石 磊，柏玉舉，李 寧，楊衛(wèi)兵，李 列，邢時云，岳國軍，羅 偉，張廷友

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤科，貴州遵義 563099)

臨床經(jīng)驗交流

伊立替康聯(lián)合洛鉑或順鉑二線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移廣泛期小細胞肺癌的對比觀察*

石 磊，柏玉舉，李 寧，楊衛(wèi)兵，李 列，邢時云，岳國軍，羅 偉，張廷友

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤科，貴州遵義 563099)

目的比較伊立替康(CPT-11)聯(lián)合洛鉑或順鉑(DDP)二線治療經(jīng)治后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期小細胞肺癌，觀察近期療效和毒副反應(yīng)。方法收集41例經(jīng)治復(fù)發(fā)及進展的廣泛期小細胞肺癌病例，以抽簽方式隨機分為實驗組和對照組。實驗組21例，采用洛鉑(LBP)30mg/m2，d1，伊立替康(CPT-11)65mg/m2，d1、8，21d為1周期;對照組20例，采用CPT-11 65mg/m2，d 1、8，DDP 25mg/m2，d1～3，21d為1周期。病例至少完成2周期化療。結(jié)果兩組間客觀緩解率、疾病控制率、生存時間無差異(P＞0.05);實驗組平均無進展生存時間有所延長(P=0.04);毒副反應(yīng)中，實驗組治療后Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發(fā)生率38.1%，對照組為20%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03);實驗組治療后Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐發(fā)生率為9.5%，對照組為35%，差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.049)。結(jié)論CPT-11聯(lián)合LBP方案二線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移小細胞肺癌(SCLC)在控制腫瘤進展方面較CPT-11聯(lián)合DDP方案有一定優(yōu)勢，而且毒副反應(yīng)可耐受。

小細胞肺癌;伊立替康;洛鉑;化療;復(fù)發(fā)

小細胞肺癌(SCLC)占全部肺癌患者的13%［1］，其惡性程度高，雖然對化療、放療較敏感，但預(yù)后仍比較差。由于SCLC具有獨特的生物學(xué)特性，70%～80%局限期患者及幾乎所有的廣泛期患者在治療后數(shù)月內(nèi)即發(fā)生復(fù)發(fā)或疾病進展［2］。有資料表明，小細胞肺癌的自然中位生存期僅數(shù)月［3］。SCLC廣泛期初治者對一線化療敏感，但常短期發(fā)生獲得性耐藥而出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［4］。臨床上對于6個月內(nèi)復(fù)發(fā)或進展的小細胞肺癌如何選擇有效且可耐受的方案解救患者，是亟待解決的問題。我們對2010年7月至2011年9月的41例復(fù)發(fā)或進展的小細胞肺癌廣泛期患者按隨機對照原則進行分組，一組選用二線方案伊立替康(CPT-11)聯(lián)合順鉑(DDP)方案進行化療，另一組選用伊立替康(CPT-11)聯(lián)合洛鉑(LBP)治療，觀察對比兩者的療效、毒副反應(yīng)。并為臨床提供更多可借鑒的經(jīng)驗。現(xiàn)將治療經(jīng)過報告如下。

1 資料與方法

1.1 入組標準 所有入組病人符合小細胞肺癌診斷的金標準;原發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移病灶必須符合影像學(xué)陽性診斷標準，必須是廣泛期小細胞肺癌;KPS評分≥60分;曾接受過一線的抗腫瘤治療(化療也包括放療)，均要達到臨床緩解，化療方案為EP方案(依托泊昔聯(lián)合DDP)或CE方案(依托泊昔聯(lián)合卡鉑)并在放、化療后6個月內(nèi)病灶復(fù)發(fā)或進展。1.2 排除標準 有各類化療禁忌;藥物過敏;重要器官功能損害;無法被履行告知義務(wù)的患者;滿足任何不能入組條件的情況。

