·藥事管理·

門、急診超說明書用藥處方分析與對(duì)策研究

羅偉華，李加林 (合山市人民醫(yī)院藥劑科，廣西 合山 546508)

[摘要]目的為規(guī)范醫(yī)院超說明書用藥行為提供對(duì)策參考。方法抽取合山市人民醫(yī)院 2013年1-6月門、急診處方，根據(jù)藥品說明書內(nèi)容，統(tǒng)計(jì)分析其中超說明書用藥情況。結(jié)果統(tǒng)計(jì)得出超說明書用藥處方63張，該院超說明書用藥行為主要包括：超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、改變用藥方法和給藥途徑、超適用人群用藥等4類。結(jié)論門、急診超說明書用藥情況較為普遍，患者用藥存在安全隱患，建議相關(guān)部門及早制訂超說明書用藥管理規(guī)范，以保障患者的用藥安全。

[關(guān)鍵詞]超說明書用藥；處方分析；管理規(guī)范

[作者簡(jiǎn)介]羅偉華，副主任藥師.Tel：0772(8988266)；E-mail:lwh78217687@163.com

[中圖分類號(hào)]R956.13[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.02.025

[收稿日期]2013-09-23[修回日期]2014-03-19

Analysis and countermeasures on irregular usage of drug prescription in outpatient section and emergency room

LUO Weihua, LI Jialin (Department of Pharmacy, Heshan People′s Hospital of Guangxi, Heshan 546508,China)

Abstract[]ObjectiveTo provide suggestion and reference for standardizing irregular usage of drug prescription in hospital.MethodsPrescriptions of outpatient section and emergency room in Heshan People′s Hospital were extracted from January to June 2013. The behavior of irregular usage drug prescription was statistically analyzed according to the content of drug instructions.Results63 irregular usage of drug prescriptions were found, involving off-indication use, overdose, change in medication method and route of administration, and usage beyond the scope of intended patient population.Conclusionirregular usage of drug prescription is common in outpatient section and emergency room, which putting patient medication at risk. We recommend that medication management standards should be developed as soon as possible by the relevant departments to ensure patient′s safety.

[Key words]irregular usage of drug prescription; prescription analysis; management standard

超說明書用藥(irregular usage of prescription)又稱藥品未注冊(cè)用法(off-label drug use)，是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量超出藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書范圍的用藥行為[1]。由于已上市藥品的注冊(cè)用法可能未包括目前最佳的治療方案，無法滿足臨床治療的需求，有些臨床醫(yī)師就憑經(jīng)驗(yàn)開具藥品，使患者獲得當(dāng)前最佳治療，藥師審核發(fā)藥時(shí)把關(guān)不嚴(yán)，導(dǎo)致超說明書用藥現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。目前我國對(duì)“超說明書用藥”尚無確切定義，更無明確立法，這使得超說明書用藥易引起爭(zhēng)議和糾紛[2]。超說明書用藥可增加用藥風(fēng)險(xiǎn)，2010年上海市某醫(yī)院發(fā)生的“眼藥門事件”就是典型例子[3]。為了規(guī)范合山市人民醫(yī)院超說明書用藥行為，結(jié)合本院2013年上半年超說明書用藥統(tǒng)計(jì)情況，探討相應(yīng)管理對(duì)策，促進(jìn)臨床合理用藥，以期促進(jìn)醫(yī)療安全、規(guī)避執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)、保障患者權(quán)益。

1資料與方法

對(duì)本院2013年1-6月門、急診處方進(jìn)行調(diào)查和統(tǒng)計(jì)。抽樣方法采取等距抽樣法(等距數(shù)=每月的處方總張數(shù)/100)，每月抽取100張?zhí)幏?，抽?個(gè)月共600張?zhí)幏?，處方來源覆蓋各科室。調(diào)查設(shè)計(jì)的問題包括：超適應(yīng)證、超用法用量(包括超劑量、改變用藥頻次、改變給藥途徑、所選溶媒不符)、超禁忌證、超適用人群。并將這些問題依據(jù)可能給患者帶來傷害的風(fēng)險(xiǎn)程度分為A、B、C和X 4 級(jí)，探討針對(duì)不同級(jí)別超說明書用藥行為的管理對(duì)策。

