狀腺乳頭狀癌伴釘狀突起特征（papillary throid carcinoma with prominent feature）亞型約占全部PTC的0.24%，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①非實(shí)體性PTC；②超過(guò)30%的細(xì)胞有失去極性或黏附性的釘狀突起；③高細(xì)胞、柱狀細(xì)胞、彌漫硬化成分所占的比例小于10%。Asidi等[9]入組8例患者的研究顯示，這一類型以老年患者、女性患者較為多見，腫瘤直徑較大（2.5 cm），多發(fā)結(jié)節(jié)常累及雙葉，7例患者（88%）有血管侵犯，6例患者（75%）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一組經(jīng)過(guò)77.2個(gè)月隨訪的患者中，3例患者（38%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，5例（63%）患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例患者（25%）帶病生存，4例（50%）患者死亡：免疫組化P50陽(yáng)性，Ki67增值均數(shù)10%，Braf基因突變高達(dá)57%[9]。

2.7 甲狀腺乳頭癌伴有微乳頭結(jié)構(gòu)

甲狀腺乳頭癌伴有微乳頭結(jié)構(gòu)（papillary thyroid carcinomas with“micropapillary pattern”，MPC）約占全部PTC的1.4%，它常和其他亞型混合。鏡下可見腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為豐富、透明或嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，核略呈多形性，濃染，沒有纖維管中心，細(xì)胞核被纖維基質(zhì)包裹，邊界清楚，一些細(xì)胞核伴有核凹槽和“逆極性”的特點(diǎn)，即核移向中間。Lino-Silva等[10]對(duì)7例MPC患者（MPC成分＞5%）與489例CPTC患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，MPC的淋巴血管侵犯（71%∶14%，P＝0.001）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（43%∶0.8%，P＝0.001）更多見，患者8.5年的生存率（53%∶93.4%，p＜0.001）更低，死亡率（57%∶7%，P＝0.001）更高。

上述幾種亞型雖然少見，但是其預(yù)后可能較差，治療上應(yīng)該采取積極的策略，包括手術(shù)和相應(yīng)的輔助治療。

除此之外，還有嗜酸細(xì)胞亞型、篩狀癌、大濾泡亞型、透明細(xì)胞亞型、乳頭狀癌伴筋膜炎樣亞型。它們所占的比例亦很低，通常僅占全部PTC的1%以下。盡管其臨床病理特點(diǎn)不同，但是其預(yù)后與CPTC相似，因此，治療策略亦與CPTC相同[12-19]。

3 小結(jié)

綜上所述，PTC是最常見的甲狀腺癌，除了CPTC外，其他各個(gè)亞型并不少見，它們與CPTC有不同的臨床病理特點(diǎn)及可能更差的患者預(yù)后。因此，細(xì)化PTC各亞型的病理分類，了解各亞型的臨床及預(yù)后特點(diǎn)，能夠使臨床醫(yī)生制定更合理的治療方案，使患者得到最佳的治療結(jié)果。

［1］Lloyd RV,Buehler D,Khanafshar E.Papillary thyroid carcinoma variants[J].Head Neck Pathol,2011,5(1):51-56.

［2］Kazaure HS,Roman SA,Sosa JA,et al.Aggressive variants of papillary thyroid cancer:incidence,characteristics and predictors of survival among 43,738 patients[J].Ann Surg Oncol,2012,19(6):1874-1880.

［3］DeLellis RA,Lloyd RV,Heitz PU,et al.Pathology and genetics of tumours of endocrine organs[M].In:Kleihues P,Sobrin LH,series editors.WHO classification of tumours.Lyon:IARC Press,2004,58-94.

［4］Silver CE,Owen RP,Rodrigo JP,et al.Aggressive variants of papillary thyroid carcinoma[J].Head Neck,2011,33(7):1052-1059.

［5］聲燕紅,王圣應(yīng).甲狀腺乳頭狀癌罕見的侵襲性變異型[J].中華內(nèi)分泌外科雜志[J].2014,8(1):71-73.