1.3 一般資料 自2010年7月至2011年9月，共入組SCLC病人41例，其各項病例特征，包括病例數(shù)、性別、年齡、療程分布相近(P＞0.05)。采用抽簽的方式隨機分組，A組進入實驗組，B組進入對照組。實驗組21人，對照組20人。

1.4 治療方法 實驗組:洛鉑30 mg/m2稀釋于5%葡萄糖500 mL中，靜脈滴注2 h，第1天;伊立替康65mg/m2稀釋于0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈滴注1.5 h，第1、8天，21 d為1周期。對照組:伊立替康65 mg/m2稀釋于0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈滴注1.5 h，第1、8天;順鉑25 mg/m2稀釋于0.9%氯化鈉溶液500 mL中靜脈滴注，第1～3天，21 d為1周期。

1.5 評價標準 各組化療前及化療2周期后進行CT檢查，評價病灶變化情況。根據(jù)實體腫瘤的療效評價標準(RECIST1.1)，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、病情進展(PD)、無進展生存期(PFS)、中位生存時間(OS)，以CR+PR計算客觀緩解率(0RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。毒副反應(yīng)評價，依照NCI-CTC 3.0標準進行。隨訪時間均滿1年，期間無失訪。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行分析。分類資料采用χ2檢驗;連續(xù)型變量采用T檢驗;兩組生存時間趨勢比較采用生存分析中的Log Rank分析。P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 所有入組病人完成超過2個療程的治療，平均為3.3個治療周期，滿足療效評估標準。實驗組客觀緩解率為42.9%，對照組為30.1%，組內(nèi)比較無統(tǒng)計差異(χ2=0.73，P=0.39);實驗組疾病控制率61.9%，對照組45%，組內(nèi)也無統(tǒng)計差異(χ2=1.18，P=0.28);兩組平均無進展生存時間采用t檢驗，方差齊，經(jīng)比較有統(tǒng)計差異(t= 2.130，P=0.04);兩組中位生存時間采用Log Rank檢驗，無統(tǒng)計差異χ2=0.014，P=0.905(見表1～2，圖1)。

表1 兩組近期療效比較

表2 平均無進展生存期及中位生存時間比較

2.2 毒副反應(yīng) 兩個試驗組中所有指標在治療前都是0度正常。按照病情輕重程度，將0～Ⅱ級劃為非重度，Ⅲ～Ⅳ度為重度，作為二分類變量來用χ2檢驗比較實驗組與對照組重度發(fā)生率是否不同。血液毒性:重度白細胞下降發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.672，P=0.41);兩組重度血小板減少癥發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=4.63，P=0.03)。兩組重度惡心嘔吐發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=3.88，P =0.049);兩組重度延遲性腹瀉發(fā)生率無差異(χ2=0.75，P=0.39)。其它毒性反應(yīng)均無差異(見表3)。

圖1 兩組生存函數(shù)曲線

表3 兩組各種毒副反應(yīng)程度比較

3 討論

臨床中IP方案是經(jīng)EP方案治療有效后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移廣泛期小細胞肺癌的常用二線化療方案，而其有效率常常較低。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，小細胞肺癌二線化療失敗的眾多因素中，順鉑產(chǎn)生耐藥性是其主要原因之一。順鉑耐藥的常見類型有凋亡信號傳導(dǎo)異常、DNA損傷修復(fù)基因表達異常［5］、體內(nèi)干細胞的還原性谷胱甘肽(GSH)發(fā)揮保護細胞免受順鉑損傷的作用等［6］。病理學(xué)研究逐漸抓住了原發(fā)性耐藥的實質(zhì)，原因是小細胞肺癌治療后復(fù)發(fā)的患者約有35%轉(zhuǎn)型，成為NSCLC或混有NSCLC成分的類型，因此發(fā)生對化療藥物的耐藥。洛鉑藥物的發(fā)明和臨床應(yīng)用，拓展了小細胞肺癌二線化療的領(lǐng)域。洛鉑是第3代鉑類抗癌藥物，其療效與順鉑(PDD)和卡鉑(CBP)類似，而毒副作用僅與卡鉑［7］相當，并且最被推崇的是避免了與DDP的交叉耐藥性發(fā)生。藥理學(xué)研究顯示，洛鉑還具有毒副反應(yīng)小、起效時間短、藥效持續(xù)久和腫瘤組織中濃度高而血漿低的特點，因此藥物有高選擇性特點。在LBP獲準進入中國的注冊性臨床研究中，小細胞肺癌的反應(yīng)率好，客觀有效率達到42.2%。本實驗考慮洛鉑不會產(chǎn)生交叉耐藥，安全性好，在保證治療耐受性好的基礎(chǔ)上，可能會增加療效，故以洛鉑聯(lián)合伊立替康治療晚期小細胞肺癌。國內(nèi)有蔣侃、黃誠［8］對伊立替康聯(lián)合洛鉑二線治療復(fù)發(fā)小細胞肺癌的臨床觀察結(jié)果已公布，其SCLC患者接受洛鉑聯(lián)合伊立替康方案的療效與本研究的療效相近，再次證實了伊立替康聯(lián)合洛鉑方案對于晚期小細胞肺癌治療失敗的患者是值得采用的方案。