分級(jí)依據(jù)[4]：A級(jí)，符合最新國家治療指南、專家共識(shí)或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)作為用藥支持的超說明書用藥，可視為合理用藥；B級(jí)，臨床上長期應(yīng)用得到廣泛認(rèn)可且無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，有一定的理論依據(jù)及文獻(xiàn)支持，但證據(jù)水平較低；C級(jí)，臨床習(xí)慣用法，可能對(duì)患者治療不利或有潛在的安全隱患，沒有理論依據(jù)及文獻(xiàn)支持，但可能為患者治療所需要；X級(jí)，不符合藥學(xué)常識(shí)，有理論依據(jù)證實(shí)不利于患者治療，可能會(huì)對(duì)患者造成一定傷害。

2結(jié)果

2.1超說明書用藥類型及構(gòu)成比在調(diào)查的600張?zhí)幏街校灿?3張?zhí)幏匠霈F(xiàn)超說明書用藥，發(fā)生率為10.50%。從表1可以看出，本院超說明書用藥的主要表現(xiàn)形式為超適應(yīng)證(14.75%)、超適應(yīng)人群(19.67%)、改變用藥頻次(44.44%)和改變用藥途徑(20.6%)，其中未出現(xiàn)超禁忌證用藥。超說明書用藥類型中，超劑量使用發(fā)生率較低，可能與醫(yī)院實(shí)行藥物劑量限制有關(guān)；而改變用藥頻次、改變給藥

途徑和超適應(yīng)證、超適應(yīng)人群?jiǎn)栴}較突出，在用藥監(jiān)管中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

2.2超說明書用藥的處方情況本次抽取處方的超說明書用藥具體情況見表2。

表1　超說明書用藥類型及構(gòu)成比

表2　超說明書用藥問題的類型、分級(jí)及用藥情況

3討論

3.1超適應(yīng)證用藥超適應(yīng)證用藥意為將藥品用于治療說明書中未列出的病癥。如甘草酸二銨的說明書適應(yīng)證為“治療伴有谷丙氨基轉(zhuǎn)移酶升高的急慢性肝炎”，但臨床常用于治療銀屑病、 濕疹。氧氟沙星滴眼液用于滴耳，一般滴耳劑多為乙醇、水、甘油的混合溶劑，且常加入溶菌酶、玻璃酸酶等以淡化分泌物，促進(jìn)藥物分散；而滴眼劑多以水為溶劑，滲透性差，停留時(shí)間短，不利于藥物分散，且滴眼劑無菌要求高、價(jià)格較貴，因此不適合滴耳。賽庚啶片用于治療上呼吸道感染，緩解上呼吸道感染引起的流淚、打噴嚏等過敏癥狀，根據(jù)其說明書(重慶科瑞醫(yī)藥)，該藥適應(yīng)證為“過敏性疾病，如蕁麻疹、丘疹性蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢”，無上呼吸道感染的適應(yīng)證，筆者認(rèn)為臨床可選擇馬來酸氯苯那敏或復(fù)方感冒藥制劑來代替。診斷為高血壓、腎性高血壓的患者，處方用藥為單硝酸異山梨酯緩釋片和馬來酸依那普利片，馬來酸依那普利為降壓藥，而單硝酸異山梨酯緩釋片的適應(yīng)證為冠心病的長期治療；心絞痛(包括心肌梗死后)的長期治療和預(yù)防，可與洋地黃或利尿劑合用治療慢性充血性心力衰竭。如H2受體拮抗劑西咪替丁、雷尼替丁，適應(yīng)證為“十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、應(yīng)激性潰瘍及卓-艾綜合征”等，而皮膚科將該藥單用或與H1受體拮抗劑合用，用于治療蕁麻疹。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有系列報(bào)道[5]證實(shí)H2受體拮抗劑對(duì)蕁麻疹有一定治療作用，由此看來， H2受體拮抗劑用于蕁麻疹等臨床超適應(yīng)證用藥有其科學(xué)依據(jù)，雖然藥品說明書中沒有說明，但臨床實(shí)踐中確實(shí)證明了其有效性和安全性，且藥品說明書不一定代表該藥目前的治療信息，因此有其存在的合理性，但合理并不意味著合法，如有合適的藥物替代，仍不宜選擇超適應(yīng)證用藥。

