活血化瘀方聯(lián)合纖溶酶治療急性下肢深靜脈血栓形成

姚佳春

(武警北京總隊(duì)醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100027)

摘要：目的觀察活血化瘀方聯(lián)合纖溶酶治療急性下肢深靜脈血栓形成(LEDVT)的臨床療效。方法患者共80名，纖溶酶處理組40例，聯(lián)合治療處理組40例。采用活血化瘀方聯(lián)合纖溶酶治療及單純纖溶酶治療。檢測(cè)D-D二聚體，炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-6、內(nèi)皮素(ET-1)的變化情況，觀察臨床治療效果。結(jié)果聯(lián)合治療組的D-D二聚體含量下降速度更快，明顯低于單純纖溶酶處理組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。纖溶酶組和聯(lián)合治療組中4種炎癥因子含量之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。但是在2組中4種炎癥因子含量都較治療前有所下降,而聯(lián)合治療組中炎癥因子含量下降更為明顯。纖溶酶組和聯(lián)合治療組的臨床有效率都達(dá)到了90%以上，聯(lián)合治療組可以顯著提高LEDVT的治愈率(治愈率由纖溶酶組的15%提高到22．5%,P<0．05)，臨床顯效率2組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而臨床治療無效率，聯(lián)合治療組顯著低于纖溶酶組?？傆行事?lián)合治療組也高于纖溶酶組(P<0．05)。結(jié)論活血化瘀方聯(lián)合纖溶酶治療急性LEDVT，臨床效果比單純應(yīng)用纖溶酶治療有顯著改善，說明活血化瘀與西藥的有機(jī)結(jié)合運(yùn)用，辨病辨證相結(jié)合可以提高臨床療效。

關(guān)鍵詞：下肢深靜脈血栓形成；活血化瘀方；炎癥細(xì)胞因子；中西醫(yī)結(jié)合療法

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.11.019

中圖分類號(hào)：R364.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

基金項(xiàng)目：北京市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目(JJ2003-5)。

作者簡(jiǎn)介：姚佳春(1978-)，女，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，主要從事中醫(yī)周圍血管病方向研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：張曄2015-06-11)

Combined therapy of Huoxuehuayu recipe with fibrinolysis

enzyme on lower extremity deep venous thrombosis

YAO Jiachun

(Department of Traditional Chinese Medicine, The Armed Police General Hospital, Beijing 100027, China)

Abstract：ObjectiveTo study the effect of the combined therapy of Huoxuehuayu recipe with fibrinolysis enzyme in lower extremity deep venous thrombosis (LEDVT) patients. MethodsThe 80 LEDVT patients were randomized into two groups: the combined therapy group (huoxuehuayu recipe with fibrinolysis enzyme) (n=40) and fibrinolysis enzyme therapy group (n=40). The concentration of D-D dimer, TNF-α, IL-1, IL-6, ET-1 were examined. The clinical effect was also recorded. ResultsThe significant difference in the decrease rate of D-D dimer between the two groups indicated that the combined therapy was much better than the fibrinolysis enzyme therapy(P<0．05).Although the concentration of inflammatory factors was down-regulated in two groups, but the decrease rate of the combined therapy (90%) was much faster than the fibrinolysis enzyme therapy (P<0.05). Furthermore, the curing rate of combined therapy was higher than the fibrinolysis enzyme therapy (The curing rate of the combined therapy was 22.5%, but the curing rate of fibrinolysis enzyme therapy was 15%)(P<0.05). ConclusionCompared with the canonical fibrinolysis enzyme therapy, combined therapy could significantly decrease the concentration of inflammatory factors, can improve the clinical effective.

Keywords：lower extremity deep venous thrombosis; Huoxuehuayu recipe; inflammatory factors;combine traditional Chinese and Western medicine therapy