在臨床工作中，輕度毒副反應(yīng)容易耐受，而重度毒副作用不宜耐受或致死。故本研究中我們更關(guān)注重度毒副反應(yīng)發(fā)生率。而且試驗中未出現(xiàn)危及生命的嚴重不良事件，包括患者嚴重感染、腹瀉、出血甚至死亡。兩組化療方案主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。本試驗對象多數(shù)為老年人，由于接受過多程化放療，其骨髓造血和儲備功能已受損，在二線化療中有毒副反應(yīng)加重的趨勢，成為重度反應(yīng)的易感人群。其中洛鉑主要的劑量限制性毒性是血小板減少，但實驗組中未出現(xiàn)明顯出血傾向，僅2例老年患者因糾正重度血小板減少而推遲化療，無死亡病例。另外，洛鉑的胃腸道及腎臟毒性較輕微，此為年老合并有體質(zhì)消瘦、飲食下降和腎功能不全的患者帶來了福音。此外還需注意伊立替康的遲發(fā)型腹瀉與洛鉑化療后骨髓抑制時機重合的可能性。國內(nèi)外臨床報道中顯示，一線采用順鉑方案的實體瘤，包括胃、小細胞肺癌［9］和結(jié)腸癌［10］，如果二線采用含LBP方案化療，實驗患者可獲得良好的依從性與耐受性，故LBP較DDP更能使患者獲益［11-12］。本研究結(jié)果與此類報道類似，該方案較適用于復(fù)發(fā)及進展的小細胞肺癌二線治療。

洛鉑聯(lián)合方案較順鉑聯(lián)合方案延長了疾病穩(wěn)定時間，在控制腫瘤進展方面有一定優(yōu)勢，而且胃腸道毒副反應(yīng)降低對于提高治療耐受性作用顯著。但同時，洛鉑的毒副反應(yīng)需要在臨床上得到足夠的重視，而且相較于順鉑，其價位更高。我們主張在洛鉑聯(lián)合伊立替康方案二線治療廣泛期小細胞肺癌之前，要將患者的體質(zhì)情況和經(jīng)濟能力綜合考慮。鑒于洛鉑聯(lián)合方案療效較優(yōu)，且相對安全并易耐受，故值得在臨床中繼續(xù)推廣和研究。

［參考文獻］

［1］American Cancer Society.Cancer Facts&Figures 2015［R］.Atlanta:American Cancer Society，2015:12-24.

［2］禚銀玲，李世云，趙晨睛，等.洛鉑聯(lián)合依托泊昔治療廣泛期小細胞肺癌的臨床療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2012，52(14):61-62.

［3］高文斌，鄧蓉，韓佩妍，等.洛鉑對肺癌HTB-56、HTB -56/DDP細胞株生長抑制作用的研究［J］.中華肺部疾病雜志:電子版，2012，5(2):33-35.