［6］Nikiforov YE,Biddinger PW,Thompson LD.Diagnostic pathology and molecular Genetics of thyroid[M].2nd ed.Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins,2012:473-673.

［7］Albores-Saavedra J,Hernandez M,Sanchez-Sosa S,et al.Histologic variants of papillary and follicular carcinomas associated with anaplastic spindle and giant cell carcinomas of the thyroid:an analysis of rhabdoid and thyroglobulin inclusions[J].Am J Surg Pathol,2007,31(5):729-736.

［8］Smallridge RC,Ain KB,Asa SL,et al.American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer[J].Thyroid,2012,22(11):1104-1139.

［9］Asioli S,Erickson LA,Sebo TJ,et al.Papillary thyroid carcinoma with prominent hobnail features;a new aggressive variant of moderately differentiated papillary carcinoma.A clinicopathologic,immunohistochemical,and molecular study of eight cases[J].Am J SurgPathol,2010,34(1):44-52.

［10］Lino-Silva LS,Domínguez-Malagón HR,Caro-Sánchez CH,et al.Thyroid gland papillary carcinomas with“micropapillary pattern” a recently recognized poor prognostic finding;clinicopathologic and survival analysis of 7 cases[J].Hum Pathol,2012,43(10):1596-600.

［11］Sywak M,Pasieka J,Ogilvie T,et al.A review of thyroid cancer with intermediate differentiation[J].J Surg Oncol,2004,86(1):44-54.

［12］Yu XM,Schneider DF,LeversonG,et al.Follicular variant of papillary thyroid carcinoma is a unique clinical entity;a population-based study of 10,740 cases[J].Thyroid,2013,23(10):1263-1268.

［13］Ito Y,Miyauchi A,Ishikawa H,et al.Our experience of treatment of cribriform morular variant of papillary thyroid carxinoma:different in clinicopathological feature of FAP-associated and sporadic patients[J].Endocr J,2011,58(8):685-689.

［14］Berho M,Suster S.The oncocytic variant of papillary carcinoma of the thyroid:a clinicopathologic study of 15 cases[J].Hum Pathol,1997,28(1):47-53.

［15］Yeo MK,Bae JS,Oh WJ,et al.Macrofollicularvariant of papillary thyroid carcinoma with extensive lymphnode metastases[J].Endocr Pathol,2014,25(3):265-272.

［16］Fukushima M,Ito Y,Hirokawa M,et al.Macrofollicularvariant of papillary hyroidcarcinoma:its clinicopathological features and long-term prognosis[J].Endocr J,2009,56(3):503-508.

［17］Lee JI,Chung YJ,Park SJ,et al.Euthyroid status after total hyroidectomy due to functioning lung metastases from a clear cell variant of papillary thyroid carcinoma[J].Thyroid,2012,22(10):1084-1087.

［18］高明,李小龍,高松源,等.甲狀腺乳頭狀癌組織學(xué)變型的臨床生物學(xué)特性[J].2006,21(8):558-590.

［19］Na KY,Kim HS,Sung JY,et al.Papillary carcinoma of the thyroid gland with nodular fasciitis-like stroma[J].Korean J Pathol,2013,47(2):167-171.

［20］Liu J,Singh B,Tallini G,et al.Follicular variant of papillary thyroid carcinoma a clincopathologic study of a problematic entity[J].Cancer,2006,107(6):1255-1264.

［21］Rivera M,Ricarte-Filho J,Knanf J,et a1.Molecular genotyping of papillary thyroid carcinoma follicular variant according to its histological subtypes(encapsulated vs infiltrative)reveals distinct Braf and Ras mutation patterns[J].Mod Pathol,2010,23(9):1191-1200.

［22］Ivanova R,Soares P,Castro P,et a1.Diffuse(or multinodular)follicular variant of papillary thyroid carcinoma:a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of ten cases of an aggressive form of differentiated thyroid carcinoma[J].Virchows Arch,2002,440(4)：418-424.

［23］Gupta G,Ajise O,Dultz L,et al.Follicular variant of papillary thyroid cancer:encapsulated,nonencapsulated,and diffuse:distinct biologic and clinical entitie[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2012,138(3):227-233.