3.2超用法、用量用藥

3.2.1超劑量用藥1歲患兒的處方為鹽酸氨溴索注射液15 mg，ivgtt，每日1次，而根據(jù)說明書2歲以下兒童，bid，每次7.5 mg。國家食品藥品監(jiān)督管理局在網(wǎng)上提醒關(guān)注鹽酸氨溴索注射劑的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，該藥在臨床上存在不合理使用現(xiàn)象，在兒童病例中尤為突出。在169例嚴(yán)重病例中，有79例為兒童用藥病例，且用藥劑量超出劑量范圍的有51例，占全部嚴(yán)重病例的64.56%。臨床醫(yī)生在不熟悉說明書規(guī)定用量的情況下，通過隨意加大用量的方法以求增強(qiáng)療效，這種無依據(jù)增加劑量的用法，會(huì)增加藥物毒性及不良反應(yīng)發(fā)生率。特別是對(duì)兒童、孕期及哺乳期婦女等特殊群體的用藥更應(yīng)慎重，應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定劑量使用，避免藥品不良反應(yīng)的產(chǎn)生。又如診斷為腎性高血壓的患者，硝苯地平控釋片(拜新同)的每日劑量達(dá)120 mg，而該藥說明書上注明的用量為1次30 mg(1次1片)，每日1次，或1次60 mg(1次2片)，每日1次。緩控釋制劑不必每日多次給藥，劑量決定毒性，超劑量使用必然帶來不良反應(yīng)的增加，有時(shí)甚至可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，因此醫(yī)師在臨床實(shí)際工作中應(yīng)權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎用藥。酚磺乙胺注射液說明書規(guī)定的用法是“0.25～0.75 g/次，2～3次/d”，但酚磺乙胺注射液“2 g/次，靜脈滴注”的用法在臨床上已經(jīng)廣泛使用，這類醫(yī)囑可直接通過審核。

3.2.2改變用藥頻次本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，時(shí)間依賴型抗菌藥物使用頻次不規(guī)范的問題突出。如青霉素類、紅霉素及頭孢類注射液(除頭孢曲松)，說明書上要求每天至少分2次靜脈滴注，而門診輸液時(shí)往往變成了每天1次，或者2次用藥間隔時(shí)間遠(yuǎn)小于12 h。由于這類藥物的半衰期(t1/2)很短，后效應(yīng)較弱，一般一日的劑量分2～4次給藥效果更好，且不易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性。辛伐他汀片、洛伐他汀片等他汀類降脂藥，服用方法沒有參照說明書注明的“晚間頓服”，而擅自改為bid等服藥方法。由于人體內(nèi)合成膽固醇的高峰是在夜間，因此他汀類調(diào)脂藥晚上服用效果最好。有研究表明，部分他汀類藥物bid給藥相對(duì)于單次晚上服藥可能會(huì)影響療效。坦洛新緩釋片用法為1次1片，bid，該藥是緩釋制劑，說明書要求每日1次，1次1片。苯磺酸氨氯地平片采用了5 mg/次，tid的給藥方法，而該藥說明書上注明用量為每日1次，1～2片/次，且注明該藥的t1/2為35～50 h，采用qd的給藥方案即可。

3.2.3改變給藥途徑鹽酸氨溴索注射液說明書用法只有靜脈輸注的給藥途徑，但臨床常用于兒童霧化吸入，霧化吸入劑因溶液中含防腐劑氯芐烷銨，對(duì)氣道有過敏反應(yīng)患者可導(dǎo)致支氣管收縮[6]，從而增加呼吸困難等不良反應(yīng)的發(fā)生率。硫酸特布他林注射液用于治療兒童哮喘，霧化給藥，根據(jù)硫酸特布他林注射液說明書，只有靜脈滴注的用法，無霧化給藥的說明，因此可視為超途徑給藥。特布他林是選擇性β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，能與支氣管平滑肌上的β2受體選擇性結(jié)合，但其選擇性指數(shù)(即氣道平滑肌與心肌作用所需的等強(qiáng)度濃度之比)為138，而專用于霧化的硫酸沙丁胺醇溶液選擇性指數(shù)高達(dá)250，較之特布他林，更少發(fā)生心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，穩(wěn)定性更好，為哮喘急性發(fā)作首選的對(duì)癥治療支氣管弛張藥。并且特布他林注射液霧化肺部給藥的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)、不良反應(yīng)等情況并不清楚，并無必要使用霧化特布他林注射液劑型，對(duì)于這類用藥的合理性有待研究。