下肢深靜脈血栓形成(LEDVT)是指血液在靜脈腔內(nèi)不正常地凝結(jié)，阻塞靜脈管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙的疾病，是常見的周圍血管疾病之一，以下肢腫脹疼痛及淺靜脈擴(kuò)張為臨床表現(xiàn)[1]。老年患者多由于行大手術(shù)后長(zhǎng)期臥床所致。其急性期嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)肺栓塞而導(dǎo)致猝死危及生命，后期也常出現(xiàn)一系列的后遺癥，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著我國(guó)老齡人口的增加，LEDVT的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，因此如何有效預(yù)防及早期治療LEDVT對(duì)提高老年患者生活質(zhì)量具有重要意義。西醫(yī)治療LEDVT急性期多采用尿激酶溶栓、低分子肝素抗凝等藥物。近年來發(fā)現(xiàn)，以中西醫(yī)結(jié)合方法治療LEDVT效果較好，逐漸受到臨床醫(yī)師的重視[2]。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，本病是由于手術(shù)、創(chuàng)傷、腫瘤患者長(zhǎng)期臥床傷氣，氣為血之帥，氣虛無力推動(dòng)血液運(yùn)行，血行不暢，瘀血阻塞于脈管中，濕熱內(nèi)生，濕熱與淤血互結(jié)，阻塞脈管所致[3]。本病主要病機(jī)是脈絡(luò)滯塞不通，以血瘀濕重為主，辨證屬于濕熱蘊(yùn)阻之癥，中藥治療多采用清熱利濕、活血通絡(luò)的藥物。因此，本研究擬觀察對(duì)比西醫(yī)纖溶酶治療方法與中藥活血化瘀方聯(lián)合纖溶酶療法的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料收集2013—2014年我院住院患者共80名。上述患者隨機(jī)分為2組。纖溶酶治療組40例，男22例，女18例，平均年齡(75±12．1)歲；其中各種骨科大手術(shù)術(shù)后患者28例，外傷患者7例，惡性腫瘤患者5例。聯(lián)合治療組40例，男24例，女16例，平均年齡(71±15．5)歲；其中各種骨科大手術(shù)術(shù)后患者26例，外傷患者8例，惡性腫瘤患者6例。2組患者在性別、年齡、致病原因等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)周圍血管疾病專業(yè)委員會(huì)于1990年制定的標(biāo)準(zhǔn)確定[4]。

2治療方法

2.1治療方法纖溶酶治療組：將尿激酶20萬u加入生理鹽水200 mL，靜脈滴注，8 h 1次，3～4 d后改為12 h 1次，再使用8～10 d，總劑量為500萬～640萬U；低分子肝素0．4 mL，皮下注射，12 h 1次，共8～10 d；停用前2～3 d開始服華法林2．5 mg，1次/d，首劑加倍。聯(lián)合治療組：在上述治療方法基礎(chǔ)上，給予口服活血化瘀方(三七、人參、丹參、黃芪、炙甘草、穿山甲、當(dāng)歸、川牛膝等藥物組成)，150 mL溫開水沖服，1劑/d[5]。

2.2檢測(cè)指標(biāo)D-D二聚體，分別于2組治療后第2，7，10，15天治療結(jié)束后采血檢測(cè)，用免疫膠體金方法檢測(cè)。檢測(cè)的炎癥細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-6、內(nèi)皮素(ET-1)。治療15 d后采取空腹靜脈血5 mL，分離血清，-70 ℃冰箱保存待檢。采用放免法檢測(cè)。試劑盒購自解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免所。

3治療結(jié)果

3.1D-D二聚體動(dòng)態(tài)檢測(cè)數(shù)據(jù)分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療2 d后纖溶酶處理組和聯(lián)合治療組D-D二聚體含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。從治療第2天開始，2組的D-D二聚體含量均開始下降，結(jié)果說明活血化瘀方發(fā)揮作用需要至少2 d。治療后第7天開始到第15天基本恢復(fù)到正常水平，聯(lián)合治療組的D-D二聚體含量下降速度更快，D-D二聚體含量明顯低于纖溶酶處理組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。

表1　2組治療后D-D二聚體含量比較 　mg/L

注：與纖溶酶處理組比較，#P<0．05

3.2炎性細(xì)胞因子檢測(cè)數(shù)據(jù)分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，纖溶酶組和聯(lián)合治療組中4種炎癥因子含量之間都存在顯著性差異，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)，與之前文獻(xiàn)報(bào)道相符[6]。但是2組4種炎癥因子含量都較治療前有所下降，而聯(lián)合治療組中炎癥因子含量下降更為明顯。

μg/L

注：與纖溶組比較，#P<0．05，##P<0．01

3.32組臨床療效比較研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，纖溶酶組和聯(lián)合治療組的臨床有效率都達(dá)到了90%以上，說明我們治療LEDVT方案的正確性。而同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組可以顯著提高LEDVT的治愈率(P<0．05)，臨床顯效率2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而臨床治療無效率，聯(lián)合治療組顯著低于纖溶酶組。聯(lián)合治療組總有效率也高于纖溶酶組(P<0．05)。

表3　2組臨床療效比較( n=40)　例(%)