［4］Jalal S I，Bhatia S，Einhorn L H，et al.Paclitaxel plus bevacizumab in patients with chemosensitive relapsed small cell lung cancer(SCLC):a safety，feasibility and efficacy trial from Hoosier Oncology Group［J］.J Clin Onco，2008，26(15):707.

［5］Chattopadhyay S，Machado-Pinilla R，Manguan-García C，et al.MKP1/CL100 controls tumor growth and sensitivity to cisplatin in non-small-cell lung cancer［J］.Oncogene，2006，25(23):3335-3345.

［6］Enomoto Y，Kenmotsu H，Watanabe N，et al.Efficacy and Safety of Combined Carboplatin，Paclitaxel，and Bevacizumab for Patients with Advanced Non-squamous Nonsmall Cell Lung Cancer with Pre-existing Interstitial Lung Disease:A Retrospective Multi-institutional Study［J］.Anticancer Res，2015，35(7):4259-63.

［7］Xie CY，Xu Y P，Jin W，etal.Antitumor activity of lobaplatin alone or in combination with antitubulin agents in non-small-cell lung cancer［J］.Anticancer Drugs，2012，23(7):698-705.

［8］蔣侃，黃誠，吳標，等.伊立替康聯(lián)合洛鉑治療復(fù)發(fā)廣泛期小細胞肺癌臨床觀察［J］.中國實用醫(yī)藥，2011，6 (18):1-2.

［9］林麗珠，周岱翰，鄭心婷.洛鉑聯(lián)合氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療晚期耐藥胃癌、結(jié)直腸癌療效觀察［J］.中國腫瘤臨床，2007，34(5):286-288.

［10］楊柳青，施毅，秦叔逵，等.洛鉑聯(lián)合長春瑞濱治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2006，11(12):890-895.

［11］Limited A I.Lobaplatin:D 19466［J］.Drugs in R&D，2003，4(6):369-372.

［12］Kinehara Y，Minami T，Kijima T，etal.Favorable response to trastuzumab plus irinotecan combination therapy in two patients with HER2-positive relapsed small-cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2015，87(3):321-325.

［收稿2015-01-10;修回2015-03-10］

(編輯:王福軍)

The comparative observation of irinotecan combined with lobapatin or cisplatin in the treatment of recurrent or progressive extensive stage small cell lung cancer

Shi Lei，Bai Yuju，Li Ning，Yang Weibing，Li Lie，Xing Shiyun，Yue Guojun，Luo Yi，Zhang Tingyou
(Department of Thoracic Oncology，The Affiliated Tumor Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi Guizhou 563099，China)

Objective To compare the efficacy and toxicity of lobaplatin(LBP)or DDP joint with irinotecan (CPT-11)-based chemotherapy in the treatment of small cell lung cancer patients.M ethods41 cases of SCLC patientswere randomly divided into experimental and control group.All of 21 cases in experimental group were treated with LBP 30mg per squaremeter at day 1，CPT-11 65mg/m2at day 1，8，and 21 days of a cycle.And 20 cases in control group were treated with CPT-11 65mg per squaremeter at day 1 and day 8.DDP 25mg per squaremeter at day 1 to day 3，21 days for a cycle.Each case has completed at least two cycles of chemotherapy.Results The objective response rate，disease control，survival time between the two groups showed no difference(P＞0.05);The experimental group’s average progression-free survival timewas prolonged(P=0.04). Major toxicity:in the experimental group after the treatment，Ⅲ-Ⅳdegree of thrombocytopenia was 38.1%，while control group was20%(P=0.03).In the control group after the treatment，theⅢ～Ⅳdegree of nausea and vomitingwas9.5%，while itwas35%in the experimental group(P=0.049).Conclusion CPT-11 joint LBP scheme as the second-line treatment of small cell lung cancer(SCLC)recurrence or progress has certain advantages in controlling the progress of the tumor and tolerable.

small cell cancer;irinotecan;lobaplatin;chemotherapy;recurrence

R734.2

B

1000-2715(2015)04-0408-04

柏玉舉，男，教授，研究方向:腫瘤綜合治療，E-mail:SL4772@sina.com。