3.2.4所選溶媒不符臨床上隨時(shí)可見所選溶媒不符，如注射用泮托拉唑鈉加10%的葡萄糖注射液溶解，該藥說明書要求用100 ml 0.9%氯化鈉注射液溶解，禁止用其他溶媒溶解和稀釋；依達(dá)拉奉注射液也是同樣用法。

3.3超適用人群用藥維生素B1乳酸鈣片用于成人骨折后的促成愈合治療，而說明書稱該藥只適用于小兒佝僂病、軟骨病及發(fā)育不良，給成人用是較大的資源浪費(fèi)。麻杏甘石合劑、去感熱口服液用于小兒呼吸道感染，其說明書均無兒童用藥項(xiàng)，這些涉及兒童的中成藥說明書并沒有對(duì)兒童用法及用量進(jìn)行標(biāo)示，是說明書存在嚴(yán)重缺陷。而有些臨床醫(yī)師想當(dāng)然地認(rèn)為中成藥無毒副作用，又不了解這些中成藥的成分，就按照成人用量來估算兒童劑量，嚴(yán)重影響兒童用藥的安全性，如麻杏甘石合劑含毒性成分“苦杏仁”，由于缺乏用量標(biāo)示，對(duì)于處于快速生長期、肝腎功能又相對(duì)不完善的兒童來說，如用藥劑量稍大或療程偏長，即可產(chǎn)生毒副作用。阿奇霉素用于2歲以下兒童，根據(jù)該藥說明書，特別是靜脈用阿奇霉素的說明書，稱“由于目前尚缺乏臨床安全性資料，2歲以下兒童應(yīng)避免使用或謹(jǐn)慎使用”。

4對(duì)策

4.1國家應(yīng)出臺(tái)相關(guān)管理政策及規(guī)范目前對(duì)超說明書用藥有明確立法的國家只有7個(gè)[7]，我國衛(wèi)生部門和藥監(jiān)部門應(yīng)早日對(duì)超說明書用藥進(jìn)行立法或制訂相關(guān)指南，出臺(tái)相應(yīng)的超說明書用藥管理規(guī)范。一方面，可進(jìn)一步發(fā)揮超說明書用藥的積極作用，明確已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的“超說明書用藥”的合法性；另一方面，規(guī)避超說明用藥過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)，保障患者、醫(yī)師等的合法權(quán)益。規(guī)定制藥企業(yè)有義務(wù)收集藥品臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，及時(shí)定期進(jìn)行藥品說明書的修改等，從而在國家法律層面上使超說明書用藥在一定程度上合法化。

4.2醫(yī)療機(jī)構(gòu)的職責(zé)與義務(wù)