注：與纖溶酶組比較，#P<0.05

4討論

對(duì)于LEDVT病因的研究，魏爾嘯(Virchow)提出的三大發(fā)病因素學(xué)說至今仍很有價(jià)值，但其內(nèi)涵已經(jīng)從早期的病理解剖的研究有不少新的認(rèn)識(shí)到現(xiàn)代的分子水平的研究。近年來越來越多的研究表明，深靜脈血栓形成與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，炎性細(xì)胞因子可以從多個(gè)靶點(diǎn)層面引發(fā)和參與深靜脈血栓的發(fā)病，并在其病程進(jìn)展中起重要作用[7]。炎性細(xì)胞因子是由單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等免疫細(xì)胞合成。研究認(rèn)為，與LEDVT密切相關(guān)的炎性因子主要有TNF-α、IL-1、IL-6、ET-1、血管細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后ICAM-1、ET-1表達(dá)增加，黏附單核細(xì)胞的能力增強(qiáng)，并且介導(dǎo)淋巴細(xì)胞聚集在損害部位，促進(jìn)深靜脈血栓的炎癥過程[8]。TNF-α可抑制內(nèi)皮細(xì)胞血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞從抗凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌隣顟B(tài)。TNF-α還會(huì)直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成血小板活化因子，促進(jìn)血栓的形成[9]。而IL-1和IL-6對(duì)血栓形成起著觸發(fā)和增強(qiáng)作用，IL-1能促使纖維蛋白原沉積，并抑制纖溶系統(tǒng)。前期研究都發(fā)現(xiàn)，在血栓性疾病中，炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、ET-1水平有明顯升高，而進(jìn)行纖溶酶治療后這些炎癥因子含量均下降[10]。本研究結(jié)果表明，活血化瘀方聯(lián)合纖溶酶處理不僅可以降低這些炎癥因子含量，而且效果比單純應(yīng)用纖溶酶更好。但是活血化瘀方成分較復(fù)雜，這些成分是如何降低炎癥因子及D-D二聚體含量的，是作用于哪個(gè)靶點(diǎn)層面(血管內(nèi)皮細(xì)胞還是單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)，是抑制凝血還是促進(jìn)纖溶系統(tǒng)等機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入研究。

目前報(bào)道的治療LEDVT的中藥方劑有丹紅注射液[11]，桃紅四物湯[12-13]，疏血通注射液[14]，通脈顆粒沖劑[15]，補(bǔ)陽還五湯[16]等，包含有沖劑、湯劑及注射液。這些方劑都被報(bào)道可以用于治療血栓性疾病。其中丹參是大部分方劑都含有的成分。研究表明，丹參的主要成分有丹參酮、丹參酚酸。丹參酚酸具有抗血小板凝聚的作用，可以顯著降低血液中血栓素的水平。同時(shí)丹參酚酸和丹參酮具有抗血栓形成，抗氧化還原損傷，改善微循環(huán)的作用。而三七、人參和黃芪是補(bǔ)陽還五湯、通脈顆粒沖劑、活血化瘀方等都含有的成分。中醫(yī)認(rèn)為氣虛容易導(dǎo)致血脈阻滯，脈絡(luò)血凝濕阻是老年人發(fā)生LEDVT的主要病機(jī)[17]。而黃芪和人參具有補(bǔ)氣的作用，同時(shí)人參和黃芪合用可以溫煦全身，鼓舞氣血，激發(fā)機(jī)體生命活力，既可以增強(qiáng)體質(zhì)，又可以扶正祛邪。三七可以抑制血小板聚集以及過氧化物的產(chǎn)生，促進(jìn)纖維蛋白溶劑，降低血液黏度，改善微循環(huán)。在血栓形成過程中，纖維蛋白原被激活成可溶性纖維蛋白單體，在體內(nèi)一般半小時(shí)即開始自溶，在纖溶酶的作用下降解成多肽片斷D-D二聚體，其目前已用于多種血栓性疾病的輔助診斷。LEDVT患者在急性期溶栓治療后血栓迅速溶解，其含量可急驟上升，然后D-D二聚體含量逐漸下降，提示溶栓藥物用量恰當(dāng)，若下降緩慢甚至升高，提示溶栓藥物用量不足[18]。在本研究中，D-D二聚體含量在2組溶栓治療后都逐漸下降，表明了溶栓治療方案和方法的正確性，而且在聯(lián)合中藥方劑的治療組中，D-D二聚體含量下降比單純應(yīng)用纖溶酶更快，表明活血化瘀方劑中含有可以有效促進(jìn)血栓溶解或者激活纖溶系統(tǒng)的成分，但具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究[19-20]。本研究結(jié)果表明，人參和黃芪補(bǔ)氣，輔以三七的止血散瘀、消腫定痛的作用，配合西醫(yī)纖溶酶的快速作用，可以有效地治療LEDVT，而且聯(lián)合治療的總體有效率比單純應(yīng)用纖溶酶更高。同時(shí)，如何更加合理地將這些中藥成分進(jìn)行配比，在促進(jìn)血栓溶解的基礎(chǔ)上而又不增加出血的可能，減少毒副作用，提高臨床療效的問題是目前值得深究的。

綜上所述，本臨床療效研究表明，活血化瘀聯(lián)合纖溶酶治療急性LEDVT，臨床效果比單純應(yīng)用纖溶酶治療有顯著改善。說明活血化瘀與西藥的有機(jī)結(jié)合運(yùn)用，辨病辨證相結(jié)合，可以充分發(fā)揮西藥中藥的優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣[21]。但是LEDVT是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，活血化瘀方減輕炎癥反應(yīng)以及保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，是否還有其他炎癥細(xì)胞因子參與以及這些炎癥因子下降是其作用的直接靶點(diǎn)還是通過其他機(jī)制作用的結(jié)果尚待進(jìn)一步深入研究。

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