［24］高健,高明,于洋,等.甲狀腺乳頭狀癌濾泡臨床病理特征分析[J].中華普通外科雜志,2014,29(3):199-202.

［25］Nikiforov YE,Erickson LA,Nikiforova MN,et a1.Solid variant of papillary thyroid carcinoma:incidence,clinical-pathologic characteristies,molecular analysis,and biologic behavior[J].Am J Surg Pathol,2001,25(12):1478-1484.

［26］Chang H,Kim SM,Chun KW,et al.Clinicopathologic features of solid variant papillary thyroid cancer[J].2014,84(5):380-382.

［27］LiVolsi VA,Abrosimov AA,Bogdanova T,et al.The Chernobyl thyroid cancer experience:pathology[J].Clinical Oncology,2011,23(4):261-267.

［28］Nikiforov YE,Rowland JM,Bove KE,et al.Distinct pattern of ret oncogene rearrangements in morphological variants of radiation-induced and sporadic thyroid papillary carcinomas in children[J].Cancer Res,1997,7(9):1690-1694.

［29］Morris LG,Shaha AR,Tuttle RM,et al.Tall-cell variant of papillary thyroid carcinoma:a matched-pair analysis of survival[J].Thyroid,2010,20(2):153-158.

［30］Leung AK,Chow SM,Law SK.Clinical features and outcome of the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma[J].Laryngoscope,2007,118(1):32-38.

［31］Beninato T,Scognamiglio T,Kleiman DA,et al.Ten percent tall cells confer the aggressive features of the tall cellvariant of papillary thyroid carcinoma[J].Surgery,2013,154(6):1331-1336.

［32］Oh JW,Lee YS,Cho U,et al.Classic papillary thyroid carcinoma with tall cell features and tall cell variant have similar clinicopathologicfeatures[J].Korean J Pathol,2014,48(3):201-208.

［33］LiVolsi VA.Papillary carcinoma tall cell variant(TCV):a review[J].Endocr Pathol,2010,21(1):12-15.

［34］Urano M,Kiriyama Y,Takakuwa Y,et al.Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma:its characteristic features demonstrated by fine-needle aspiration cytology and immunohistochemical study[J].Diagn Cytopathol,2009,37(10):732-737.

［35］Regalbuto C,Malandrino P,Tumminia A,et al.A diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma:clinical and pathologic feature and outcome of 34 comsecutive cases[J].Thyroid,2011,21(4):383-389.

［36］Sheu SY,Schwertheim S,Worm K,et al.Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma:lack of BRAF mutation but occurrence of RET/PTCrearrangements[J].Mod Pathol,2007,20(7):779-787.

［37］Carling T,Ocal IT,Udelsman R.Special variants of differentiated thyroid cancer:does it alter the extent of surgery versus well-differentiated thyroid cancer[J].World JSurg,2007,31(5):916-923.

［38］Manrique Franco K,Cede?o Díaz Oderay M,Aragón Valera C,et al.Papillary thyroid carcinoma associated to squamous cell carcinoma[J].Endocrinol Nutr,2014,61(4):2.28.

［39］Kleer CG,Giordano TJ,Merino MJ,et al.Squamous cell carcinoma of the thyroid:an aggressive tumor associated with tall cell variant of papillary thyroid carcinoma[J].Mod Pathol,2000,13(7):742-746.

［40］Ito Y,Hirokawa M,Higashiyama T,et al.Biological behavior of papillary carcinoma of the thyroid including squamous cell carcinoma components and prognosis of patients who underwent locally curative surgery[J].J Thyroid Res,2012,2012:230283.

［41］Rufini V,Salvatori M,Fadda G,et al.Thyroid carcinomas with a variable insular component:prognostic significance of histopathologic patterns[J].Cancer,2007,110(6):1209-1217.

［42］Hasney CP,Amedee RG.Mixed medullary-papillary carcinoma of the thyroid:a case report[J].Laryngoscope,2010,120(4 Suppl):S153.