4.2.1制定相關(guān)政策藥品說明書并不代表醫(yī)療前沿水平，因此超說明書用藥不能等同于不合理用藥。在衛(wèi)生行政部門和藥品監(jiān)督管理部門的立法及行業(yè)協(xié)會(huì)制定的有關(guān)超說明書用藥的技術(shù)指導(dǎo)意見出臺(tái)以前，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可效仿國內(nèi)外做法，對(duì)超說明書用藥先進(jìn)行內(nèi)部的規(guī)范管理，以防范可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，以醫(yī)院“藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)”(以下簡(jiǎn)稱“藥委會(huì)”)的名義出臺(tái)相關(guān)規(guī)定，使全院臨床醫(yī)務(wù)人員明確自己的權(quán)利與職責(zé)，將患者的利益最大化，使自身風(fēng)險(xiǎn)最小化?？捎膳R床藥師收集、整理本院的常見超說明書用藥情況，交由“藥委會(huì)”討論，對(duì)于以下情況確有其存在的合理性進(jìn)行判斷：①有權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)按A級(jí)管理，管理上屬于合理用藥范疇。②有一定的理論依據(jù)及文獻(xiàn)支持，按B級(jí)管理。要求臨床科室根據(jù)文獻(xiàn)及臨床療效，整理出治療方案，包括疾病類型、可選擇藥物、用法用量、參考文獻(xiàn)等，上報(bào)“藥委會(huì)”，經(jīng)專家審核通過后備案處理。對(duì)于已備案的治療方案不再列入不合理用藥范疇。③沒有理論依據(jù)及文獻(xiàn)支持，但出于治療需要，按C級(jí)管理。對(duì)于這種類型，要求醫(yī)師盡量避免；如不可避免，則在開具處方或醫(yī)囑時(shí)需注明詳細(xì)原因，并告知患者及家屬可能帶來的不良后果，待患者或家屬在“超說明書用藥知情同意書”上簽字同意后方可應(yīng)用，該同意書可直接設(shè)置在處方背面以方便審核。④不符合用藥常規(guī)，不利于患者治療，可能造成傷害的，按X級(jí)管理，審方藥師在審核時(shí)如發(fā)現(xiàn)可及時(shí)與醫(yī)師溝通，不做調(diào)配。

4.2.2加大培訓(xùn)力度由于藥品說明書具有法律效應(yīng)，而超說明書用藥不受法律保護(hù)，一旦出現(xiàn)醫(yī)療糾紛，醫(yī)師及藥師將承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任，因此醫(yī)院應(yīng)加大對(duì)臨床醫(yī)師、藥師的培訓(xùn)力度。使其充分了解超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)充分熟悉并掌握處方藥說明書的內(nèi)容。臨床醫(yī)師應(yīng)遵守《處方管理辦法》和醫(yī)院藥事管理的相關(guān)規(guī)定，堅(jiān)持合理用藥，避免不加選擇地按藥品生產(chǎn)廠家的宣傳資料使用藥品，更不能為了自身利益而不顧患者利益，多開藥及超適應(yīng)證用藥。

4.2.3加強(qiáng)監(jiān)管醫(yī)院藥師對(duì)超說明書用藥監(jiān)管的目的不應(yīng)是杜絕超說明書用藥，而是如何規(guī)范化管理，減少不合理的超說明書用藥現(xiàn)象。藥師必須重視處方審核的必要性，需要判斷超說明書用藥的合理性，對(duì)超說明書用藥行為進(jìn)行審核分級(jí)與綜合處理。各級(jí)藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)超說明書用藥的監(jiān)管，對(duì)于在“藥委會(huì)”備案過的超說明書用藥，應(yīng)審核患者超說明書用藥知情同意書，并對(duì)患者進(jìn)行專門的用藥交代，提醒其謹(jǐn)慎用藥；對(duì)于未經(jīng)“藥委會(huì)”討論通過的超說明書用藥，要敢于向醫(yī)師提出質(zhì)疑，即使處方醫(yī)師注明理由并簽字，藥師也應(yīng)拒絕調(diào)配。可定期開展處方及醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)，并公布結(jié)果，提醒臨床醫(yī)師注意。

【參考文獻(xiàn)】

[1]陳孝，黃志軍，侯連兵，等.關(guān)于印發(fā)“藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)”的通知[J].今日藥學(xué)，2010，20(4)：1-3.

[2]杜廣清.藥品說明書存在的問題及建議[J].中國藥房，2007，18(25)：1996-1997.

[3]張鈺瑩，于麗.超說明書用藥理與法的考量[J].中國處方藥，2010，31(10)：20.

[4]李玉堂，楊昌云，李炎丹，等.超說明書用藥的審核分級(jí)與綜合處理[J].中國藥房，2011，22(17)：1574-1576.

[5]唐利，惠坤，李承新.EAACI/GA2LEN/EDF/WAO蕁麻疹指南[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2010，24(9)：871.

[6]許申.氨溴索的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2009，14(8)：1053-1055.

[7]張伶俐，李幼平，曾力楠，等.15國超說明書用藥政策的循證評(píng)價(jià)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12(4)：426-435.

[本文編輯]李睿旻